免疫機(jī)制看慢乙肝終點(diǎn)

免疫機(jī)制看慢乙肝終點(diǎn)第一頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容慢乙肝理想治療終點(diǎn)：臨床治愈免疫控制是實(shí)現(xiàn)慢乙肝臨床治愈的關(guān)鍵聚乙二醇干擾素是實(shí)現(xiàn)免疫控制的首選治療方案第二頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日慢乙肝治療的短期和長(zhǎng)期目標(biāo)開(kāi)始治療時(shí)間HBVDNA

檢測(cè)不到HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg(+)

患者初始應(yīng)答HBeAg

清除ALT

復(fù)常延緩疾病進(jìn)展預(yù)防肝硬化/肝癌延長(zhǎng)生存期長(zhǎng)期目標(biāo)持久應(yīng)答，疾病緩解HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換免疫控制(非活動(dòng)性HBsAg攜帶)

短期目標(biāo)實(shí)現(xiàn)慢乙肝長(zhǎng)期目標(biāo)的合適治療終點(diǎn)？第三頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日；EASL2012Guidelines.JHepatol2012;57:167–85;LokASF&McMahonB.Hepatology2009;50:1–36.NICEGuideline2013HBsAg清除是受到權(quán)威指南推薦的

最接近臨床治愈的理想終點(diǎn)理想的治療終點(diǎn)是停藥后持久的HBsAg清除。這與慢乙肝疾病完全緩解及長(zhǎng)期結(jié)果改善相關(guān)歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)HBsAg清除被作為最接近治愈的標(biāo)準(zhǔn)，通常提示預(yù)后良好亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)HBsAg清除者預(yù)后改善美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBV慢性感染緩解的標(biāo)志，與無(wú)CHB的人相比并無(wú)肝病進(jìn)展的更高風(fēng)險(xiǎn)是治療最佳的情況，接近“治愈”英國(guó)國(guó)立優(yōu)質(zhì)衛(wèi)生和臨床研究所(NICE)滿意終點(diǎn):停藥后持久病毒學(xué)、血清學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答欠滿意終點(diǎn):長(zhǎng)期抗病毒治療維持病毒抑制第四頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日血清HBsAg與肝內(nèi)cccDNA密切相關(guān)WangM,etal.JMedVirol

2013;8:219-27;ChanHL,etal.ClinGastroenterolHepatol.

2007;5:1462–8.cccDNA=共價(jià)閉合環(huán)狀DNAqHBsAg作為無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)評(píng)估HBV感染的嚴(yán)重程度

(被感染的肝細(xì)胞數(shù)量)HBsAg與cccDNA水平顯著相關(guān)1HBsAg降幅和cccDNA水平顯著相關(guān)2下降log[cccDNA]HBsAg下降肝內(nèi)HBVcccDNAlogcopies/cell血清HBsAglogIU/ml第五頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日

治療實(shí)現(xiàn)HBsAg清除可提高生存率回顧性分析，97例接受干擾素治療的HBeAg陽(yáng)性CHB患者，平均隨訪14年MoucariRetal.JHeptol20091.00.20.05101520隨訪（年）存活率（%）HBsAg-(n=28)HBsAg+(n=69)所有患者1.00.20.05101520隨訪（年）存活率（%）HBsAg-(n=19)HBsAg+(n=23)基線時(shí)有肝硬化的患者第六頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容慢乙肝理想治療終點(diǎn)：臨床治愈免疫控制是實(shí)現(xiàn)慢乙肝臨床治愈的關(guān)鍵聚乙二醇干擾素是實(shí)現(xiàn)免疫控制的首選治療方案第七頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日慢乙肝是免疫介導(dǎo)的疾病

受病毒本身和宿主的免疫狀態(tài)影響在疾病進(jìn)展中的病毒和宿主免疫特點(diǎn)是什么?HBV感染免疫反應(yīng)慢性HBV感染病毒控制免疫損傷HBV肝細(xì)胞DC第八頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日病毒復(fù)制與T細(xì)胞缺陷或受損影響HBV特異性T細(xì)胞質(zhì)量與數(shù)量導(dǎo)致HBV持續(xù)感染1.NebbiaG,etal.QJMed2012;105;109-1132.ShimizuY,etal.WorldJGastroenterol2012;18(20);2443-2451HBV病毒特異性T細(xì)胞PD-1CTLA-4CD8CD8BimBim特異性T細(xì)胞特異性T細(xì)胞HBV特異性T細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量下降外部因素高水平的病毒復(fù)制大量循環(huán)抗原（HBeAg，HBsAg）HBV特異性T細(xì)胞內(nèi)在缺陷或受抑制：促凋亡分子Bim水平上調(diào)，介導(dǎo)HBV特異性CD8+T細(xì)胞缺失共抑制分子（PD-1和CTLA-4）過(guò)度表達(dá)，殘余的T細(xì)胞應(yīng)答被耗竭免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞Treg和免疫抑制細(xì)胞因子，IL-10、TGF-β水平升高，抑制特異性T細(xì)胞功能內(nèi)部因素第九頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日正調(diào)節(jié)因子：IL-21,IL-2,CD4輔助,B細(xì)胞,,抗體等；負(fù)調(diào)節(jié)因子：PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4.，IL-10,TGFβ等有效且持續(xù)的獲得性免疫有助于清除HBVm臨床治療目標(biāo)免疫耐受免疫控制免疫清除正調(diào)節(jié)副調(diào)節(jié)HBV正調(diào)節(jié)副調(diào)節(jié)HBV正調(diào)節(jié)副調(diào)節(jié)HBV免疫反應(yīng)病毒復(fù)制Guidotti,Science1999;Guo,J.Virol2000;KakimiJExpMed2000;ZhuJVirol2001第十頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日免疫控制期的臨床轉(zhuǎn)歸

是有效的機(jī)體免疫應(yīng)答結(jié)果時(shí)間HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換Huietal.,AASLD2005#1291B細(xì)胞T細(xì)胞第十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日NICEguideline2013.LiawandChuLancet2009,TsengTC,KaoJH.JGastroenterol.2012自然史證實(shí)慢乙肝長(zhǎng)期緩解依賴免疫控制免疫耐受期免疫清除期免疫控制期免疫逃逸期時(shí)間（年）肝硬化風(fēng)險(xiǎn)肝硬化風(fēng)險(xiǎn)HBeAg(+)HBeAg(-)/HBeAb(+)HBsAg(lgIU/ml)5.05.04.53.0-4.04.44.01.5-2.5-3.04.03.4第十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日持久免疫控制的臨床表現(xiàn)：停藥后持久的HBVDNA抑制停藥后持久的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換停藥后持久的HBsAg定量低水平甚至清除第十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換顯著改善長(zhǎng)期預(yù)后治療開(kāi)始后時(shí)間(年)存活患者7234561P=0.0181.00.20未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者前瞻性研究，103例HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者接受干擾素治療，平均隨訪50±19.8月vanZonneveldetal.Hepatology2004.LinSMetal.JHepatol2007.血清學(xué)轉(zhuǎn)換(IFN治療組)P=0.023肝硬化累計(jì)發(fā)生率%)未發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換(未治療組)未發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換(IFN治療組)血清學(xué)轉(zhuǎn)換(未治療組)18161412108642020103040500隨訪(年)接受(n=233)或未接受(n=233)

IFN-α治療的HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者，累積隨訪15年P(guān)=0.065P=0.031第十四頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日15越早實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

肝硬化、肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低每年發(fā)生率483例自發(fā)性

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者接受平均11.5(1.0–27.0)年隨訪，比較發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)不同年齡者的肝硬化、肝癌發(fā)生率ChenYC,etal.,Hepatology2010;51:435-444.肝硬化

肝癌0-3031-40>4010.0%8.0%6.0%4.0%2.0%0.0%0.2%1.0%4.2%0.1%0.2%0.6%發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)的年齡：3/2185/1994/666/21822/19922/66第十五頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日2,688例臺(tái)灣慢乙肝患者，隨訪14.7年(ERADICATEB研究)低HBVDNA且HBsAg定量低水平者肝癌發(fā)生率最低ChanHL.Gastroenterology2012HBVDNA<2000IU/mLHBsAg≥1000IU/mLHBVDNA<2000IU/mLHBsAg<1000IU/mL第十六頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日12..ChenCJetal.JAMA2006;295(1):65-73.OccupationalMedicine2011;61:531–540.Liaw,etal.Lancet2009免疫控制是慢乙肝實(shí)現(xiàn)

臨床治愈的關(guān)鍵治療期間HBVDNA抑制停藥后持久HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換停藥后持久HBsAg清除臨床治愈慢乙肝完全緩解，長(zhǎng)期結(jié)局改善?疾病長(zhǎng)期緩解HBsAg清除率高需長(zhǎng)期治療理想的治療終點(diǎn)可接受的治療終點(diǎn)滿意的治療終點(diǎn)**歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）慢性乙型肝炎治療指南指出，滿意的治療終點(diǎn)為停藥后持久的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答以及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;?肝硬化、失代償性肝病與肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)降低HCC發(fā)生率持久免疫控制0.02%/年<0.1/年%0.1%/年第十七頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容慢乙肝理想治療終點(diǎn)：臨床治愈免疫控制是實(shí)現(xiàn)慢乙肝臨床治愈的關(guān)鍵聚乙二醇干擾素是獲得免疫控制的首選治療方案第十八頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日拉米夫定治療使抗病毒

T細(xì)胞功能短暫恢復(fù)BoniC,etal.JClinInvest1998.BonicC,etal.JHepatol2003.12例LAM治療的HBeAg陽(yáng)性CHB患者縱向分析LAM治療前6個(gè)月、治療12個(gè)月、治療后6個(gè)月患者的免疫應(yīng)答TcellfrequencyHBVDNApg/mlweeks第十九頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日恩替卡韋治療短暫影

響Treg/Th17比率ZhangJY,etal.PlosOne.2010..9例HBeAg陽(yáng)性患者接受恩替卡韋單藥治療12個(gè)月縱向分析Tregs與Th17細(xì)胞的比例和HBV特異性IL-17量第二十頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日替比夫定治療中CD4、CD8應(yīng)答ChenY,eta./AntiviralResearch.2011.A1,A2：替比夫定治療完全應(yīng)答(HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT復(fù)常)者；B1,B2：替比夫定治療部分應(yīng)答(治療期間HBVDNA和ALT復(fù)發(fā)，或未出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換)者；C1,C2：替比夫定無(wú)應(yīng)答(無(wú)病毒學(xué)或血清學(xué)應(yīng)答)者前瞻性研究，51例CHB患者，接受LdT治療52周，檢測(cè)T淋巴細(xì)胞對(duì)病毒水平和抗病毒治療的反應(yīng)第二十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日核苷（酸）類似物治療的

免疫機(jī)制與結(jié)果NA治療HBVDNA免疫負(fù)調(diào)控免疫功能短暫恢復(fù)PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4.IL-10,TGFβ,CD8核苷（酸）類似物作用靶點(diǎn)單一，通過(guò)對(duì)HBVDNA的抑制實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫負(fù)調(diào)節(jié)的改善，使免疫功能短暫恢復(fù)停藥治療期間HBsAg免疫功能短暫恢復(fù)NA治療無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)宿主免疫的持續(xù)改善第二十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日23干擾素與NA治療的機(jī)制存在差異MichailidisE,KirbyKA,HachiyaA,etal.Antiviraltherapies:focusonhepatitisBreversetranscriptase.IntJBiochemCellBiol2012;44:1060–71.PerrilloRP.OverviewoftreatmentofhepatitisB:keyapproachesandclinicalchallenges.SeminLiverDis2004;24(Suppl.1):23–9.第二十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日干擾素治療上調(diào)T細(xì)胞應(yīng)答Chisari.AmJPath.2000;156(4):1117-1132.刺激來(lái)源于攜帶病毒蛋白合成肽的感染患者外周血單核細(xì)胞檢測(cè)殺傷自體Epsten-Barr病毒轉(zhuǎn)化B細(xì)胞的擴(kuò)展T細(xì)胞第二十四頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日PEG-IFN治療增強(qiáng)NK細(xì)胞應(yīng)答MiccoL,etal.JHepatol.201219例HBeAg陰性CHB患者，開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)療程的PegIFNα-2a（180μg/周）治療。于PegIFN治療前、治療中和治療后檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞第二十五頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日與核苷(酸)類似物相比，PEG-IFN

治療提高患者HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答12例接受NA治療的患者在HBVDNA不可測(cè)后加用PEG-IFN治療加用PEG-IFN治療后HBV特異性CD4T細(xì)胞較基線上升，8周時(shí)達(dá)峰值2例患者加用PEGIFN治療后HBsAg水平持續(xù)下降，實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換Abstract:1857SprinzlMFetal,AASLD2012P=0.0195CD4T細(xì)胞(%)第二十六頁(yè)，共二十八頁(yè)，2022年，8月28日CD8+CD8+GrB+CD8+IFNγ+TangTJ,etal.JHepatol.43(2005)45-52PEG-IFN治療期間HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者CD8+T細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)烈HBsAg+HBeAg+/抗-HBe-1.00E+10HBVDNAgeq/mL600HBsAg-HBeAg-/抗HBe+CD8細(xì)胞/1000白細(xì)胞0481216202428323640