免疫缺陷病初明

免疫缺陷病初明第一頁，共五十五頁，2022年，8月28日豆豆的明天豆豆是一名4個月大的女嬰，她的媽媽在第一次懷孕時早期自然流產(chǎn)，因此自從懷豆豆開始父母便視其為掌上明珠，雖然豆豆是足月剖宮產(chǎn)，生下后足7斤，圍產(chǎn)期也都一切順利。但是，出生后的豆豆似乎總是讓父母不省心，從生下來不久就因為耳后竇道合并感染治療了一段時間，滿月后也總是感冒發(fā)燒，每次都要去醫(yī)院住院打點滴才能好轉(zhuǎn)。豆豆3個半月的時候，接種了卡介苗，之后兩天開始發(fā)燒，體溫最高39.2℃，接種部位的皮膚未見異常；3天前出現(xiàn)明顯氣促，于當?shù)蒯t(yī)院靜滴頭孢呋辛鈉3天、甲潑尼龍2天，上述癥狀均沒有明顯好轉(zhuǎn)；入院前2天出現(xiàn)皮下多發(fā)硬結(jié)，以雙下肢較多，于是轉(zhuǎn)到某大型三甲醫(yī)院治療。入院查體：體重6.5kg，體溫38.6℃，脈搏180次/min，呼吸62/min，血壓（下肢）95/57mmHg，查體：精神萎糜，反應差，呻吟，面色灰白。全身見6個大小不等的皮下硬結(jié)，雙下肢為多，直徑0.8～3.2cm不等，中心呈紫紅色，部分有破潰結(jié)痂，繞以紅暈。患兒周身淺表淋巴結(jié)未觸及。前囟平軟。雙鼻腔阻塞，見黃色混濁液體流出。呼吸急促，鼻翼扇動及三凹征陽性，口周明顯發(fā)紺，雙肺聞及少許中小水泡音。肝肋下5cm，脾肋下1cm，質(zhì)地均勻，Ⅰ度。指、趾端明顯青紫。神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。第二頁，共五十五頁，2022年，8月28日1.豆豆怎么了？耳后竇道合并感染；

滿月后也總是感冒發(fā)燒；接種了卡介苗之后開始發(fā)燒，皮膚未見異常；患兒周身淺表淋巴結(jié)未觸及…第三頁，共五十五頁，2022年，8月28日免疫缺陷病免疫缺陷病(immunodeficiencydisease,IDD)免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細胞的發(fā)育、增殖、分化和代謝異常并導致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。第四頁，共五十五頁，2022年，8月28日臨床特點

(1)感染患者對各種病原體的易感性增加。體液免疫缺陷吞噬細胞缺陷補體缺陷化膿性細菌（葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌）氣管炎、肺炎、中耳炎、化膿性腦膜炎、膿皮病細胞免疫缺陷病毒、真菌、胞內(nèi)菌、原蟲第五頁，共五十五頁，2022年，8月28日臨床特點

(2)腫瘤

惡性腫瘤的發(fā)病率明顯升高。

(3)自身免疫病

自身免疫病的發(fā)病率明顯升高。

(4)遺傳傾向

1/3為常染色體遺傳，1/5為性染色體隱性遺傳。第六頁，共五十五頁，2022年，8月28日分類病因原發(fā)性免疫缺陷?。海╬rimaryimmunodeficiencydisease,PIDD）獲得性免疫缺陷?。海╝cquiredimmunodeficiencydisease,AIDD）第七頁，共五十五頁，2022年，8月28日原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD）

又稱為先天性免疫缺陷病，是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙，而導致免疫功能不全引起的疾病。第八頁，共五十五頁，2022年，8月28日第九頁，共五十五頁，2022年，8月28日分類免疫細胞免疫分子適應性免疫缺陷：原發(fā)性B細胞缺陷。原發(fā)性T細胞缺陷聯(lián)合免疫缺陷固有免疫缺陷：補體缺陷。吞噬細胞缺陷。第十頁，共五十五頁，2022年，8月28日原發(fā)性T細胞缺陷第十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日X-性連鎖無丙種球蛋白血癥X-性連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）

最常見的原發(fā)性B細胞缺陷病，又稱Bruton病，X性連鎖隱性遺傳，多見于男性嬰幼兒。臨床特征：反復化膿性細菌感染。發(fā)病機制:B細胞的信號轉(zhuǎn)導分子Bruton酪氨酸激酶基因缺失，B細胞發(fā)育停滯于前B細胞狀態(tài)。第十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日X-性連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）第十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日X-性連鎖無丙種球蛋白血癥明確診斷標準（XLA）

男性患者CD19+B細胞<2%，并符合以下至少1項:

Btk基因突變；

Northernblot檢測中性粒細胞或單核細胞發(fā)現(xiàn)缺乏BtkmRNA;

母系的表兄、舅舅或侄子CD19+B細胞<2%。

第十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日X-性連鎖高IgM綜合征X-性連鎖高IgM綜合征（XLHM）

罕見的Ig缺陷病，X性染色體連鎖隱性遺傳。臨床特征:患者IgG,IgA,IgE缺乏；IgM增高，有時高達10mg/ml；反復感染，尤其是呼吸道感染。發(fā)病機制：X染色體上CD40L基因突變，使T細胞表達CD40L缺陷，T細胞與B細胞相互作用受阻，導致B細胞不能活化。第十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日第十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日性聯(lián)高IgM綜合征（XLHM）第十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日性聯(lián)高IgM綜合征明確診斷標準

男性患者血清IgM至少高于相應年齡正常值2倍。并符合以下任何一項:(1)CD40L基因突變。(2)母系的表兄、舅舅或侄子確診為XLHM。

第十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日選擇性IgA缺陷明確診斷標準：

4歲以上的男性或女性患者血清IgA水平低于0.07g/L，而血清IgG和IgM水平正常。疾病譜:

上呼吸道感染；過敏性疾病和自身免疫性疾??；反復感染，并可能發(fā)展為常見變異型免疫缺陷（CVID）。

第十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日常見變異型免疫缺陷可以診斷標準（CVID）

男性或女性患者血清IgG、IgA水平明顯降低，并符合以下全部標準:(1)患者2歲以后發(fā)病；(2)缺乏同族血凝素和對疫苗應答反應差；(3)排除其他可導致低丙種球蛋白血癥的原因。

第二十頁，共五十五頁，2022年，8月28日原發(fā)性T細胞缺陷第二十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日原發(fā)性T細胞缺陷DiGeorge綜合征-先天性胸腺發(fā)育不全

22號染色體某區(qū)域缺失，胚胎早期咽囊發(fā)育不全?；颊逿細胞數(shù)目減少，B細胞正常，抗體產(chǎn)生障礙，易反復感染?？赏ㄟ^胸腺移植進行治療。T細胞活化和功能缺陷T細胞膜分子表達異常或者缺失。CD3ε或γ鏈基因變異：TCR減少或缺失。ZAP-70基因變異導致TCR信號轉(zhuǎn)導障礙。第二十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日吞噬細胞缺陷白細胞粘附缺陷

CD18基因突變使整合素2表達障礙。白細胞趨化障礙趨化因子受體基因突變，遲鈍白細胞綜合征。慢性肉芽腫病不能產(chǎn)生足量超氧離子、過氧化氫及單態(tài)氧。NADPH氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷細胞呼吸爆發(fā)受阻殺菌能力下降X染色體p21區(qū)內(nèi)的b558基因突變第二十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日補體系統(tǒng)缺陷補體固有成分缺陷

C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、D

。補體調(diào)節(jié)分子缺陷C1INH、DAF、CD59。補體受體缺陷CR1、CR4、CR3。補體系統(tǒng)缺陷病

遺傳性血管神經(jīng)性水腫；陣法性夜間血紅蛋白尿。第二十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日獲得性免疫缺陷病惡性腫瘤免疫系統(tǒng)惡性腫瘤進行性抑制免疫功能。營養(yǎng)不良

影響免疫細胞成熟，降低免疫應答水平

。醫(yī)源性免疫缺陷免疫抑制藥物和放射性損傷等可引起免疫缺陷。感染

人類免疫缺陷病毒（HIV）；麻疹病毒；風疹病毒；巨細胞病毒；EB病毒等。第二十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日檢查項目數(shù)值變化參考值血紅蛋白89g/L↓110~120g/L白細胞計數(shù)5.8×109/L↓↓（11~12）×109/L中性粒細胞百分比55.7%↑↑30%左右淋巴細胞百分比19.1%↓↓60%左右血小板計數(shù)259×109/L—（250~300）×109/LC反應蛋白（CRP）128mg/L↑↑≤10mg/L血清總蛋白43.9g/L↓46~70g/L白蛋白25.1g/L↓28~44g/L血氣分析（吸氧下靜脈）：

pH7.412(7.35~7.45)，PCO230.0mmHg(30~50mmHg)，

PO231.1mmHg(60~90mmHg)。免疫球蛋白：IgM<0.18g/L(0.5g/L左右)，IgG：0.4g/L(4g/L左右)，IgA<0.22g/L(0.2g/L左右)。淋巴細胞亞群：CD3+29%(55~82%)，CD3+CD8+20%(11~25%)，CD3+CD4+4%(33~58%)，CD16+CD56+3%(2~14%)，CD19+63%(11~45%)。血培養(yǎng)：銅綠假單胞菌。痰細菌培養(yǎng)：銅綠假單胞菌。人類免疫缺陷病毒抗體陰性。X線胸片提示：支氣管肺炎、胸腺缺如？肋骨頭與椎體間隙增寬。肺CT示：雙肺多發(fā)炎癥伴實變，未見胸腺影。頭CT未見異常。第二十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日2.豆豆怎么了？白細胞計數(shù)下降；中性粒細胞百分比升高；淋巴細胞百分比下降；淋巴細胞亞群中T細胞比例？淋巴細胞亞群中B細胞比例？

第二十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日DiGeorge綜合征胸腺發(fā)育不全又稱DiGeorge綜合征（1964年）目前已知80%-90%的Digeorge綜合征存在著染色體22q11的微基因缺失染色體22q11的微基因缺失可包括一組疾病第二十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日DiGeorge綜合征胸腺發(fā)育不全甲狀旁腺發(fā)育不全Ⅲ-Ⅳ咽弓發(fā)育不良Ⅰ-Ⅱ咽弓發(fā)育不良T細胞減少反復感染低鈣血癥手足搐搦心血管異常法樂四聯(lián)征和大血管異常（主動脈弓中斷等）面顱發(fā)育異常腭裂、人中短低位耳第二十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日DiGeorge綜合征CATCH22（取共同的病損首位字母）Cardiac

defectsAbnormalfaciesThymushypoplasiaCleftpalateHypocalcemia心臟缺陷面容異常胸腺發(fā)育不良腭裂低血鈣第三十頁，共五十五頁，2022年，8月28日DiGeorge綜合征面部特征：魚狀唇，眼間距寬，耳朵位置偏低。第三十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日DiGeorge綜合征明確診斷標準（DiGeorge綜合征）

男性或女性患者CD3+T細胞降低。并符合以下3項中的2項(1)心血管畸形；(2)持續(xù)3周以上需要治療的低鈣血癥；(3)染色體22q11.2缺失。疾病譜心臟畸形；面部畸形；精神發(fā)育遲滯；反復感染等。第三十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日DiGeorge綜合征外周血淋巴細胞計數(shù)減少（即<1000個/mm2）CD3+T淋巴細胞減少明顯血清免疫球蛋白正常或減少，而IgE生高胸部X線片檢查胸腺影缺如血鈣降低，血磷生高，甲狀旁腺素也降低實驗室檢查：第三十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日T-B+Ig-X性連鎖遺傳的SCID約占總病例的50%~60%，最常見的遺傳學改變?yōu)榧毎蜃覫L-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受體鏈（c）發(fā)生突變。常染色體隱性遺傳的SCID往往有JAK3基因缺陷。由于JAK3可編碼一種酪氨酸蛋白激酶，以參與c所啟始的信號傳遞，重癥聯(lián)合免疫缺陷第三十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日重癥聯(lián)合免疫缺陷病X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔SCID）

一類因T、B細胞均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細胞間相互作用所致的疾病，多見于新生兒或嬰幼兒。臨床特征：T細胞，NK細胞減少或缺失。B細胞數(shù)量正常，但幾乎無功能。發(fā)病機制:IL-2Rγ鏈基因突變。阻斷信號轉(zhuǎn)導。T細胞發(fā)育停滯于pro-T階段。B細胞和NK細胞發(fā)育受阻。第三十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日JAK3重癥聯(lián)合免疫缺陷病第三十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日Development.

133,2605-16(2006)

第三十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日CarrierdiagnosisinIL2RGdeletion(XSCID)–Patient1

PCR-agarosegelelectrophoresis

Causativegene:IL2RGinX-chromosomePCRamplifiedforeachexonforsequencingNoPCRproductforamplificationofexon6,7and8Suspectedlargedeletion,tryotherprimerpairscombinationDeletionmutationincludingexon7and2primersitefound(IVS6-71toIVS7-11del487)MotherdiagnosedasheterozygouscarrierbyPCRdirectlyPrimerPairExon6F/8RPrimerPairExon5F/8R-vecontrolPatientMotherNormal-vecontrolPatientMotherNormal第三十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日MolecularDiagnosisofX-SCIDinPatient1

IL2RGgenePCRdirectsequencing

IVS6-17DeletioninpatientNormalcontrol:Intron6

IVS7-11

DeletioninpatientNormalcontrol:Intron7

487bpdeletionPatient1:deletionbetweenIntron6andintron7Deletionmutationfromintron6to7includingexon7and2primersite(IVS6-71toIVS7-11del487)Predictedframeshiftstartatarginine285withstopcodon(TAA)createdatposition342,predictedprematuretermination(R285fsX342)第三十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日T細胞亞群變化第四十頁，共五十五頁，2022年，8月28日B細胞和NK細胞變化第四十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病患X-SCID的David在無菌環(huán)境下生活，12歲時骨髓移植失敗去世。第四十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日常染色體隱性遺傳的SCID還可以有重組酶活化基因（RAG-1和RAG-2）的突變，從而導致T、B細胞表面的抗原受體形成障礙此外，約50%的常染色體隱性遺傳的SCID還可以表現(xiàn)為腺苷脫氨酶（ADA）的缺陷T-B-Ig-重癥聯(lián)合免疫缺陷第四十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病腺苷脫氨酶(ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷ADA和PNP缺陷；導致核苷代謝產(chǎn)物dATP或dGTP的蓄積；對早期T細胞和B細胞有毒性作用；且抑制核糖核苷還原酶，影響DNA合成；T、B發(fā)育停滯于proT/proB階段；導致T細胞和B細胞缺陷。臨床特征:反復出現(xiàn)病毒、細菌和真菌的感染。第四十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日第四十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日重癥聯(lián)合免疫缺陷

ADA缺乏（SCID)PNP缺乏（CID）遺傳ARAR病因dATP等堆積dGTP堆積起病嬰兒期嬰兒期表現(xiàn)各種病原體感染各種病原體感染功能T、B細胞代謝T細胞代謝免疫Ig降低Ig可降低、B正常

T、B降低T數(shù)量/功能下降其它部分存活自身免疫性溶血神經(jīng)系統(tǒng)障礙第四十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日重癥聯(lián)合免疫缺陷明確診斷標準（SCID）

2歲以內(nèi)的患者具有經(jīng)胎盤傳遞而來的母體T細胞或CD3+T細胞低于30%，絕對淋巴細胞計數(shù)<3×109/L。并符合以下至少1項

(1)細胞因子共有的γ鏈基因突變；(2)JAK3基因突變；(3)RAG1/RAG2基因突變；(4)ADA活性低于對照2%或其2個等位基因均突變。(5)IL-7Rα基因突變。第四十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日豆豆的明天入院后考慮豆豆患有嚴重肺部感染，合并呼吸衰竭，緊急給予相應治療：亞胺培南西司他丁鈉（泰能）+鹽酸萬古霉素（穩(wěn)可信）抗感染以及丙球蛋白靜脈輸注增強免疫治療，治療2天后體溫平穩(wěn)，入院第4天醫(yī)生發(fā)現(xiàn)豆豆口腔咽后壁及軟腭發(fā)現(xiàn)黃白色膿性物，入院后第6天體溫再次升高到38.2℃，且血紅蛋白降到了66g/L。復查肺CT：雙肺下葉滲出性病變較前吸收，雙肺上葉出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀影，邊緣有毛刺征。檢測1，3-β-D-葡聚糖1.33mmol/L，考慮合并真菌感染。予伏立康唑抗真菌治療，并輸注濾白輻照紅細胞0.5U，第2天體溫降至37.2℃左右。豆豆住院治療2周后，復查血細菌培養(yǎng)陰性，復查肺CT：雙肺下葉滲出較前明顯吸收。醫(yī)生告訴豆豆的父母，豆豆雖然目前病情平穩(wěn)，但是很容易再出現(xiàn)類似的嚴重感染，建議他們考慮進一步的治療，豆豆的父母看著憔悴的豆豆，傷心的落淚了，因為他們不知道豆豆的明天會怎樣……第四十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日3.豆豆的明天丙球蛋白靜脈輸注；泰能聯(lián)合萬古霉素抗細菌感染；伏立康唑抗