分子生物學(xué)癌基因與抑癌基因優(yōu)秀課件

分子生物學(xué)癌基因與抑癌基因第一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第二十章癌基因、抑癌基因與生長因子Oncogenes,Anti-oncogenesandGrowthFactorsThebiochemistryandmolecularbiologydepartmentofBMU第二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日正調(diào)節(jié)信號：促進(jìn)細(xì)胞生長與增殖、阻止細(xì)胞發(fā)生終末分化，支持細(xì)胞存活。調(diào)控失常則表現(xiàn)為腫瘤的惡性生長。是多數(shù)癌基因的作用。負(fù)調(diào)節(jié)信號：抑制增殖、促進(jìn)分化、成熟和衰老及凋亡（apoptosis）。抑癌基因的作用。正常情況下細(xì)胞的增殖受到多種因素的調(diào)控，調(diào)控的失衡可能引起異常的增殖和持續(xù)的分裂。腫瘤的發(fā)生是由于細(xì)胞增殖與分化失常所導(dǎo)致的惡性生長現(xiàn)象。細(xì)胞正常生長與增殖受兩大類基因編碼產(chǎn)物調(diào)控第三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日①控制細(xì)胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；②促細(xì)胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因（抑癌基因）功能增強(qiáng)；③DNA修復(fù)基因失活，使突變在細(xì)胞內(nèi)積累，并且累及到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡的基因。

這些基因中某一基因的單一突變所致腫瘤發(fā)生的幾率較小，數(shù)種相關(guān)基因突變的積累最終將導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移。

在基因水平促使細(xì)胞增殖及凋亡失衡導(dǎo)致細(xì)胞惡變的原因有

第四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日癌基因抑癌基因細(xì)胞增殖生長因子正調(diào)控負(fù)調(diào)控產(chǎn)物癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系

第五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日癌基因和腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖中的作用第六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日癌基因

Oncogenes第一節(jié)第七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

癌基因的發(fā)現(xiàn)及概念

最早發(fā)現(xiàn)于可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的病毒中，被稱為病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)。后來的研究發(fā)現(xiàn)，癌基因是基因組內(nèi)正常存在的基因，是細(xì)胞內(nèi)總體遺傳物質(zhì)的一部分，人們把這類存在于生物正常組織細(xì)胞基因組中的癌基因稱為原癌基因（protooncogenes，pro-onc）或細(xì)胞癌基因（cellular-oncogene，c-onc），存在于病毒中的被稱為病毒癌基因。

癌基因(oncogene)

及其表達(dá)產(chǎn)物是細(xì)胞正常生理功能的重要組成部分，癌基因所編碼和表達(dá)的蛋白質(zhì)在正常條件下并不具有致癌活性。第八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日癌基因(oncogene)的概念：是細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異常或表達(dá)異常，可以引起細(xì)胞癌變。

指凡能編碼生長因子、生長因子受體、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子以及與生長有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等的基因。廣義的癌基因：(oncogene）癌基因包括：

病毒癌基因（v-onc）存在于病毒中細(xì)胞癌基因（c-onc）正常細(xì)胞具有致癌潛力的基因第九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日腫瘤細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化

培養(yǎng)中的正常的成纖維細(xì)胞呈扁平梭形（左），當(dāng)這種細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞后就變成球形了（右）。第十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日一、細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene，c-onc)存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因（c-onc），在正常情況下處于靜止或低水平表達(dá)狀態(tài)，其表達(dá)產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生長與分化。由于細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在，不致癌，故又稱原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc)。第十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日原癌基因癌基因細(xì)胞癌變物理、化學(xué)、生物突變、擴(kuò)增、激活被轉(zhuǎn)導(dǎo)入反轉(zhuǎn)錄病毒而活化病毒癌基因v-con第十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；表達(dá)產(chǎn)物對正常細(xì)胞無害，而且對細(xì)胞正常生長、繁殖、發(fā)育和分化起精確調(diào)控。在某些因素作用下被激活（基因結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平異常）后形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。細(xì)胞癌基因/原癌基因的特點(diǎn)第十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進(jìn)增殖信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

ras家族：編碼小G蛋白p21，參與cAMP水平的調(diào)節(jié)。

myc家族：編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細(xì)胞分裂繁殖。myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞癌基因的分類及其產(chǎn)物第十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日類別癌基因名稱作用生長因子類SISPDGF-2INT-2FGF同類物，促進(jìn)細(xì)胞增殖蛋白酪氨酸激酶類生長因子受體EGFREGF受體，促進(jìn)細(xì)胞增殖HER-2EGF受體類似物，促進(jìn)細(xì)胞增殖FMS、KITM-CSF受體、SCF受體，促增殖膜結(jié)合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL與受體結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶TRK在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號細(xì)胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白RASMAPK通路中的重要分子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子MYC促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)FOS、JUN促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)人體內(nèi)細(xì)胞癌基因的分類及功能舉例

第十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。1911年，F(xiàn).Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀(jì)50年代才得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）。二、病毒癌基因第十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

一類能使敏感宿主細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤或者使培養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞的動物病毒。腫瘤病毒有DNA病毒和RNA病毒之分。病毒癌基因最初發(fā)現(xiàn)于RNA病毒（雞Rous肉瘤病毒）腫瘤病毒第十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日存在于腫瘤病毒（多數(shù)屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒）基因組中，可以使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。目前已發(fā)現(xiàn)的病毒癌基因有30多種，主要是RNA病毒，大多數(shù)是逆轉(zhuǎn)錄病毒。也可以是DNA病毒，如乙型肝炎病毒。病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)第十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日存在于病毒（DNA腫瘤病毒或RNA反轉(zhuǎn)錄病毒）基因組中的癌基因，通常不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復(fù)制也沒有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖，從而導(dǎo)致宿主細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。如，最早鑒定的禽類肉瘤病毒(RSV)基因組中的src基因第二十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因病毒核心蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶病毒外膜蛋白酪氨酸蛋白激酶禽肉瘤病毒(RSV)基因組結(jié)構(gòu)促進(jìn)增殖信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞惡化病毒復(fù)制所需要第二十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日病毒癌基因v-src來源于宿主細(xì)胞的C-SRC基因第二十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日RNA病毒和宿主細(xì)胞基因組整合過程示意圖v-oncc-onc病毒（RNA）RNADNA（逆轉(zhuǎn)錄酶）DNA（前病毒）DNARNA病毒粒子新RNA病毒粒子宿主細(xì)胞細(xì)胞癌基因宿主細(xì)胞的細(xì)胞癌基因?qū)隦SV基因組內(nèi)，使RSV轉(zhuǎn)變?yōu)閿y帶src基因的病毒，獲得致癌能力。雖然病毒癌基因來源于宿主細(xì)胞，但整合過程中，其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化（內(nèi)含子缺失、編碼區(qū)截短、突變），病毒癌基因?qū)?xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化明顯強(qiáng)于細(xì)胞中的原癌基因。正常宿主細(xì)胞存在在scr基因無癌基因的RSV第二十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日細(xì)胞癌基因與病毒癌基因的差別1、病毒癌基因沒有內(nèi)含子；2、病毒癌基因編碼序列有點(diǎn)突變或缺失突變；3、病毒癌基因表達(dá)的蛋白質(zhì)有較強(qiáng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化活性；4、細(xì)胞原癌基因的產(chǎn)物正性調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。第二十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日三、癌基因活化的機(jī)制

癌細(xì)胞基因在物理、化學(xué)因素的作用下發(fā)生突變，表達(dá)產(chǎn)物的質(zhì)和量的變化、表達(dá)方式在時(shí)間及空間上的改變，都有可能使細(xì)胞脫離正常的信號控制，獲得不受控制的異常增殖能力而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。從正常的原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂惺辜?xì)胞轉(zhuǎn)化功能的癌基因的過程，稱原癌基因的活化，是功能獲得的過程。

通常情況下，原癌基因是細(xì)胞正常生長分裂、生長和增殖所必需的，只不過其表達(dá)受到細(xì)胞的嚴(yán)格控制。第二十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日（1）基因低甲基化修飾（2）基因擴(kuò)增（3）染色體易位（4）DNA重排（5）病毒基因啟動子與增強(qiáng)子的插入（6）點(diǎn)突變（7）癌基因的協(xié)同作用

癌基因激活的方式第二十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日（一）基因低甲基化修飾DNA分子中堿基的甲基化修飾狀態(tài)在真核基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。真核細(xì)胞中胞嘧啶C常被甲基化修飾成5-甲基胞嘧啶，發(fā)生在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的CpG富集區(qū)（CpG

島）。通常甲基化水平與基因表達(dá)程度呈反比，處于轉(zhuǎn)錄激活狀態(tài)的基因CpG島一般低甲基化修飾。

在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)癌基因的低甲基化或去甲基化可導(dǎo)致癌基因的大量表達(dá)，如胃癌細(xì)胞中的c-H-ras癌基因的低甲基化可導(dǎo)致其過度表達(dá)，是細(xì)胞癌變的一個(gè)重要特征。

第二十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日（二）基因擴(kuò)增（geneamplification)

指基因組上個(gè)別基因的額外復(fù)制。在許多轉(zhuǎn)化細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中，可見原癌因擴(kuò)增現(xiàn)象。發(fā)生擴(kuò)增的機(jī)制目前不清?；驍U(kuò)增常見于實(shí)體瘤，在腫瘤細(xì)胞中

基因擴(kuò)增涉及的癌基因主要有c-myc,c-abl,N-ras,及neu等。

第二十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

原癌基因數(shù)量的增加或表達(dá)活性的增強(qiáng)，產(chǎn)生過量的表達(dá)蛋白質(zhì)。

腫瘤擴(kuò)增可能預(yù)示腫瘤演進(jìn)的改變或是癌變的晚期，代表該腫瘤自主性和侵襲性的增強(qiáng)，故對其檢測可能有助于預(yù)后的判斷。第二十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長末端重復(fù)序列（LTR）內(nèi)含較強(qiáng)的啟動子或增強(qiáng)子，感染細(xì)胞時(shí)，LTR可隨機(jī)整合到宿主細(xì)胞的基因組中，如果病毒LTR恰好整合到細(xì)胞原癌基因附近或內(nèi)部，則LTR所含的強(qiáng)啟動子或增強(qiáng)子可啟動或促進(jìn)原癌基因的過度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。（三）獲得啟動子與增強(qiáng)子第三十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日1、啟動子插入第三十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日2、增強(qiáng)子插入第三十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日（四）染色體易位（chromosometranslocation）

染色體的一部分基因斷裂脫離，并與其他染色體連接的重排過程。在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因轉(zhuǎn)位至強(qiáng)的啟動子或增強(qiáng)子附近而被活化，原癌基因表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

第三十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

使原來無活性的原癌基因移至某些強(qiáng)的啟動基因或增強(qiáng)子附近而被活化。

腫瘤細(xì)胞中的染色體是不正常的。腫瘤細(xì)胞中常見的染色體異常是易位。

染色體易位是指一條染色體的某一片段斷下之后再連接到另一條染色體上。

例如：正常細(xì)胞中c-myc基因在轉(zhuǎn)錄水平上是低水平的，而易位的c-myc則轉(zhuǎn)錄頻率升高，導(dǎo)致癌變。第三十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日急性髓系白血病(AML)患者6;9染色體易位DEK-CAN融合基因表達(dá)。4例急性髓系白血病患者為t(6;9)(p23;q34)易位；4例初診、再發(fā)及完全緩解期患者均不同程度檢出DEK-CAN融合基因，占100%；DEK-CAN基因是AML發(fā)病的分子基礎(chǔ)，檢測DEK-CAN融合基因?qū)τ贏ML的診斷、療效觀察及預(yù)后判斷有重要意義。第三十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日（五）點(diǎn)突變（pointmutation）

原癌基因在射線或化學(xué)致癌劑作用下，可能發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致編碼蛋白中單個(gè)氨基酸的替換，改變了蛋白質(zhì)的氨基酸組成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能異常，活性改變。30%的腫瘤組織都帶有ras基因家族（H-ras、K-ras、N-ras）的點(diǎn)突變，從各種不同的人類腫瘤細(xì)胞系分離到的ras癌基因中，c-ras原癌基因都是由一個(gè)單堿基突變而激活成癌基因的。第三十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

例如，正常H-ras中的第12號密碼子為GGC，從各種不同的人類腫瘤細(xì)胞系分離到的ras癌基因中，c-ras原癌基因都是由一個(gè)單堿基突變而激活成癌基因的。第三十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第三十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第三十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日癌基因活化的4種機(jī)制示意圖第四十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日核內(nèi)癌基因易與胞漿癌基因產(chǎn)物發(fā)生協(xié)同作用(前者使細(xì)胞永生,后者改變細(xì)胞形態(tài),降低對生長因子和貼壁的要求).如myc與ras協(xié)同致癌癌基因的激活與抑癌基因的失活協(xié)同致癌

（六）癌基因的協(xié)同作用第四十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第四十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

癌基因的活化是腫瘤發(fā)生過程中的關(guān)鍵步驟，不同的癌基因在不同的情況下，可通過不同的途徑被激活。一種癌基因在同一癌變過程中可通過不同的機(jī)制活化，同一個(gè)致癌因素可通過不同的方式、不同的致癌因素可通過現(xiàn)一種方式來激活癌基因，因此癌基因激活是個(gè)復(fù)雜、相互協(xié)調(diào)的過程，癌基因被激活的結(jié)果可能是：出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物癌基因被激活的結(jié)果第四十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

癌基因編碼的蛋白質(zhì)稱為癌蛋白，癌基因的生物學(xué)功能即是由癌蛋白執(zhí)行的。

癌蛋白多數(shù)是作為傳遞生長信號的因子參與腫瘤細(xì)胞增殖過程。四、原癌基因的產(chǎn)物與功能第四十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日癌基因編碼的蛋白質(zhì)與細(xì)胞生長調(diào)控的許多因子有關(guān)，參與細(xì)胞生長、增殖、分化途徑各個(gè)環(huán)節(jié)的調(diào)控，依據(jù)其在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用分為以下幾類：癌蛋白的分類第四十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日作用于細(xì)胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細(xì)胞內(nèi)，通過蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。sis表達(dá)蛋白P28和PDGF一樣能促進(jìn)血管的生長。（一）細(xì)胞外生長因子例如：第四十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日（二）跨膜的生長因子受體：接受細(xì)胞外的生長信號并將其傳入胞內(nèi)。受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對底物的活性，促進(jìn)生長信號在胞內(nèi)的傳遞。例如c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。第四十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。（三）細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子原癌基因的產(chǎn)物作為胞內(nèi)信息傳遞體系成員，或者通過影響第二信使作用，將接受到的信號由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長。例如：第四十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子某些癌基因表達(dá)蛋白定位于細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因的順式調(diào)控元件相結(jié)合直接調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。例如：c-fos是一種即刻早期反應(yīng)基因(immediateearlygene，IEG)。作為傳遞信息的第三信使。第四十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第五十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

主要介紹幾種結(jié)構(gòu)及功能了解較為清楚的癌基因。1、sis等生長因子類癌基因

v-sis首先發(fā)現(xiàn)于猿猴肉瘤病毒中，sis基因的蛋白產(chǎn)物位于細(xì)胞質(zhì)，分子量為28kD，稱為p28sis,它與血小板源性生長因子β鏈具有同源性。幾種癌基因的特性及其作用第五十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

如果PDGF被不斷產(chǎn)生，則細(xì)胞即可持續(xù)分裂，所以sis癌基因產(chǎn)物可以通過自分泌或旁分泌的形式刺激自身或其鄰近細(xì)胞的分裂增殖。第五十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日erbB原癌基因產(chǎn)物是分子量為170kD的糖蛋白，由配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)及酪氨酸蛋白激酶區(qū)三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成。２、erbB等生長因子受體類癌基因第五十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日ras基因家族包括三個(gè)相關(guān)的成員：K-ras、H-ras和N-ras。

c-ras及v-ras基因產(chǎn)物分子量為21kD，稱為p21ras。

p21蛋白有結(jié)合GTP和GTP酶活性。

p21與其他G蛋白具有同源性，它們在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮作用。

ras原癌基因的激活主要是通過點(diǎn)突變及過量表達(dá)方式。３、ras及src等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子類癌基因第五十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日src基因首先是從禽類Rous肉瘤病毒中分離得到的。v-src基因產(chǎn)物為分子量60kD的磷蛋白，稱為pp60v-src,它是逆轉(zhuǎn)錄病毒從宿主細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)而來的。c-src基因編碼的蛋白質(zhì)亦為分子量為60kD的磷蛋白，稱為pp60c-src。二者具有很高的同源性。

src基因產(chǎn)物酪氨酸蛋白激酶活性表現(xiàn)之一為肌醇磷脂激酶活性→催化底物產(chǎn)生第二信使分子如DG和IP3→參與生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。第五十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日４、myc等核轉(zhuǎn)錄因子類癌基因

myc基因家族包括三個(gè)成員：c-myc、N-myc、L-myc，三者之間具有很高的同源性，編碼的蛋白質(zhì)亦具有相似的生物學(xué)作用。

myc基因產(chǎn)物與另一反式作用因子Max(21kD)結(jié)合形成復(fù)合物，與DNA結(jié)合，調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)以刺激細(xì)胞分裂或抑制細(xì)胞的終末分化。第五十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第五十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日細(xì)胞外生長因子

跨膜的生長因子受體細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)體核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

第五十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日原癌基因BRAF所編碼的蛋白質(zhì)屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號通路的重要組成分子，在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。五、癌基因表達(dá)產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展約60%的黑素瘤中BRAF發(fā)生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E）最為常見，導(dǎo)致B-Raf的持續(xù)激活。（一）BRAF例如：第五十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日HER2是表皮生長因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴(kuò)增或者過度表達(dá)，其表達(dá)水平與治療后復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后顯著相關(guān)。（二）HER2例如：第六十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日慢性粒細(xì)胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質(zhì)Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進(jìn)細(xì)胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。在95%的慢性粒細(xì)胞白血病患者中都伴隨有BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發(fā)現(xiàn)。（三）BCR-ABL例如：第六十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)

抑癌基因

Anti-oncogenes第六十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)一、腫瘤抑制基因的概念抑癌基因也稱腫瘤抑制基因或抗癌基因（anticancergene）或抑癌基因（Anti-oncogenes），是調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生長和增殖的基因。當(dāng)這些基因不能表達(dá)，或者當(dāng)它們的產(chǎn)物失去活性時(shí)，細(xì)胞就會異常生長和增殖，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。反之，若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型。第六十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncogene)抑制細(xì)胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。第六十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日早在20世紀(jì)20年代，T.Boveri就提出正常細(xì)胞中存在特異的抑制細(xì)胞增殖的因素，并假定與染色體有關(guān),腫瘤細(xì)胞因失去某種抑制性染色體而能無限增殖。20世紀(jì)60年代，H.Harris開創(chuàng)了雜合細(xì)胞的致癌性研究A.Knudson在研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病學(xué)中發(fā)現(xiàn)RB基因二、抑癌基因的發(fā)現(xiàn)第六十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日雜合細(xì)胞的致癌性研究將小鼠的惡性腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞雜交融合，得到雜合細(xì)胞，失去惡性表型；將雜交細(xì)胞接種在動物體內(nèi)，不產(chǎn)生腫瘤；導(dǎo)入正常細(xì)胞染色體的腫瘤細(xì)胞接種動物，通常不產(chǎn)生腫瘤提示正常細(xì)胞中有抑制腫瘤的基因，即腫瘤抵制基因！第六十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日二次打擊學(xué)說家族性Rb患者的腫瘤常在嬰幼兒早發(fā)，且雙側(cè)多發(fā)性（散發(fā)患者剛發(fā)病較晚，且單發(fā)），遺傳性和散發(fā)性的腫瘤都與RB基因的失活有關(guān)。早發(fā)性患者從父母獲得的一對等位RB基因，一個(gè)是正常（野生型）基因，另一個(gè)是的，如野生型RB基因再發(fā)生突變失活，其功能就會全部喪失，導(dǎo)致早期發(fā)生Bb.散發(fā)性患者從父母獲得的一對等位RB基因都是正常的，只有它們各自都突變失活，才可能使RB基因的功能喪失，腫瘤發(fā)生較晚。據(jù)此提出“二次打擊學(xué)說，即腫瘤的發(fā)生需要該基因位點(diǎn)發(fā)生兩次突變”第六十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日細(xì)胞雜交試驗(yàn)正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合腫瘤細(xì)胞1腫瘤細(xì)胞2雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)胞失去某些基因腫瘤細(xì)胞第六十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

抑癌基因編碼產(chǎn)物的功能主要有誘導(dǎo)細(xì)胞分化、維持基因穩(wěn)定、觸發(fā)或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等。總體上抑癌基因?qū)ιL起負(fù)調(diào)控作用，能抑制細(xì)胞的惡性生長。目前已鑒定的一些抑癌基因產(chǎn)物及功能如下：三、常見抑癌基因及其功能第六十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日名稱染色體定位相關(guān)腫瘤編碼產(chǎn)物及功能TP5317p13.1多種腫瘤轉(zhuǎn)錄因子p53，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)節(jié)和DNA損傷后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤轉(zhuǎn)錄因子p105RbPTEN10q23.3膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，細(xì)胞周期檢查點(diǎn)負(fù)調(diào)節(jié)P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2結(jié)腸癌、胃癌等G蛋白，細(xì)胞粘附與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)DCC18q21結(jié)腸癌表面糖蛋白（細(xì)胞黏附分子）NF17q12.2神經(jīng)纖維瘤GTP酶激活劑NF222q12.2神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細(xì)胞骨架的蛋白VHL3p25.3小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白WT111p13腎母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)錄因子常見抑癌基因及其功能第七十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日四、抑癌基因失活的機(jī)制（一）基因高甲基化修飾近年表觀遺傳學(xué)研究表明，DNA甲基化修飾在真核基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用，主要由甲基化酶和去甲基化酶調(diào)節(jié)。抑癌基因啟動子區(qū)CpG島高甲基化修飾，阻礙轉(zhuǎn)錄因子蛋白與啟動子結(jié)合，不能形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，從而影響基因轉(zhuǎn)錄活性。第七十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日（一）基因高甲基化修飾在許多腫瘤中常檢測到p16、p53、BRCA-1、VHL等抑癌基因啟動子區(qū)CpG島高甲基化修飾變化，而且往往是腫瘤發(fā)生的早期事件。如，約70%的散發(fā)性腎癌患者中，因啟動子的甲基化而存在VHL的失活。啟動子區(qū)的高甲基化可使p16表達(dá)水平降低，導(dǎo)致細(xì)胞周期異常從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。第七十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日人類體細(xì)胞屬于二倍體細(xì)胞，其基因組的大多數(shù)區(qū)域是雜合的，即這些區(qū)域往往含有兩個(gè)不同的等位基因（父母各一個(gè)）。某些情況下，會丟失等位基因的一個(gè)拷貝，從而喪失其雜合性，該現(xiàn)象稱雜合性缺失（lossofheterozygosity,LOH）。LOH是腫瘤細(xì)胞中常見的異常遺傳現(xiàn)象，發(fā)生雜合缺失的區(qū)域往往是抑癌基因所在的區(qū)域。如Rb（二）雜合性缺失第七十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

兩個(gè)等位基因純合性缺失不可能表達(dá)相應(yīng)的蛋白質(zhì)。（三）純合性缺失（四）基因突變

基因突變是導(dǎo)致抑癌基因失活，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻闹饕獧C(jī)制之一。第七十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

抑癌基因在細(xì)胞增殖、生長、分化過程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會導(dǎo)致腫瘤等相關(guān)疾病的發(fā)生。以TP53、RB、PTEN三個(gè)腫瘤抑制基因?yàn)槔f明：五、抑癌基因失活與腫瘤第七十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

Rb基因（人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因，retinoblastomasusceptibilitygene基因,是第一個(gè)被克隆和完成全序列測定的抑癌基因。它控制許多腫瘤的遺傳易感性，最明顯的是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，（小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌中都發(fā)現(xiàn)有Rb基因）

Rb基因位于人類染色體13q14.12，含有27個(gè)外顯子全長180388bp，其mRNA長度為4.7kb，編碼的蛋白質(zhì)屬于磷蛋白，分子量105000。Rb蛋白的磷酸化狀態(tài)及其與其他蛋白質(zhì)結(jié)合，與它的功能密切相關(guān)。（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）第七十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日磷酸化的Rb（pRb）蛋白是一種核磷蛋白，位于核內(nèi)，為DNA結(jié)合蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。磷酸化和去磷酸化是調(diào)節(jié)Rb蛋白活性的重要形式，其磷酸化程序在細(xì)胞周期中發(fā)生周期性變化：

G0、G1期:Rb蛋白去磷酸化/低磷酸化(為活性型，能促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞增殖)；G2、S期、M期:Rb蛋白磷酸化。調(diào)節(jié)Rb蛋白磷酸化狀態(tài)重要的過程是發(fā)生在G1/S期交界處。第七十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日磷酸化和去磷酸化是調(diào)節(jié)Rb蛋白活性的重要形式，其磷酸化程序在細(xì)胞周期中發(fā)生周期性變化：Rb磷酸化的程度，受細(xì)胞周期中增殖調(diào)控蛋白（細(xì)胞周期蛋白,cyclin、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶cyclin-dependentkinase,CDK)的直接控制。

G0、G1期:Rb蛋白去磷酸化/低磷酸化(為活性型，能促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞增殖)；G2、S期、M期:Rb蛋白磷酸化。調(diào)節(jié)Rb蛋白磷酸化狀態(tài)重要的過程是發(fā)生在G1/S期交界處。第七十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第七十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第八十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRb蛋白低磷酸化的Rb在G1期特異的磷酸化，是細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期的關(guān)鍵。第八十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日細(xì)胞進(jìn)入G1期時(shí)Rb蛋白處于低磷酸化狀態(tài)，使細(xì)胞不能通過G1–

S期關(guān)卡。低磷酸化Rb蛋白對G1期–

S期的負(fù)調(diào)節(jié)作用，是通過與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。在細(xì)胞增殖信號通過依賴于cyclinD1的激酶CDK4的活化，導(dǎo)致Rb磷酸化，高磷酸化的Rb不能與E2F結(jié)合，E2F啟動基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞G1–

S轉(zhuǎn)化。第八十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Rb蛋白分子量為110kD，稱為p110Rb，Rb蛋白的磷酸化水平對其功能具有重要影響，且與細(xì)胞周期密切相關(guān)。在G1/S期，Rb表達(dá)增高并從非磷酸化狀態(tài)轉(zhuǎn)化為磷酸化狀態(tài)，前者可阻斷細(xì)胞進(jìn)入Ｓ期，后者則失去這種作用。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)有Rb基因的失活。野生型Rb基因?qū)隦b－腫瘤細(xì)胞可抑制其在裸鼠中的致癌能力。表明其有抑癌作用。第八十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

在G1期低磷酸化的Rb與E2F形成蛋白復(fù)合物，抑制E2F的轉(zhuǎn)錄激活性，阻止E2F啟動的基因轉(zhuǎn)錄，造成S期必需的基因產(chǎn)物（如，二氫葉酸還原酶、胸苷激酶、DNA聚合酶等）合成受阻，細(xì)胞周期的進(jìn)展受到抑制，從而抑制細(xì)胞增殖。高磷酸化的Rb不能與E2F結(jié)合，E2F啟動基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞G1–S轉(zhuǎn)化。第八十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Rb磷酸化與細(xì)胞周期控制G1-S限制點(diǎn)第八十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第八十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日p53基因是人類惡性腫瘤中最常涉及到的抑癌基因，還發(fā)現(xiàn)其功能與細(xì)胞周期的控制有密切關(guān)系。

（二）P53蛋白——基因衛(wèi)士１、野生型p53基因及其功能

p53基因定位于人類染色體17p13.1，全長20kb，由11個(gè)外顯子及10個(gè)內(nèi)含子組成。第八十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

人野生型p53蛋白屬核內(nèi)磷蛋白，由393個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為53kD，含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：①N端酸性區(qū)，具有反式作用因子活性；②中段疏水區(qū)，該區(qū)在進(jìn)化上高度保守，乃突變熱點(diǎn)，與突變型p53蛋白的致癌作用有關(guān)；③C端堿性區(qū)，具有核定位功能，且可與特異性DNA序列結(jié)合。第八十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第八十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

如果DNA損傷較為嚴(yán)重而細(xì)胞修復(fù)機(jī)制難以將其修復(fù)時(shí)，p53則通過細(xì)胞凋亡途徑清除受損的細(xì)胞，維持基因組的穩(wěn)定。第九十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日２、腫瘤細(xì)胞中p53基因突變估計(jì)約有50%的人類腫瘤中具有p53基因的突變，突變形式包括點(diǎn)突變、缺失、插入以及重排。突變型p53蛋白各不相同，它們與野生型p53蛋白在構(gòu)型，細(xì)胞內(nèi)定位以及轉(zhuǎn)化潛力方面亦均有差異。突變型p53蛋白半衰期明顯延長，腫瘤細(xì)胞中p53蛋白含量明顯增加，甚至可增加100倍。在腫瘤組織中應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法檢出p53蛋白的存在，可能具有診斷及估計(jì)預(yù)后的價(jià)值。第九十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日３、p53基因突變與腫瘤的發(fā)生

突變型p53蛋白喪失與癌蛋白結(jié)合的能力，從而使癌蛋白得以發(fā)揮致癌作用。突變型p53基因可能通過如下兩種模式導(dǎo)致腫瘤發(fā)生：①顯性致癌模式：突變型p53蛋白喪失原有功能，而獲得增殖、轉(zhuǎn)化及致癌的能力。推測這些突變體具有協(xié)助其他癌基因如ras的致癌作用。第九十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日②顯性陰性致癌模式：突變型p53基因產(chǎn)物與野生型p53基因產(chǎn)物通過蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)結(jié)合方式形成無功能的異源二聚體。第九十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞調(diào)亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失?。ǘ㏄53蛋白——基因衛(wèi)士第九十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日p53的結(jié)構(gòu)及其在清除DNA損傷細(xì)胞中的作用

第九十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結(jié)合，形成的這種寡聚蛋白不能結(jié)合DNA，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。第九十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日（三）PTENPTEN基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼TP53基因后發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的腫瘤抑制基因。第九十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細(xì)胞的生長第九十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日六、腫瘤抑制基因與疾病RBAPCVHL腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖、生長、分化過程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會導(dǎo)致腫瘤等相關(guān)疾病的發(fā)生，研究腫瘤抑制基因發(fā)揮作用的相關(guān)分子機(jī)制能夠?yàn)榉肿影邢蛑委煵呗蕴峁├碚撘罁?jù)，也為攻克癌癥等頑疾帶來曙光。第九十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點(diǎn)在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴(kuò)大；在細(xì)胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個(gè)階段，細(xì)胞周期失控細(xì)胞的生長特性逐步得到強(qiáng)化。結(jié)果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉(zhuǎn)移癌。（一）細(xì)胞癌變的多基因協(xié)同第一百頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日從基因角度認(rèn)識結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展第一百零一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日（二）細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵癌基因和腫瘤抑制基因與細(xì)胞周期細(xì)胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細(xì)胞周期驅(qū)動和細(xì)胞周期監(jiān)控兩個(gè)方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。細(xì)胞周期監(jiān)測機(jī)制由DNA損傷感應(yīng)機(jī)制、細(xì)胞生長停滯機(jī)制、DNA修復(fù)機(jī)制和細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制等構(gòu)成。

癌基因、腫瘤抑制基因與細(xì)胞凋亡細(xì)胞除了生長、增生和分化等現(xiàn)象之外，還存在細(xì)胞死亡現(xiàn)象，即程序性細(xì)胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過量表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，而與細(xì)胞生存相關(guān)的癌基因的激活則可抑制凋亡，細(xì)胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。

第一百零二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的因素

第一百零三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第一百零四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第一百零五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第一百零六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第一百零七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第三節(jié)

生長因子

Growthfactors

第一百零八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日細(xì)胞增殖、生長需要一系列營養(yǎng)物質(zhì)（氨基酸、生長素、無機(jī)鹽等），體外培養(yǎng)時(shí)，即使含有所有營養(yǎng)物質(zhì)，細(xì)胞也不能生長，只有加入血清，細(xì)胞才能生長、增殖。血清中含有一系列生長因子（growthfactors）一、生長因子的概念和分類第一百零九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日是一類由細(xì)胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質(zhì)，通過與靶細(xì)胞膜上或膜內(nèi)特異的受體結(jié)合，介導(dǎo)生物學(xué)作用，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與分化的作用。大多數(shù)生長因子具有促進(jìn)靶細(xì)胞生長的功能，少數(shù)具有負(fù)調(diào)節(jié)功能，還有一些具有正、負(fù)雙重調(diào)節(jié)作用。生長因子(growthfactor)的概念：

第一百一十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日生長因子的分類：

目前發(fā)現(xiàn)的肽類生長因子有數(shù)十種，來源不同，其靶細(xì)胞也各不相同。神經(jīng)生長因子（nervegrowthfactor,NGF）是最早被發(fā)現(xiàn)的生長因子。根據(jù)生長因子產(chǎn)生的細(xì)胞與靶細(xì)胞間的關(guān)系，可分為3種第一百一十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日內(nèi)分泌方式(endocrine)：旁分泌方式(paracrine)：自分泌方式(autocrine)：第一百一十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日肝細(xì)胞生長因子（HGF）間質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞分化和細(xì)胞遷移血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）低氧應(yīng)激細(xì)胞促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖和新生血管分化第一百一十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日產(chǎn)生相應(yīng)第二信使胞內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)被磷酸化與膜受體結(jié)合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄與胞內(nèi)受體結(jié)合生長因子–

受體復(fù)合物二、生長因子作用機(jī)制活化相關(guān)基因第一百一十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第一百一十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第一百一十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日在某些生理或病理?xiàng)l下，細(xì)胞接受到某種信號所觸發(fā)的并按一定程序緩慢死亡的過程。誘導(dǎo)因素：野生型p53基因抑制因素：突變型p53基因

神經(jīng)生長因子(NGF)三、生長因子與疾病（一）細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡(apoptosis)第一百一十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日1.原發(fā)性高血壓myc、fos的激活促平滑肌細(xì)胞增生p53低表達(dá)或突變2.動脈粥樣硬化PDGF過量產(chǎn)生3.心肌肥厚ras、myb、myc、fos等過量表達(dá)IGF、TGF、FGF（二）心血管疾病第一百一十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日①

具有生長因子功能的癌蛋白：腫瘤細(xì)胞通過這種自身分泌生長因子的方式刺激自身的分裂和增殖。②具有生長因子受體功能的癌蛋白：生長因子受體是細(xì)胞接受外界信號的特異性感受器，生長因子與其