上市后安全性監(jiān)測王汝靜

上市后安全性監(jiān)測

制藥企業(yè)對患者用藥安全的責(zé)任

王汝靜,MD,FACC,FRCP

藥品安全部門總監(jiān)

羅氏藥品開發(fā)中國中心

2008年4月SafetyandRiskManagement主要內(nèi)容上市前安全性評價(jià)的局限性為何需要上市后安全性監(jiān)測?上市后安全性監(jiān)測什么是上市后安全性監(jiān)測？如何進(jìn)行?何時(shí)進(jìn)行?藥物警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃怎樣處理上市后安全性監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的信息?

2制藥企業(yè)全程監(jiān)測從藥品研發(fā)到上市后的整個(gè)生命周期I期人體用藥安全PKPDDDI

II期安全劑量范圍III期安全性有效性上市批準(zhǔn)上市后安全性監(jiān)測臨床前細(xì)胞動物毒理研究

安全性評價(jià)3上市前安全性評價(jià)的局限性雙盲、隨機(jī),安慰劑對照的研究可以確定安全特性，但由于以下原因只能發(fā)現(xiàn)有限的信息：年齡局限：通常沒有兒童、老年人、妊娠和哺乳婦女受試患者很少有伴隨疾病及合并用藥受試者人數(shù)通常為5,000-10,000，不能發(fā)現(xiàn)罕見(<1/1000)的不良反應(yīng)通常隨訪到1年富有經(jīng)驗(yàn)的研究者給予最理想的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，患者知情及大學(xué)附屬醫(yī)院參與4藥品風(fēng)險(xiǎn)的來源已知風(fēng)險(xiǎn)無法避免的可避免的藥品缺陷仿冒制品可預(yù)防的AEs損傷或死亡其他的不確定因素潛在的、未知的風(fēng)險(xiǎn)缺失信息，如人種、年齡、性別、藥物與藥物之間、藥物與疾病之間的相互作用等。用藥錯(cuò)誤JamesNickas,Pharm.DGenentech不同的問題，應(yīng)給予相應(yīng)的解決方法。5上市后安全性監(jiān)測制藥公司的首要責(zé)任是與法規(guī)部門密切合作，對真實(shí)生活中應(yīng)用的藥品進(jìn)行安全性監(jiān)測：未經(jīng)選擇的用藥人群(年齡,性別,疾病,藥物使用)廣泛的市場用藥人群(數(shù)百萬病人)長期用藥治療(終身治療)藥物濫用和誤用，藥物過量，未按說明書用藥及藥物治療錯(cuò)誤6自發(fā)報(bào)告的不良事件(AE)不良事件：患者或臨床研究受試者應(yīng)用藥物治療后出現(xiàn)的任何不良的醫(yī)學(xué)情況，該事件與治療不一定有因果關(guān)系

－ICH定義醫(yī)務(wù)工作者和病人會在使用藥物后報(bào)告不良事件；公司及法規(guī)部門要提供一個(gè)簡便易行的方式收集自發(fā)報(bào)告的不良事件自發(fā)報(bào)告的不良事件數(shù)據(jù)反映了一個(gè)國家對患者用藥安全監(jiān)測的嚴(yán)格性7自發(fā)報(bào)告的不良事件醫(yī)學(xué)評價(jià)困難數(shù)據(jù)不完整和無法核實(shí)口頭/書面報(bào)告消費(fèi)者/醫(yī)務(wù)工作者混淆因素只有報(bào)告比率對于發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、罕見的不良反應(yīng)具有特殊價(jià)值8美國

FDAAERS報(bào)告（按年）9不良事件的醫(yī)學(xué)評價(jià)(1)收集所有確定不良事件報(bào)告：可確認(rèn)的病人，報(bào)告人,懷疑的藥物和不良事件嚴(yán)重不良事件判斷：死亡或危及生命，新住院/住院時(shí)間延長，永久/顯著的功能喪失，先天異常/出生缺陷，和/或

有重要醫(yī)學(xué)意義/需要干預(yù)治療因果關(guān)系判斷:－合理時(shí)間順序－停用某藥物后癥狀減輕或消失,再次給藥時(shí)再次出現(xiàn)相同事件－與藥物藥理學(xué)作用一致，體外或動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)類似毒性,同類產(chǎn)品出現(xiàn)類似不良反應(yīng)－沒有混淆因素或其它可解釋此事件的病因10不良事件的醫(yī)醫(yī)學(xué)評價(jià)(2)預(yù)期性：在藥藥品說明書中中列出的與藥藥品相關(guān)的不良反應(yīng)法規(guī)要求上市市后安全性監(jiān)監(jiān)測：－單個(gè)快速速報(bào)告-15天內(nèi)報(bào)告嚴(yán)重重的非預(yù)期的的藥物不良反反應(yīng)(SUSAR)－定期的藥品品安全更新報(bào)報(bào)告(PSUR提供匯總審閱閱):自發(fā)報(bào)告的、、臨床研究和和文獻(xiàn)報(bào)告的的不良事件列列表及分析，，臨床研究安安全調(diào)查報(bào)告告，文獻(xiàn)回顧顧和任何與藥藥品安全相關(guān)關(guān)的發(fā)現(xiàn)11安全信號檢測測安全信號：潛潛在的新的安安全信息評價(jià)個(gè)例SUSAR(嚴(yán)重的非預(yù)期期的不良反應(yīng)應(yīng))，以發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重重的、罕見的的不良反應(yīng)或或比藥品說明明書中列出的的事件更特定定/頻發(fā)/嚴(yán)重的不良反反應(yīng)總體評價(jià)病例例報(bào)告：因果關(guān)系(開始服藥至事事件出現(xiàn)的時(shí)時(shí)間，與藥物物劑量的關(guān)系系，停藥后事事件是否減輕輕或消失及再再次用藥后事事件是否再次次出現(xiàn))，易感人群(患者特征)和嚴(yán)重性(結(jié)果)不良事件的報(bào)報(bào)告比率(不良事件報(bào)告告的總數(shù)/根據(jù)銷售量或或處方量估計(jì)計(jì)的使用此藥藥物的患者總總數(shù))比自然生病或或說明書中列列出的事件發(fā)發(fā)生率更頻繁繁數(shù)據(jù)挖掘是從從大量數(shù)據(jù)中中挖掘出未知知、有價(jià)值的的模式或規(guī)律律等知識的復(fù)復(fù)雜過程12藥物安全監(jiān)測測實(shí)例西立伐他汀(Cerivastatin)撤市有許多服用cerivFDA審閱了cerivastatin的匯總報(bào)告，確認(rèn)有34例致死性橫紋肌溶解癥與藥物相關(guān)。在參考處方數(shù)據(jù)和審閱了其它他汀類藥物的相似報(bào)告的基礎(chǔ)上，可知服用cerivastatin后致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為3個(gè)/百萬病人，而其他已上市的他汀類產(chǎn)品發(fā)生率為<1個(gè)/百萬病人和FDA商討之后，拜耳于2001年在全球主動將cerivastatin撤市。

Staffaetal.NJEM2002:346:539-4013安全信號的進(jìn)進(jìn)一步評價(jià)上市后安全性性監(jiān)測：是藥藥物警戒計(jì)劃劃的第一要素素(其它2個(gè)要素是藥物物流行病學(xué)和和安全性研究究)藥物流行病學(xué)學(xué)研究：應(yīng)用用大量的數(shù)據(jù)據(jù)庫評價(jià)與使使用此藥物相相關(guān)的不良事事件的發(fā)生率率安全性研究：：用以闡明作作用的機(jī)制，，確定隨機(jī)對對照的臨床研研究設(shè)計(jì)的臨臨床前研究14萬絡(luò)(Vioxx)撤市萬絡(luò)(羅非考昔)用于治療關(guān)節(jié)節(jié)炎和急性疼疼痛于1999年在美國首次次上市，在2003年全球80多個(gè)國家銷售售額25億美金2000年VIGOR證明與萘普生生相比，萬絡(luò)絡(luò)胃腸道毒性性較少，但心心血管事件風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加，并并列入藥品說說明書中2004年,來自隨機(jī)、安安慰劑對照的的臨床試驗(yàn)APPROVe(萬絡(luò)25mgvs.安慰劑)3年的數(shù)據(jù)顯示示醫(yī)學(xué)證實(shí)的的心血管事件件（例如心臟臟病發(fā)作和中中風(fēng)）的相關(guān)關(guān)風(fēng)險(xiǎn)在服用用萬絡(luò)的18月后開始增加加;9月30日，Merck公司宣布自愿愿將萬絡(luò)在全全球撤出市場場15RR=1.92,p=0.008)(1.19,3.11)APPROVe研究結(jié)果16怎樣處理新的的安全信息風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃劃辦法(RMP)：第一部分是是藥物警戒計(jì)計(jì)劃,描述了怎樣處處理新的安全全信息的路標(biāo)標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃劃(RMP)：第二部分是風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)最小化行行動計(jì)劃(RMA),概述了根據(jù)新新的安全信息息的臨床意義義而采取的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)最小化行行動計(jì)劃所有藥品都有有副作用，因因此上市后應(yīng)應(yīng)按照藥品說說明書安全地地使用。RMP是現(xiàn)在遞交新新藥申請資料料中的必需文文件17風(fēng)險(xiǎn)最小化行行動計(jì)劃(RMA)常規(guī)的RMA：通過藥品說說明書、包裝裝和患者須知知等提醒安全全用藥其他RMA：對處方醫(yī)生和和患者進(jìn)行教教育學(xué)習(xí)對藥品特別包包裝和限量必須有處方醫(yī)醫(yī)師證書及患患者同意書的的指導(dǎo)性用藥藥僅限于醫(yī)院、、專家處方，，并必須有化化驗(yàn)結(jié)果應(yīng)持續(xù)監(jiān)查RMA，如有必要可可以修訂RMA處方/AE資料，調(diào)查，，藥物流行病學(xué)學(xué)研究18如何準(zhǔn)備一份份RMP?全球指南被國際上廣泛泛接受的ICHE2E美國指南FDA公布了3份指導(dǎo)性文件件：上市前藥藥物的風(fēng)險(xiǎn)評評估、特別的的RMA行動計(jì)劃、批批準(zhǔn)上市后的的藥物安全監(jiān)監(jiān)測和藥物流流行病學(xué)歐洲指南歐盟要求藥品申報(bào)必須須提供RMP，并已公布了了EU-RMP的模板。19制藥公司與政政府法規(guī)部門門的通力合作作制藥公司應(yīng)充充分掌握產(chǎn)品品知識(公司擁有一個(gè)個(gè)由科學(xué)家和和醫(yī)師組成的的全功能性的的團(tuán)隊(duì))。因?yàn)檎ㄒ?guī)規(guī)部門可以審審評每個(gè)公司司的全部安全全數(shù)據(jù)（包括括未公開和機(jī)機(jī)密的信息）），所以法規(guī)規(guī)部門可以對對RMP提供一個(gè)關(guān)鍵鍵性的審查。。為了保護(hù)患者者的生命安全全，政府法規(guī)規(guī)部門和制藥藥公司應(yīng)密切切合作。20RMP需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)隊(duì)協(xié)同工作21RMP實(shí)例：Thalidomide沙利度胺(1)SystemforThalidomideEducationandPrescribingSafety(S.T.E.P.S):是針對Thalidomide的一系列安全全性措施。在在Thalidomide所有藥品標(biāo)簽簽上注明患者者教育和安全全處方要求，，即“所有處方醫(yī)生生、藥師和已已登記患者，，在處方服用用Thalomid時(shí)必須嚴(yán)格遵遵循在S.T.E.P.S.中列出的所有有項(xiàng)目”。公司從FDA、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和和患者處得到到信息反饋后后，制定了一一個(gè)限制性處處方的計(jì)劃來來防止孕期服服用，因?yàn)橐岩阎衅诜糜肨halidomide會導(dǎo)致出生缺缺陷（海豹肢癥）。22S.T.E.P.S.(2)處方醫(yī)師和注注冊藥劑師都都收到教育資資料所有患者都能能從宣教材料料和處方醫(yī)師師處得到安全全信息的咨詢詢，并在服藥藥前簽下知情情同意書，同同時(shí)不能將藥藥品分與他人人服用所有女性患者者在處方前必必須做妊娠測測試，此后定定期復(fù)查(男女都應(yīng)避孕孕)進(jìn)行患者調(diào)查查，發(fā)現(xiàn)有任任何胎兒致畸畸可能，應(yīng)告告知FDA藥品包裝上的的警示清楚鮮鮮明處方量僅限28天，無自動續(xù)續(xù)方23結(jié)論制藥公司有道道德上和法律律的責(zé)任在整整個(gè)產(chǎn)品生命命周期中保護(hù)護(hù)患者安全現(xiàn)在全球范圍圍內(nèi)的法規(guī)機(jī)機(jī)構(gòu)要求提供供RMP，以明確概述述新藥的安全全數(shù)據(jù)或安全全說明書，藥藥物警戒計(jì)劃劃和風(fēng)險(xiǎn)最小小化行動計(jì)劃劃上市后安全監(jiān)監(jiān)測是藥物警警戒計(jì)劃的基基礎(chǔ).是制藥企業(yè)對對患者用藥安安全的責(zé)任24讓我們攜手合合作，保護(hù)患患者生命安全全！25Thankyou&anyquestionsSafetyandRiskManagement269、靜夜四無無鄰，荒居居舊業(yè)貧。。。1月-231月-23Friday,January6,202310、雨雨中中黃黃葉葉樹樹，，燈燈下下白白頭頭人人。。。。22:50:3622:50:3622:501/6/202310:50:36PM11、以我我獨(dú)沈沈久，，愧君君相見見頻。。。1月-2322:50:3622:50Jan-2306-Jan-2312、故人人江海海別，，幾度度隔山山川。。。22:50:3622:50:3622:50Friday,January6,202313、乍乍見見翻翻疑疑夢夢，，相相悲悲各各問問年年。。。。1月月-231月月-2322:50:3622:50:36January6,202314、他鄉(xiāng)生白發(fā)發(fā)，舊國見青青山。。06一月202310:50:36下午午22:50:361月-2315、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。一月月2310:50下下午午1月月-2322:50January6,202316、行行動動出出成成果果，，工工作作出出財(cái)財(cái)富富。。。。2023/1/622:50:3622:50:3606January202317、做前，，能夠環(huán)環(huán)視四周周；做時(shí)時(shí)，你只只能或者者最好沿沿著以腳腳為起點(diǎn)點(diǎn)的射線線向前。。。10:50:36下下午10:50下下午22:50:361月-239、沒有失失敗，只只有暫時(shí)時(shí)停止成成功！。。1月-231月-23Friday,January6,202310、很多事事情努力力了未必必有結(jié)果果，但是是不努力力卻什么么改變也也沒有。。。22:50:3622:50:3622:501/6/202310:50:36PM11、成功功就是是日復(fù)復(fù)一日日那一一點(diǎn)點(diǎn)點(diǎn)小小小努力力的積積累。。。1月-2322:50:3622:50Jan-2306-Jan-2312、世間間成事事，不不求其其絕對對圓滿滿，留留一份份不足足，可可得無無限完完美。。。22:50:3622:50:3622:50Friday,January6,202313、不知香香積寺，，數(shù)里入入云峰。。。1月-231月-2322:50:3622:50:36January6,202314、意志堅(jiān)強(qiáng)強(qiáng)的人能把把世界放在在手中像泥泥塊一樣任任意揉捏。。06一月月202310:50:36下下午22:50:361月-2315、楚塞塞三湘湘接，，荊門門九派派通。。。。一月2310:50下下午1月-2322:50January6,202316、少年十五五二十時(shí)，，步行奪得得胡馬騎。。。2023/1/622:50:3622:50:3606January202317、空山新新雨后，，天氣晚晚來秋。。。10:50:36下下午10:50下下午22:50:361月-239、楊柳散和和風(fēng)，青山山澹吾慮。。。1月-231月-23Friday,January6,202310、閱閱讀讀一一切切好好書書如如同同和和過過去去最最杰杰出出的的人人談?wù)勗捲??！?2:50:3622:50:3622:501/6/202310:50:36PM11、越是是沒有有本領(lǐng)領(lǐng)的就就越加加自命命不凡凡。1月-2322:50:3622:50J