進展期胃癌根治術(shù)后腹腔化療研究進展

進展期胃癌根治術(shù)后腹腔化療研究進展進展期胃癌根治術(shù)后腹腔化療研究進展【本文關(guān)鍵詞語】胃腫瘤;外科手術(shù);腹腔;藥物療法,聯(lián)合;綜述〔聲明：本站文章僅給需要的醫(yī)務(wù)工作者提供溝通學(xué)習(xí)參考。翰林醫(yī)學(xué)論文網(wǎng)免費提供。部分資源由工作人員網(wǎng)上搜索整理而成，假如您發(fā)現(xiàn)有哪部分資料損害了您的版權(quán)，請速與我們后臺工作人員聯(lián)絡(luò)，我們將即時刪除?？头q：88970242.后臺工作qq：928333977〕胃癌的發(fā)病率居惡性腫瘤第四位，死亡率居第二位。中國的胃癌發(fā)病人數(shù)占全發(fā)病總數(shù)的42%[1]，每年新確診的胃癌病人中2/3為進展期胃癌。手術(shù)完全切除是治療胃癌的重要手段，固然50%以上的病人承受了手術(shù)治療，但其中仍有60%的病人會出現(xiàn)部分復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移[2]。進展期胃癌病人預(yù)后欠安，因而尋求手術(shù)以外的治療方式對提升長期生存和降低術(shù)后復(fù)發(fā)具有主要意義。進展期胃癌腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致病人死亡的重要原因之一，其機制可能為手術(shù)時已存在腹腔微轉(zhuǎn)移灶。傳統(tǒng)的靜脈化療對腹腔微轉(zhuǎn)移灶的療效差，腹腔化療憑仗其藥代動力學(xué)優(yōu)勢，成為針對胃腸道惡性腫瘤術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移的一種有前途的治療方式。本文就近年來進展期胃癌根治術(shù)后腹腔化療研究進展作一綜述。1胃癌腹腔復(fù)發(fā)機制sugarbaker[3]提出“腫瘤細(xì)胞誘捕學(xué)說〞，論述腹腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機制為：①腫瘤細(xì)胞侵及漿膜層后穿透漿膜并逸出至腹腔;②手術(shù)切口部位滲出的纖維素誘捕癌細(xì)胞;③因手術(shù)應(yīng)激和(或)腫瘤刺激導(dǎo)致腹腔內(nèi)細(xì)胞因子及生長因子分泌增加，構(gòu)成促進腫瘤細(xì)胞增殖的環(huán)境，促進了微轉(zhuǎn)移灶的生長。此后，有學(xué)者提出侵及漿膜層的胃癌細(xì)胞由于缺乏黏附分子βintergin和cd44的表達，黏附性差，易于脫落，進而構(gòu)成游離癌細(xì)胞，在腹腔存在的各種刺激因子的作用下，使其生物活性提升，易于侵入腹膜下結(jié)締組織，構(gòu)成微轉(zhuǎn)移灶，導(dǎo)致術(shù)后轉(zhuǎn)移擴散。2腹腔化療的理論基礎(chǔ)腹腔化療是根據(jù)腹腔的解剖學(xué)特點，基于“腹腔內(nèi)給藥藥代動力學(xué)分布的兩室模型〞理論設(shè)計的一種針對盆腹腔惡性腫瘤，直接向腹腔內(nèi)灌注化療藥物的選擇性區(qū)域性治療辦法。腹腔化療比靜脈化療有明顯的藥代動力學(xué)優(yōu)勢：①使腹腔內(nèi)癌細(xì)胞直接暴露在相對高濃度的化療藥物中，作用時間相對延長，提升了藥物殺傷癌細(xì)胞的效力;②經(jīng)部分毛細(xì)血管及淋巴管的吸收構(gòu)成門靜脈和肝臟內(nèi)持久有效藥物濃度，可有效防止肝轉(zhuǎn)移;③經(jīng)肝臟代謝降低血漿藥物濃度，減輕全身毒副反應(yīng)，提升耐受性。3進展期胃癌根治術(shù)后腹腔化療進展期胃癌指癌組織浸潤到黏膜下層，進入肌層或已穿過肌層達漿膜者。當(dāng)前，國內(nèi)外學(xué)者對進展期胃癌的腹腔化療開展了諸多臨床研究，相關(guān)meta分析[45]也得出了肯定性結(jié)論。其中，術(shù)后早期腹腔化療、術(shù)后腹腔聯(lián)合靜脈化療、術(shù)后腹腔溫?zé)峄熓钱?dāng)前研究的重點與熱門。3.1術(shù)后早期腹腔慣例化療進展期胃癌術(shù)后腹腔化療時間的選擇與預(yù)后親密相關(guān)。從細(xì)胞增殖動力學(xué)觀點分析，原發(fā)腫瘤切除后早期由于體內(nèi)腫瘤負(fù)荷最小，反應(yīng)調(diào)節(jié)使得大量m0期細(xì)胞進入增殖期，腫瘤細(xì)胞倍增時間縮短，腫瘤細(xì)胞分裂增殖速度加快，對化療敏感。從角度分析，經(jīng)過手術(shù)和麻醉的影響術(shù)后早期機體免疫力低下，易造成腫瘤細(xì)胞生長迅速。從藥物分布角度分析，術(shù)后早期腹腔內(nèi)粘連帶尚未構(gòu)成，藥物可在腹腔內(nèi)廣泛分布。術(shù)后化療常在術(shù)后第2天開始，最晚不能跨越2周，若延遲治療則隨著瘤體的增大，使得化療藥物很難完全浸透，影響療效。sautner等[6]組織了一項單藥順鉑腹腔化療的ⅲ期臨床研究，術(shù)后2～4周開始治療，研究未發(fā)現(xiàn)腹腔化療組有生存獲益。此項試驗后來得以鑒定以為未獲得預(yù)測療效的原因在于腹腔化療的時間因素，在行腹腔化療時由于術(shù)后粘連使得藥物不能分布到腫瘤細(xì)胞栽種的高危部位。此后的臨床研究逐步把時間因素考慮在內(nèi)，對術(shù)后早期腹腔化療加以看重。韓國學(xué)者yu等[7]組織了一項前瞻性隨機研究，證明胃癌術(shù)后早期腹腔化療病人5年生存率較單純手術(shù)組顯著改善，腹膜播散發(fā)生率明顯降低。分層分析顯示，肉眼漿膜受侵、淋逢迎轉(zhuǎn)移、瘤徑大于5cm、病理為低分化腫瘤者獲益明顯。2006年該研究的進一步研究結(jié)果公布，總體5年生存率為61.1%，10年生存率為55.8%[8]。單因素分析顯示，浸潤深度、淋逢迎轉(zhuǎn)移、分期、腫瘤部位、borrmann分型、胃切除范圍顯著影響生存。中山大學(xué)與韓國延世大學(xué)聯(lián)合開展了一項相關(guān)研究，討論減瘤術(shù)后腫瘤殘存狀態(tài)及術(shù)后早期腹腔化療對長期生存的影響[9]。結(jié)果顯示，中位生存期為11.4個月，5年生存率為12.2%，以為術(shù)后腫瘤殘存狀態(tài)是承受減瘤術(shù)+術(shù)后早期腹腔化療的進展期胃癌病人最主要的生存預(yù)測因子。術(shù)后腹腔化療能否影響胃癌病人根治術(shù)后復(fù)發(fā)形式?當(dāng)前尚未定論。大量研究證明胃癌根治術(shù)后腹腔化療可減少腹腔、部分復(fù)發(fā)率，但也有部分研究得出相反結(jié)論。nagahama等[10]對60例進展期胃癌根治術(shù)后病人的生存情況與復(fù)發(fā)形式進行研究，結(jié)果顯示，ⅱ、ⅲa、ⅲb及ⅳ期病人的5年生存率分別為66.2%、60.7%、46.5%及18.8%，其中ⅲa、ⅲb期病人的5年生存率要高于其他中心的相關(guān)研究。在42例漿膜受侵的病人中有24例證明為腫瘤復(fù)發(fā)，其中70%為腹膜復(fù)發(fā)。研究以為輔助腹腔化療并沒有改變漿膜受侵胃癌病人的術(shù)后復(fù)發(fā)形式。3.2術(shù)后早期腹腔溫?zé)峄熾S著腫瘤熱療生物學(xué)機制研究的進展，腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒煶蔀楦骨换煹囊环N新的形式。其生物學(xué)機制重要為細(xì)胞膜及細(xì)胞骨架毀壞、細(xì)胞器功能受損、細(xì)胞蛋白及核酸合成受抑制、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、對腫瘤血管血流影響、對ph值影響、對機體免疫的影響等。術(shù)后腹腔溫?zé)峄熓菧責(zé)岑煼ê突熛嘟Y(jié)合的產(chǎn)品，其可能機制不僅僅是兩種治療形式抗腫瘤作用的簡單“相加〞，而是存在協(xié)同作用，如溫?zé)崮軌蛟鲩L抗腫瘤藥物的浸透性。張亞群等[11]將209例進展期胃癌根治術(shù)后的病人隨機分為術(shù)后溫?zé)岣骨换熃M和觀察組，治療后腹腔化療組3年生存率為71.4%，較觀察組(50.9%)有較大提升，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義，中位生存期為52個月和30個月，兩組差別有顯著性。朱莉菲等[12]比照胃癌術(shù)后腹腔溫?zé)峄熃M(78例)與對照組(81例)術(shù)后并發(fā)癥、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和3年生存率差異不同。結(jié)果顯示，腹腔溫?zé)峄熃M腹脹及肌酐升高的發(fā)生率均顯著高于對照組，但治療后均恢復(fù)正常;腹膜腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著低于對照組(32.1%與54.3%);3年生存率顯著高于對照組(52.6%與32.1%)。腹腔溫?zé)峁嘧⒒熕幬锏乃幋鷦恿W(xué)優(yōu)勢已經(jīng)在個別研究中得到證明，但并非所有的化療藥物都合適于術(shù)后腹腔溫?zé)峄?，相反還有可能帶來更多的副作用。在一項有關(guān)全身熱療ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)腎臟對卡鉑的去除降低并可能增長腎毒性。術(shù)后腹腔溫?zé)峄熛嚓P(guān)的血流動力學(xué)和心血管事件的研究顯示，在腹腔溫?zé)峁嘧⒒熓┬兄锌赡苁剐穆始涌?、增長心排血量，由于體溫的升高造成循環(huán)阻力降低、有效循環(huán)血量減少[13]。研究者以為術(shù)后腹腔溫?zé)峄熓┬薪?jīng)過中血液循環(huán)處于高動力狀況，應(yīng)給予靜脈補液來避免腹腔內(nèi)壓力升高帶來的不良影響。3.3腹腔聯(lián)合靜脈化療腹腔聯(lián)合靜脈化療的主要價值在于靜脈化療的同時輔以腹腔部分治療能改變靜脈化療無法完成的對腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞陽性和漿膜轉(zhuǎn)移病人的抗腫瘤效果，是一種兼顧全身和部分的治療腹腔惡性腫瘤的綜合手段。此形式的療效已在不能手術(shù)的晚期胃癌中得到驗證，但進展期胃癌根治術(shù)后輔助腹腔聯(lián)合靜脈化療的相關(guān)研究較少，個別研究顯示了此形式的優(yōu)越性。周健等[14]將64例行胃癌根治術(shù)(d2)的進展期胃癌隨機分為治療組(術(shù)后早期腹腔化療+靜脈化療)和對照組(術(shù)后單純靜脈化療)，每組32例。治療組術(shù)后3～5d開始行腹腔化療(ddp+5fu)，靜脈化療(羥喜樹堿+cf+5fu)于4周后開始。研究顯示治療組3、5年生存率均顯著高于對照組。治療組12例發(fā)生腹痛、腹脹，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。研究以為，術(shù)后早期腹腔化療能提升進展期胃癌生存率，副作用可耐受。除此之外，有兩項臨床研究雖并非為腹腔化療而設(shè)計，但對今后研究術(shù)后腹腔聯(lián)合靜脈化療具有參考價值。2008年韓國學(xué)者報道了一項ⅲ期隨機臨床研究[15]。該研究提示對漿膜受侵的晚期胃癌病人，施行d2手術(shù)并于術(shù)中行ddp腹腔灌注化療結(jié)合術(shù)后早期輔助化療對預(yù)后有益。brenner等[16]研究以為，部分進展期胃癌新輔助化療聯(lián)合術(shù)后早期腹腔化療是安全的和可耐受的，沒有增長手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率，減少了腹膜復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。近年來，有學(xué)者開展了腹腔化療聯(lián)合卡培他濱或s1的臨床研究。趙波瀾[17]以為口服卡培他濱加腹腔化療，療效較好，副作用可耐受，晚期病人能適應(yīng)。關(guān)于s1的研究在日本開展的較多。iwasaki等[18]報道s1聯(lián)合順鉑靜脈化療(ⅳ組)與s1聯(lián)合順鉑腹腔灌注(ip組)的比照結(jié)果，平均化療周期數(shù)分別為3.5與4.8，兩組預(yù)后無差異不同，3～4級不良事件的發(fā)生率ip組少。研究者以為s1聯(lián)合順鉑腹腔灌注在無腹膜轉(zhuǎn)移但細(xì)胞學(xué)檢測陽性的進展期胃癌病人治療中療效不亞于s1聯(lián)合順鉑靜脈化療，且毒副反應(yīng)小，耐受性好。ishigami等[19]在2009年報道一項關(guān)于s1聯(lián)合紫杉醇每周靜脈與腹腔化療的ⅰ期臨床研究結(jié)果，顯示腹腔紫杉醇給藥的最大耐受劑量為30mg/m2，劑量限制毒性為ⅲ度粒細(xì)胞減少和腹瀉，推薦劑量為20mg/m2，腹腔與靜脈給藥后紫杉醇的有效藥物濃度連續(xù)時間分別為72和8h。4適應(yīng)證及副作用怎樣從諸多胃癌病人中選擇可能從腹腔化療中獲益的病人，一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的重點。t3/4和(或)n+是在各項研究中重要采取的標(biāo)準(zhǔn)，但詳細(xì)尚未構(gòu)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。yoo等[20]對2328例胃癌根治術(shù)后病人的復(fù)發(fā)狀態(tài)研究結(jié)果顯示，中位復(fù)發(fā)時間為21.8個月，腹膜復(fù)發(fā)最常見，約占45.9%。logistic回歸分析得出，漿膜受侵和淋逢迎轉(zhuǎn)移是所有復(fù)發(fā)類型及早期復(fù)發(fā)(≤24個月)的危險因素。故當(dāng)前在選擇適應(yīng)證時重要將t3/4和(或)n+病人考慮在內(nèi)。腹腔化療的并發(fā)癥能夠分為兩類：一類是化療藥物相關(guān)并發(fā)癥，包含骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、化學(xué)性腹膜炎、吻合口炎、粘連性腸梗阻以及腹脹腹痛;另一類是腹腔穿刺及置管相關(guān)并發(fā)癥，包含腹腔出血、感染、腸穿孔、導(dǎo)管梗阻等，多數(shù)情況這些并發(fā)癥是能夠經(jīng)非手術(shù)治療緩解的。5研究進展5.1腹腔淋巴化療腹腔化療在應(yīng)用中多以化療藥物的水溶液形式給藥，對淋巴系統(tǒng)內(nèi)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用有限。除此之外，腹腔化療與靜脈化療一樣，給藥劑量增長的同時毒性亦增長。淋巴化療是利用淋巴系統(tǒng)具有吞噬大分子物質(zhì)和微粒的特性，將化療藥與載體以共價結(jié)合、物理包裹或吸附的方式改變藥物的藥代動力學(xué)，堅持化療藥物活性同時構(gòu)成淋巴靶向給藥系統(tǒng)。納米炭(cnp)的平均團粒徑為150nm，比外表積達1480m2/g，具有很強的吸附能力和很大的吸附面積，臨床已用作淋逢迎示蹤劑，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性，近年來已有學(xué)者將其作為一種新穎的淋巴化療載體應(yīng)用于腹腔化療研究中。梁寒等[21]研究以為，活性碳吸附mmc腹腔化療能提升進展期胃癌根治性手術(shù)后無瘤生存率，其作用僅限于殺死腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞和淋逢迎內(nèi)微轉(zhuǎn)移癌灶，重要適用于經(jīng)根治手術(shù)的高危病人。有研究證明，在mmc劑量一樣的情況下，mmccnp的副作用明顯低于mmc，抑制腫瘤播散和生長的作用明顯高于mmc[22];mmccnp能夠在淋逢迎、腸系膜和腹腔液構(gòu)成高藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)，并連續(xù)維持至少24h，血藥濃度極低，較水劑mmc腹腔化療和mmc靜脈化療有明顯優(yōu)勢[23]。5.2腹腔鏡下腹腔化療近年來有學(xué)者開展了部分進展期胃腸道腫瘤病人根治術(shù)后運用腹腔鏡行腹腔化療的研究。chouillard等[24]對21例部分進展期胃腸腫瘤病人采取腹腔鏡下溫?zé)峄?，于根治術(shù)后腹腔鏡下給予絲裂霉素+順鉑，施行經(jīng)過中無1例轉(zhuǎn)為剖腹手術(shù)，無嚴(yán)重不良事件。中位住院時間為12d，術(shù)后30d內(nèi)無死亡病例，4例病人發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，1例病人承受二次手術(shù)。中位隨訪15.5月，3例病人死亡，其中2例為腫瘤相關(guān)死亡，隨訪期內(nèi)無1例病人發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。研究者以為胃腸腫瘤根治術(shù)后在選擇性病例中采取腹腔鏡下腹腔化療是安全可行的。此項研究的特點是腹腔鏡下分離術(shù)后粘連帶能夠使化療藥物能夠在腹腔內(nèi)廣泛分布。5.3腹腔應(yīng)用抗腫瘤血管生成藥物抗腫瘤血管生成是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域的前沿，多種靶向藥物的療效已經(jīng)得到證明，例如貝伐單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)等。當(dāng)前有學(xué)者將此類靶向藥物應(yīng)用于腹腔化療中。在動物實驗中腹腔內(nèi)聯(lián)合灌注托泊替康+antivegf，檢測到瘤體內(nèi)托泊替康的濃度為單藥托泊替康腹腔灌注組的6.5倍，但此濃度與靜脈應(yīng)用托泊替康沒有顯著差異不同。進一步的試驗中研究者采取聯(lián)合antivegf+托泊替康+順鉑腹腔灌注，結(jié)果顯示聯(lián)合antivegf+托泊替康+順鉑腹腔灌注組有生存優(yōu)勢，在11例腫瘤模型中4例獲得完全緩解。6瞻望腹腔化療在胃癌術(shù)后的輔助治療中的作用逐步得到國內(nèi)外學(xué)者的看重并開展諸多相關(guān)臨床研究，但是這些研究存在下面不足：無統(tǒng)一的治療方案、治療起始時間、治療周期數(shù)、適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn);缺乏大規(guī)模多中心的隨機臨床研究來驗證其療效;藥代動力學(xué)理論仍不完善;多為傳統(tǒng)藥物的研究，新藥在全身化療與全身化療聯(lián)合腹腔化療中的比照研究鮮有報道。雖然如此，相信隨著藥代動力學(xué)研究的不斷進步和大規(guī)模臨床試驗的開展，腹腔化療在胃癌術(shù)后輔助治療中的地位將逐步得到確定?！疽韵聻閰⒖嘉墨I】[1]parkindm,brayf,ferlayej,etal.globalcancerstatistics,2002[j].cacancerjclin,2005,55:74108.[2]ajallija.evolvingchemotherapyforadvancedgastriccancer[j].oncologist,2005,10:4958.[3]sugarbakerph.peritonealcarcinomatosis:naturalhistoryandrationaltherapeuticintertentionsusingintraperitonealchemotherapy[j].cancertreatres,1996,81:149154.[4]yantd,blackd,sugarbakerph,etal.asystematicreviewandmetaanalysisoftherandomizedcontrolledtrialsonadjuvantintraperitonealchemotherapyforresectablegastriccancer[j].annsurgoncol,2007,14(10):27022713.[5]xudz,zhanyq,sunxw,etal.metaanalysisofintraperitonealchemotherapyforgastriccancer[j].worldjgastroenterol,2004,10(18):27272730.[6]sautnert,hofbauerf,depischd,etal.adjuvantintraperitonealcisplatinchemotherapydoesnotimprovelongtermsurvivalaftersurgeryforadvancedgastriccancer[j].jclinoncol,1994,12:970974.[7]yuw,whangi,chunghy,etal.indicationsforearlypostoperativeintraperitonealchemotherapyofadvancedgastriccancer:resultsofaprospectiverandomizedtrial[j].worldjsurg,2001,25:985990.[8]yuw,whangi,chunghy,etal.areviewofadjuvanttherapyforresectedprimarygastriccancerwithanupdateontaegu’sphaseⅲtrialwithintraperitonealchemotherapy[j].eurjsurgoncol,2006,32(6):655660.[9]chenongjh,shrnjy,songcs,etal.earlypostoperativeintraperitonealchemotherapyfollowingcytoreductivesurgeryinpatientswithveryadvancedgastriccancer[j].annsurgoncol,2007,14(1):6168.[10]nagahamat,maruyamam.studyonadjuvantmtx5fuintraperitonealchemotherapyforadvancedgastriccancer[j].gantokagakuryoho,2008,35(12):19931995.[11]張亞群,徐惠綿.胃癌術(shù)后腹腔化療療效比照分析及評價[j].中國腫瘤臨床,2005,32(3):154157.[12]朱莉菲,黃偉翼,陳棟暉,等.進展期胃癌術(shù)后早期腹腔溫?zé)峁嘧⒒煰熜У呐R床研究[j].中國腫瘤,2008,17(9):810812.[13]rankovicvi,masirevicvp,pavlovmj,etal.hemodynamicandcardiovascularproblemsduringmodifiedhyperthermicintraperitonealperioperativechemotherapy[j].hepatogastroenterology,2007,54(74):364366.[14]周健,楊林軍,陳茂昌,等.術(shù)后早期腹腔化療在進展期胃癌中的應(yīng)用[j].腫瘤研究與臨床,2004,16(5):324325.[15]kangy,changh,zangd,etal.postoperativeadjuvantchemotherapyforgrosslyserosapositiveadvancedgastriccancer:arandomizedphaseⅲtrialofintraperitonealcisplatinandearlymitomycincpluslongtermdoxifluridinepluscisplatin(icemfp)versusmitomycincplusshorttermdoxifluridine(mf)(amc0101)(nct00296322)[j].jclinoncol,2008,26(suppl)4511.[16]brennerb,shahma,karpehms,etal.aphaseⅱtrialofneoadjuvantcisplatinfluorouracilfollowedbypostoperativeintraperitonealfloxuridineleucovorininpatientswit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