促卵泡生成素檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則2020版

附件2促卵泡生成素檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對促卵泡生成素檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。本指導(dǎo)原則是對促卵泡生成素檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍促卵泡生成素檢測試劑用于體外定量檢測人血清、血漿、全血或其他體液樣本中促卵泡生成素（Follicle-stimulatinghormone，F(xiàn)SH）的含量。本指導(dǎo)原則適用于以酶標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、（時間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法為捕獲抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測FSH的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標(biāo)記的FSH定量檢測試紙條、用放射性同位素標(biāo)記的各類放射免疫或免疫放射檢測試劑。根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5號）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），促卵泡生成素檢測試劑應(yīng)按照第二類醫(yī)療器械管理，分類代號為6840。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料促卵泡生成素是由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞合成和分泌的一種糖蛋白類促性腺激素，可通過血液循環(huán)進(jìn)入血液和尿液。像其它糖蛋白如促黃體生成素（LH）、促甲狀腺激素（TSH）和人絨毛膜促性腺激素（HCG）一樣，F(xiàn)SH由兩個以非共價鍵結(jié)合的亞單位α和β亞基組成，分子量為24000～35000，α亞-單位與LH、TSH和HCG結(jié)構(gòu)相似，為垂體前葉激素所共有，β亞-單位是FSH所特異的，因此，這些激素的生物學(xué)和免疫學(xué)特性的區(qū)別取決于其獨(dú)特的β亞基。對于男性，其功能是促進(jìn)睪丸曲細(xì)精管的成熟和精子的生成。對于女性，則可促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟，促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖，引起卵泡液分泌，并與LH協(xié)同調(diào)節(jié)和促使發(fā)育成熟的卵泡分泌雌激素和排卵，參與正常月經(jīng)的形成。FSH的增高多見于原發(fā)性睪丸衰竭、睪丸精原細(xì)胞瘤、先天性睪丸發(fā)育不全、先天性卵巢發(fā)育不全、原發(fā)性閉經(jīng)、原發(fā)性性腺功能低下、更年期綜合征；其降低常見于席漢綜合征及長期服用性激素等。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢出限、線性范圍、準(zhǔn)確度、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫明擬申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。綜述資料作為注冊申報資料的重要組分之一，其內(nèi)容應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5號）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第44號）的相關(guān)要求。（二）主要原材料研究資料（如需提供）應(yīng)提供主要原材料如抗體、標(biāo)記物、固相載體、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品（如適用）等的選擇、制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究資料。主要原材料的研究資料具體要求如下：1.抗體的選擇及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)明確抗體的來源，如為單克隆抗體應(yīng)明確細(xì)胞株、克隆號等內(nèi)容。提供抗體靈敏度、特異性、純度、效價等基本性能的驗(yàn)證資料?？贵w如為自行生產(chǎn)，提供抗體的詳細(xì)生產(chǎn)及鑒定過程。2.校準(zhǔn)品（如適用）和質(zhì)控品（如適用）的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料。3.申請人應(yīng)根據(jù) GB/T21415-2008/ISO17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供所用校準(zhǔn)品的來源、明確校準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、賦值過程和相應(yīng)指標(biāo)以及不確定度等內(nèi)容，并提供校準(zhǔn)品的溯源性文件（如適用） 。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需要提供）應(yīng)包括以下內(nèi)容（以下內(nèi)容可根據(jù)具體的方法學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行編寫）：1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并標(biāo)明關(guān)鍵工藝質(zhì)控步驟，簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。2.產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。3.抗體包被工藝研究：申請人應(yīng)考慮如包被抗體濃度、包被緩沖液、表面活性劑等種類及添加量 （如適用）、包被時間、干燥溫度及時間（如適用）等工藝參數(shù)對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。4.抗體標(biāo)記工藝研究：申請人應(yīng)考慮標(biāo)記抗體的濃度、標(biāo)記比例等內(nèi)容。5.反應(yīng)條件確定：申請人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、 反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)（如適用）等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。6.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。7.體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請人應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實(shí)驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測，申請人還應(yīng)對可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過試驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。8.固相載體、信號放大系統(tǒng)、顯色（發(fā)光）系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。（四）分析性能評估資料申請人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對于每項(xiàng)分析性能的評價都應(yīng)包括具體研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格、批號、臨床樣本來源等。建議選擇不少于 3批產(chǎn)品對以下分析性能進(jìn)行研究，性能評估時最好將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進(jìn)行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法建議參照國內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行。性能評估應(yīng)至少包括檢出限、準(zhǔn)確度、特異性、線性、精密度等。對于本試劑，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究：1.檢出限生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供促卵泡生成素試劑的空白限、檢出限及參考區(qū)間等相關(guān)信息，根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供信息，對

5份濃度近似

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