促卵泡生成素檢測試劑注冊技術(shù)審查指導原則2020版

附件2促卵泡生成素檢測試劑注冊技術(shù)審查指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人對促卵泡生成素檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。本指導原則是對促卵泡生成素檢測試劑的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、適用范圍促卵泡生成素檢測試劑用于體外定量檢測人血清、血漿、全血或其他體液樣本中促卵泡生成素（Follicle-stimulatinghormone，F(xiàn)SH）的含量。本指導原則適用于以酶標記、（電）化學發(fā)光標記、（時間分辨）熒光標記等標記方法為捕獲抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測FSH的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標記的FSH定量檢測試紙條、用放射性同位素標記的各類放射免疫或免疫放射檢測試劑。根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5號）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），促卵泡生成素檢測試劑應按照第二類醫(yī)療器械管理，分類代號為6840。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料促卵泡生成素是由垂體前葉嗜堿性細胞合成和分泌的一種糖蛋白類促性腺激素，可通過血液循環(huán)進入血液和尿液。像其它糖蛋白如促黃體生成素（LH）、促甲狀腺激素（TSH）和人絨毛膜促性腺激素（HCG）一樣，F(xiàn)SH由兩個以非共價鍵結(jié)合的亞單位α和β亞基組成，分子量為24000～35000，α亞-單位與LH、TSH和HCG結(jié)構(gòu)相似，為垂體前葉激素所共有，β亞-單位是FSH所特異的，因此，這些激素的生物學和免疫學特性的區(qū)別取決于其獨特的β亞基。對于男性，其功能是促進睪丸曲細精管的成熟和精子的生成。對于女性，則可促進卵泡發(fā)育和成熟，促進顆粒細胞增殖，引起卵泡液分泌，并與LH協(xié)同調(diào)節(jié)和促使發(fā)育成熟的卵泡分泌雌激素和排卵，參與正常月經(jīng)的形成。FSH的增高多見于原發(fā)性睪丸衰竭、睪丸精原細胞瘤、先天性睪丸發(fā)育不全、先天性卵巢發(fā)育不全、原發(fā)性閉經(jīng)、原發(fā)性性腺功能低下、更年期綜合征；其降低常見于席漢綜合征及長期服用性激素等。綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應著重從方法學、檢出限、線性范圍、準確度、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫明擬申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批準的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。綜述資料作為注冊申報資料的重要組分之一，其內(nèi)容應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5號）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第44號）的相關(guān)要求。（二）主要原材料研究資料（如需提供）應提供主要原材料如抗體、標記物、固相載體、校準品、質(zhì)控品（如適用）等的選擇、制備及其質(zhì)量標準等的研究資料。主要原材料的研究資料具體要求如下：1.抗體的選擇及質(zhì)量標準明確抗體的來源，如為單克隆抗體應明確細胞株、克隆號等內(nèi)容。提供抗體靈敏度、特異性、純度、效價等基本性能的驗證資料。抗體如為自行生產(chǎn)，提供抗體的詳細生產(chǎn)及鑒定過程。2.校準品（如適用）和質(zhì)控品（如適用）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。3.申請人應根據(jù) GB/T21415-2008/ISO17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》提供所用校準品的來源、明確校準品的質(zhì)量標準、賦值過程和相應指標以及不確定度等內(nèi)容，并提供校準品的溯源性文件（如適用） 。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料（如需要提供）應包括以下內(nèi)容（以下內(nèi)容可根據(jù)具體的方法學特點進行編寫）：1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并標明關(guān)鍵工藝質(zhì)控步驟，簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。2.產(chǎn)品反應原理介紹。3.抗體包被工藝研究：申請人應考慮如包被抗體濃度、包被緩沖液、表面活性劑等種類及添加量 （如適用）、包被時間、干燥溫度及時間（如適用）等工藝參數(shù)對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。4.抗體標記工藝研究：申請人應考慮標記抗體的濃度、標記比例等內(nèi)容。5.反應條件確定：申請人應考慮反應模式、 反應時間、反應溫度、洗滌次數(shù)（如適用）等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。6.不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。7.體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請人應考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實驗確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，申請人還應對可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進行研究，通過試驗確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應所需其他試劑用量（標準品、標記物、底物等）的研究資料。8.固相載體、信號放大系統(tǒng)、顯色（發(fā)光）系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。（四）分析性能評估資料申請人應提交在產(chǎn)品研制或成品驗證階段對試劑進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應包括具體研究方法、可接受標準、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細資料。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實驗地點、適用儀器、試劑規(guī)格、批號、臨床樣本來源等。建議選擇不少于 3批產(chǎn)品對以下分析性能進行研究，性能評估時最好將試劑和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法建議參照國內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。性能評估應至少包括檢出限、準確度、特異性、線性、精密度等。對于本試劑，建議著重對以下分析性能進行研究：1.檢出限生產(chǎn)企業(yè)應提供促卵泡生成素試劑的空白限、檢出限及參考區(qū)間等相關(guān)信息，根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供信息，對

5份濃度近似

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