穿過(guò)核被膜：核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)地有序調(diào)控

實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案穿過(guò)核被膜：核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的有序調(diào)控對(duì)于真核生物來(lái)說(shuō)細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)是一個(gè)嚴(yán)格的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程， 調(diào)節(jié)核質(zhì)交換的機(jī)制受多水平調(diào)控。 這種調(diào)控是通過(guò)調(diào)節(jié)各個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)物的表達(dá)或功能、 轉(zhuǎn)運(yùn)受體或者轉(zhuǎn)運(yùn)通道來(lái)獲得的。 上述每種調(diào)節(jié)機(jī)制都對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)形式和轉(zhuǎn)運(yùn)能力產(chǎn)生廣泛影響， 這種嚴(yán)格的調(diào)控制度直接影響基因表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、發(fā)育以及疾病。在真核細(xì)胞中，從其它的細(xì)胞內(nèi)組分中分離核基因物質(zhì)需要可調(diào)控的核進(jìn)出從而實(shí)現(xiàn)基本的生物學(xué)過(guò)程。 核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制需要特殊的細(xì)胞內(nèi)因子核大分子復(fù)合體來(lái)調(diào)節(jié)像 RNA的雙向往返核蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)。 特殊轉(zhuǎn)運(yùn)物及時(shí)穿過(guò)核被膜對(duì)于正確的細(xì)胞分裂和基因表達(dá)是十分嚴(yán)格的。而且轉(zhuǎn)運(yùn)路線不受調(diào)節(jié)或者出現(xiàn)錯(cuò)誤將會(huì)導(dǎo)致多種疾病。 在此我們強(qiáng)調(diào)多種策略來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和 RNA的進(jìn)出以及對(duì)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)的影響。核轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制核轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)核孔復(fù)合體進(jìn)行， NPC是由大于 60MD 的大分子結(jié)構(gòu)組成的橫跨核被膜脂雙層的通道。核孔復(fù)合體的結(jié)構(gòu)使蛋白質(zhì)和 RNA方便地進(jìn)出。核孔蛋白（核孔復(fù)合體的組成蛋白）在 NPC的組裝和功能中起精確的作用。核孔蛋白有助于整個(gè) NPC的構(gòu)建，孔膜蛋白將NPC錨定在核被膜上。 FG-Nups 包含三種類(lèi)別的 Nup，它們包括三種不同的結(jié)構(gòu)域，分別為 FG、GLFG.或者FXFG的重復(fù)功能域，它們可以通過(guò)帶電或極性的隔離序列隔離。FG-Nups 可能沿著核孔復(fù)合體中心排列并將纖絲延伸到細(xì)胞質(zhì)核核質(zhì)表面。另外，未折疊的自然地 FG結(jié)構(gòu)域也許在 NPC中有多種拓?fù)鋵W(xué)位置。離子、代謝物核其它小分子物質(zhì)是通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散運(yùn)輸?shù)?，而大于40KD 的蛋白運(yùn)輸則需精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案要特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)受體。這個(gè) FG-Nups 在形成NPC通透性屏障中起重要作用，盡管形成屏障的結(jié)構(gòu)NPC被報(bào)道過(guò)。FG-Nups對(duì)于NPC的活性轉(zhuǎn)運(yùn)支架來(lái)說(shuō)是一必需組分。轉(zhuǎn)移受體被認(rèn)為用于核多的、隨機(jī)的低親和性的FG重復(fù)序列相互作用。在FG-Nups和轉(zhuǎn)移受體?？亢宿D(zhuǎn)移過(guò)程中這一系列的相互作用是不需要能量的，只在最終釋放和雙向階段有核苷酸的水解。通透屏障的物理結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制尚存在爭(zhēng)議而且并沒(méi)有徹底弄明白。辯論的焦點(diǎn)是NPC的通透屏障是自發(fā)的還是耗能的，最近研究表明這兩種情況都有。作為一個(gè)物理屏障，F(xiàn)G-Nups會(huì)相互作用形成一個(gè)膠狀篩，小分子可以被動(dòng)擴(kuò)散。通過(guò)篩子轉(zhuǎn)移受到轉(zhuǎn)移受體的調(diào)控，轉(zhuǎn)移受體主要是溶解屏障和允許配體復(fù)合物進(jìn)入。作為一個(gè)能量屏障，它形成一個(gè)排斥的門(mén)控，排斥未結(jié)合FG的分子。結(jié)合FG重復(fù)序列的手提被位于NPC的轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體有效聚集，克服了熵屏障并增加了轉(zhuǎn)運(yùn)可能性。最后一個(gè)雙向的通道模型被提出，還有一個(gè)解釋被動(dòng)擴(kuò)散的選擇性屏障，它由位于FG重復(fù)序列或其他Nups之間的水媒性的隔離序列組成。這就形成了一個(gè)由連續(xù)FG形成的結(jié)構(gòu)，它允許配體-受體復(fù)合物?？坎⒀刂?chē)腇Gs轉(zhuǎn)動(dòng)。轉(zhuǎn)移和可能的屏障對(duì)于NPC在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)傳遞中起重要作用，并且需要進(jìn)一步的生物物理和細(xì)胞內(nèi)的研究來(lái)區(qū)分已提出的機(jī)制。轉(zhuǎn)運(yùn)載體自身對(duì)核運(yùn)輸階段的識(shí)別攜帶信號(hào)的運(yùn)輸物和與 NPC相互作用以及將貨物轉(zhuǎn)運(yùn)到目的地起了重要作用。其中最大的一組是由結(jié)構(gòu)上相聯(lián)系的親和蛋白家族成員組成。 大多數(shù)的Kapbs 是雙向結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)物，盡管 Kapβ1通常用受體來(lái)識(shí)別轉(zhuǎn)運(yùn)物。 Kapα同源物提供kapβ和轉(zhuǎn)運(yùn)物之間的受體。 Kapα家庭成員的雙向運(yùn)輸是通過(guò) GTPaseRan來(lái)完成的，而且可能被 Nup-kapb 結(jié)合位點(diǎn)影響。 非kapβ轉(zhuǎn)運(yùn)受體包括RanGDP、運(yùn)輸因子 Ntf2 和平常mRNA 輸出因子-yMex67 ，和MNxf1/Tap ，它和Ymfr2與Nxtl/p15 分別組成異源二聚體。精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案??例如啤酒酵母（Saccharomyces.Cerevisiae ）60s的核糖體亞基（ 19），另外，僅有少數(shù)的貨物蛋白由受體依賴運(yùn)輸途徑來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)：例如， Wnt 標(biāo)記的大分子β-連鎖蛋白直接作用于FG-repeats 來(lái)調(diào)控它自身的轉(zhuǎn)入。人們?cè)絹?lái)越清楚地知道核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控涉及多種多樣水平的控制， 并且知道其中所包含的主要轉(zhuǎn)運(yùn)組件： NPC（核孔復(fù)合物）轉(zhuǎn)運(yùn)通道、轉(zhuǎn)運(yùn)受體以及所轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)本身 。這里要講的是，多種調(diào)控策略的應(yīng)用允許在整個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中有按等級(jí)劃分的不同水平的影響 （圖）。在物質(zhì)調(diào)控水平中的特殊物質(zhì)調(diào)控往往引起局部的變化。然而，轉(zhuǎn)運(yùn)受體或者適配器功能的修飾具有中間的影響作用——潛在地影響被受體識(shí)別的所有物質(zhì)。 NPC水平的改變更普遍，并且 NPC水平的調(diào)控同時(shí)影響多種受體和大量的轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)。個(gè)體配體水平的調(diào)控配體分子顯示的信號(hào)序列和被運(yùn)輸載體所識(shí)別的信號(hào)序列分別被叫做核定位序列， 核輸出序列。這些被經(jīng)典的定義為氨基酸一級(jí)結(jié)構(gòu)域的序列對(duì)配體運(yùn)輸來(lái)說(shuō)是必需的和具有重要意義的。但是現(xiàn)在明確的是這些信號(hào)序列由一級(jí)結(jié)構(gòu)序列和二級(jí)或三級(jí)結(jié)構(gòu)等要素組成， 它們存在于蛋白質(zhì)和 RNA序列中。核定位序列或核輸出序列的精確順序和次級(jí)結(jié)構(gòu)決定各種不同Kaps的專一性。介導(dǎo)配體定位反應(yīng)的受體蛋白和受體 RNA受控于復(fù)合的轉(zhuǎn)錄后加工和修飾系統(tǒng)。這都考慮到個(gè)體配體水平專一性的運(yùn)輸調(diào)控。典型的 NF-κB和p53 信號(hào)完美的表現(xiàn)了轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)對(duì)核定位的控制。核輸入轉(zhuǎn)錄因子NF-kB 的異型二聚體 p65-p50 被它的分子間 NLS掩蓋所調(diào)控。晶體結(jié)構(gòu)研究顯示 NF-κB抑制因子直接閉鎖了 NLS的p65-p50. 這帶來(lái)了異型二聚體的胞質(zhì)定位。 然而，為了響應(yīng)促類(lèi)刺激物，IκBα被有序的降解，NF-κB因核輸入而被釋放。腫瘤抑制因子 p53穿梭于核質(zhì)精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案之間，在細(xì)胞應(yīng)急時(shí) p53在細(xì)胞核內(nèi)通過(guò)“ NES掩蓋”機(jī)制，這個(gè)機(jī)制是靠 p53同型四聚體掩藏NESs，來(lái)阻斷其與 Kapβ的聯(lián)系。p53在核質(zhì)中的穿梭正進(jìn)一步被 p53與Crml相互影響的多聚復(fù)合物阻止。 p53 細(xì)胞核中保留這一缺陷與一些腫瘤有關(guān)，這表明了信號(hào)貨物的合適細(xì)胞定位的重要性。蛋白質(zhì)貨物與相應(yīng)的 Kapβ受體或Kapα銜接物的親和力影響它的核質(zhì)運(yùn)輸效率并且代表一個(gè)精細(xì)的運(yùn)輸調(diào)控效應(yīng)。 然而，貨物與受體結(jié)合太緊密阻礙了貨物的的傳遞和釋放。 甚至通過(guò)翻譯后修飾包括對(duì) NLSS和NESS的特定修飾來(lái)影響配體 -受體復(fù)合物的形成。啤酒酵母細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子 Pho4依賴磷酸化與 Kapβs相互作用來(lái)調(diào)節(jié)其在有效磷酸反應(yīng)中的定位，對(duì)于細(xì)胞周期蛋白 B1，在有絲分裂開(kāi)始時(shí)磷酸化它的 NESS來(lái)阻礙它與 Crml的相互作用引起周期蛋白 B1的核阻留。除了 磷酸化，翻譯后修飾例如甲基化和泛素化作用可以也可以調(diào)節(jié)配體的定位。RNA解旋酶的NLS的甲基化對(duì)其正確運(yùn)輸是極為重要的。 磷酸酶和腫瘤抑制因子PTEN在特殊賴氨酸殘基單一遍在蛋白化后被有效地引入， 有趣的是，這個(gè)泛素結(jié)合酶UbcM2 僅僅在帶電的遍在蛋白及適當(dāng)?shù)募せ蠲缸鳛檫\(yùn)輸引物時(shí)才被引入。 因此，利用翻譯后修飾來(lái)調(diào)控蛋白質(zhì)運(yùn)輸，允許循環(huán)不斷地進(jìn)行細(xì)胞周期效應(yīng)圖解圖一：核孔復(fù)合體（ NPC）調(diào)控雙向的核質(zhì)運(yùn)輸 （A）掃描電鏡下，來(lái)自于爪蟾卵母細(xì)胞核膜兩側(cè)的胞質(zhì)面（上面）和核質(zhì)面（下面）的 NPC 結(jié)構(gòu)。樣品制備如（ 80）所述[影像提供：M.Goldberg ，DurhamUniversity;R.Stick,UniversityofBremen] (B)受體調(diào)控運(yùn)輸涉及順序分步，轉(zhuǎn)運(yùn)受體識(shí)別受信號(hào)標(biāo)記的貨物蛋白并形成一個(gè)受體—貨物蛋白復(fù)合體（1），然后受體—貨物蛋白復(fù)合體停泊在 NPC的近側(cè)（2）在進(jìn)行與易位中 FG-Nups 的精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案有序、隨機(jī)、低親和力的相互作用之前（ 3）在NPC的遠(yuǎn)側(cè)，受體—貨物蛋白復(fù)合體分解并釋放貨物蛋白（4）。對(duì)于Kapβ的轉(zhuǎn)入，復(fù)合體的分解是由和受體綁定的細(xì)胞核內(nèi) Ran.GTP啟動(dòng)的；對(duì)于 Kapβ的輸出，在輸出受體—貨物蛋白復(fù)合體中的 Ran.GTP在Ran.GTP激活蛋白（Ran.GAP）的作用下水解為 Ran.GDP，使得復(fù)合物分解。 Ran 鳥(niǎo)苷酸交換因子（RanGEF）存在于細(xì)胞核，它使得 Ran.GTP大量集中，而且 Ran.GDP由Ntf2（未標(biāo)示）轉(zhuǎn)入細(xì)胞核（C）單個(gè)的 NPC具有同時(shí)雙向轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)和 RNA的能力。 用金原子標(biāo)記的運(yùn)輸?shù)孜镲@微注射后，爪蟾卵母細(xì)胞在免疫電鏡技術(shù)中所顯示的單一核孔。 金原子標(biāo)記的核質(zhì)蛋白（120—220埃）連接到胞質(zhì)（c），且金原子標(biāo)記的 tRNA（20—50埃）連接到細(xì)胞核（n）。核膜在藍(lán)光的照射下發(fā)亮。 [經(jīng)允許從（3）中復(fù)制]毛孔滲1.NPC膨脹NPC透性2.NUP在細(xì)胞和NPC中重置蛋白質(zhì)1.NUP/POM表達(dá)的表達(dá)2.NUP降解和穩(wěn)定性轉(zhuǎn)錄因表1.競(jìng)爭(zhēng)NCP結(jié)合位點(diǎn)子達(dá)2.kap?和KapT表達(dá)隔1.抑制mRNA輸出的因子精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案絕2.kap?和KapT隔開(kāi)物質(zhì)翻譯后磷酸化、甲基化、使普遍化、使二磷酸苷核糖多聚修飾化轉(zhuǎn)錄后mRNA拼接和mRNP成熟化、tRNA核酸的成熟修飾化、由3'UTR信號(hào)因子保護(hù)核酸、核糖體亞基的成熟化分子間單個(gè)同質(zhì)化和異質(zhì)化掌控的NLS和分子內(nèi)相互和NES作用Fig2:核細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸是在NPC轉(zhuǎn)錄因子和獨(dú)立的物質(zhì)水平上調(diào)控。這個(gè)金字塔表現(xiàn)了用來(lái)調(diào)控核細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)碾A級(jí)性， 通過(guò)在運(yùn)輸方面擴(kuò)大影響控制在一個(gè)更好的水平上。 每一個(gè)水平由多種機(jī)制調(diào)控、在列舉的活潑的例子中選擇。對(duì)于多種多樣的 RNA 產(chǎn)物來(lái)說(shuō)，控制核轉(zhuǎn)運(yùn)的不連續(xù)的信號(hào)元件的范例顯而易見(jiàn)。tRNA 在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用，且它的輸出通過(guò)與 kap?t-輸出因子直接相互作用而緊密連接在它的35個(gè)成熟位點(diǎn)，mRNA 的核輸出子系統(tǒng)直接被順式作用 RNA信號(hào)元件調(diào)節(jié)。 D逆轉(zhuǎn)錄病毒用一個(gè)直接連接轉(zhuǎn)運(yùn)受體 mNxf1 的組成轉(zhuǎn)錄元件來(lái)轉(zhuǎn)錄。奇怪的是， CTE在許多mRNA 的剪接體中也編碼 mNxf1。對(duì)于連接到特定細(xì)胞周期控制區(qū)的很多基因產(chǎn)物來(lái)說(shuō)，在mRNA 的3'末端非翻譯區(qū)有一個(gè)被翻譯起始因子識(shí)別的保守結(jié)構(gòu)元件 eIF4E137。eIF4E在這些元件上的組裝以 mRNA 作為mNxf1 獨(dú)立輸出途徑的目標(biāo)，除了促進(jìn)輸出以外，核酸序列元件控制 RNA核滯留并且有效的調(diào)節(jié)基因表達(dá)， 腫瘤相關(guān)的細(xì)胞因子 MSF的mRNA精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案含有一個(gè)3'UTR信號(hào)元件（調(diào)節(jié)核穩(wěn)定直到轉(zhuǎn)錄后加工過(guò)程對(duì)改變生長(zhǎng)因子 ?1發(fā)出的信號(hào)引發(fā)輸出有所反應(yīng)的）。同樣，一個(gè)存在于氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)子 mCAT2交替轉(zhuǎn)錄中的 3'UTR引起核滯留，直到應(yīng)力條件允許轉(zhuǎn)錄后加工和輸出。 RNA信號(hào)元件和 micRNAmTR-296 中的六聚體序列對(duì)于核輸出都是必須的。mRNA 和核糖體亞基成熟的要點(diǎn)，是一系列的有規(guī)則、大規(guī)模的加工過(guò)程。這個(gè)過(guò)程控制了相應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)受體之間的相互作用。這確保了只有成熟、完全組裝的產(chǎn)物被轉(zhuǎn)運(yùn)出去。對(duì)于mRNA，特別的蛋白質(zhì)會(huì)相互吸引形成 mRNP，在剪接、形成5'—帽子和 3'ployA 過(guò)程中，mRNP 會(huì)發(fā)生一系列變化。經(jīng)調(diào)整的成熟的 mRNP 需要被轉(zhuǎn)運(yùn)出去。而缺乏導(dǎo)致mRNP 被保留在核內(nèi)。 mRNA 轉(zhuǎn)運(yùn)出這一過(guò)程重要的一步是募集轉(zhuǎn)運(yùn)受體 yMex67-Mtr2(mNxf1-Nxt1) 定向結(jié)合到 NPC上，定向的釋放 mRNP到細(xì)胞質(zhì)中。在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，mRNP組成的改變可以通過(guò) RNA依賴ATP酶yDbP5 通過(guò)NPC接合yGlel和肌醇六磷酸空間活化來(lái)潛在的協(xié)調(diào)。在 mRNA 輸出過(guò)程中，一個(gè)水溶性肌醇磷酸的轉(zhuǎn)運(yùn)要求可能也允許磷酸酶c信號(hào)轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)。以相似的方式，核糖體亞基經(jīng)理連續(xù)、調(diào)節(jié)過(guò)程在核仁和核質(zhì)中形成rRNA 蛋白質(zhì)復(fù)合物，它被選擇性的轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)。所以，載物信號(hào)，修飾和合成在控制RNAs和RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物獨(dú)立蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中都起重要作用。運(yùn)輸受體控制蛋白的調(diào)節(jié) 。盡管改變單體運(yùn)輸動(dòng)力是以一些方式完成的， 但對(duì)于一組物質(zhì)來(lái)說(shuō)， 通過(guò)改變不同的運(yùn)輸受體來(lái)完成，也許會(huì)更有效。釀酒酵母菌至少有 17種不同的運(yùn)輸受體。包括 14種Kapβ家族成員，一個(gè) Kapα、yntf2 和ymex67-mt~2 異二聚體。多細(xì)胞生物有約 20種已知Kapβ家族成員，多種同源 Kapα、mntf2 和至今所知的 4種mNxf 家族成員，這些受體相精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案互組成一個(gè)特殊的NLSs或NESs亞基，并以此管理特異物質(zhì)的運(yùn)輸。一些研究證明受體或配體表達(dá)水平的改變可以調(diào)節(jié)運(yùn)輸，（例如:轉(zhuǎn)運(yùn)受體）在發(fā)育（進(jìn)化）過(guò)程中存在不同的轉(zhuǎn)運(yùn)受體表達(dá)方式，這一規(guī)律已在小線蟲(chóng)和果蠅中被發(fā)現(xiàn)，在配子形成和早期胚胎發(fā)生過(guò)程中，三個(gè)果蠅Kapα的組織特殊表達(dá)直接調(diào)節(jié)被轉(zhuǎn)入的物質(zhì)。事實(shí)上，畸變的Kapα表達(dá)方式導(dǎo)致了低水平的繁殖率和胚胎發(fā)生，人的KapT也可展現(xiàn)特殊組織的表達(dá)方式。Kapα亞型間轉(zhuǎn)變的協(xié)調(diào)作用已在小鼠胚胎干細(xì)胞神經(jīng)元分化的調(diào)節(jié)中發(fā)現(xiàn)。假使這樣的話，Kapα短暫的表達(dá)對(duì)于特殊時(shí)期的轉(zhuǎn)錄因子（與生長(zhǎng)過(guò)程有關(guān)的）的細(xì)胞核轉(zhuǎn)入是至關(guān)重要的。不僅是Kapα控制物質(zhì)轉(zhuǎn)入的調(diào)節(jié)。而且可使用一個(gè)Kapα配體和Kap?來(lái)擴(kuò)大轉(zhuǎn)入調(diào)節(jié)的功能性范圍，爾這一功能是一個(gè)Kap?不能單獨(dú)完成的。運(yùn)輸受體穿梭途徑的解除機(jī)制發(fā)生在幾種疾病狀況下，對(duì)于Kapβ或者是Kapα家族成員的過(guò)量表達(dá)，在結(jié)腸、乳房和肺的癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。Kapα2的反常表達(dá)在黑腫瘤細(xì)胞和乳房癌細(xì)胞中伴隨著很少的存活和病狀。但是，在Kapα2過(guò)量表達(dá)的細(xì)胞中，貨物是如何重新分配，還有這又對(duì)腫瘤的發(fā)生有什么影響仍不清楚。在病毒發(fā)病機(jī)理中，Kapα1或Kapα2被Ebola病毒所隔絕，各自妨礙了細(xì)胞的抗病毒應(yīng)答。因此，對(duì)于運(yùn)輸受體水平在時(shí)間和空間上的控制直接影響正常發(fā)育而且與制病機(jī)制有關(guān)。Kapβ之間的NPC結(jié)合位點(diǎn)的會(huì)出現(xiàn)相互作用。作為一種控制運(yùn)輸?shù)臋C(jī)制。因?yàn)镵apβ和它的豐富的同源貨物改變也會(huì)造成核酸輸入效率的改變。增加kap?水平可以提高轉(zhuǎn)運(yùn)速率；然而，對(duì)于某一個(gè) kap?這一過(guò)程是飽和的。也可能是不同的單個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)受體競(jìng)爭(zhēng)有限數(shù)量的 NPC結(jié)合位點(diǎn)。由于大約 10個(gè)因子的作用在完整細(xì)胞中的標(biāo)準(zhǔn)輸入速率低于透性細(xì)胞，可能是因?yàn)樵隗w外系統(tǒng)大多數(shù)競(jìng)爭(zhēng)性 kap?s被除去。總的概括說(shuō)，轉(zhuǎn)運(yùn)受體顯示了其在體內(nèi)和體外對(duì)不同 FG結(jié)構(gòu)域的選擇性。在啤酒酵母中對(duì)NPC中的FG重復(fù)序列的組成進(jìn)行的遺傳操作進(jìn)一步揭露了單個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)受體的干擾與特精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案異的FG的缺失有關(guān)。這表明 NPC有多個(gè)不依賴 FG的通路，每一條通路都有不同的轉(zhuǎn)運(yùn)受體。同時(shí)，在轉(zhuǎn)運(yùn)受體水平的正負(fù)調(diào)控下，核質(zhì)易位也可受 FG途徑中的運(yùn)輸受體的競(jìng)爭(zhēng)的影響。NPC中的大規(guī)模調(diào)控機(jī)制上面強(qiáng)調(diào)了FG-NPCS建立的高效運(yùn)輸特異轉(zhuǎn)運(yùn)受體的途徑。另外，NPC的結(jié)構(gòu)和屏障性能同時(shí)較廣泛的影響到了多種轉(zhuǎn)運(yùn)受體和貨物蛋白。NPC屏障的完整性通過(guò)Nup組分的改變被潛在地控制著。在絲狀真菌Aspergillisnichlans和海星Asterinaminiata中都經(jīng)歷了一個(gè)半開(kāi)放的有絲分裂（即不完整的核膜破裂），而且在有絲分裂中只有一小部分的Nup的一個(gè)組分解裝配。特異的Nup可能是磷酸化作用的分解目標(biāo)，結(jié)果導(dǎo)致有絲分裂Npc具有更強(qiáng)的通透性。此外，生物有機(jī)體還經(jīng)歷一個(gè)閉合的有絲分裂，例如啤酒酵母中，在一個(gè)細(xì)胞依賴周期中 Npc結(jié)構(gòu)開(kāi)始改變，Nup的磷酸化媒介作用機(jī)制改變了特異的轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)果。Npc亞結(jié)構(gòu)yNup53 的重新定位改變了 yKaPk1的結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)核輸入 yKaPk1貨物蛋白產(chǎn)生直接后果。因?yàn)閥KaP121 也對(duì)小的泛素化的修飾蛋白酶 yu1p1 的合適的亞細(xì)胞有定位作用，這可能是 nup53 和kap121 突變體中修飾 septin（胞裂蛋白）去泛素化作用模型的基礎(chǔ)。這些 NPC組分的暫時(shí)變異也出現(xiàn)在一些發(fā)展的方案中，在那里， mNUP50 的表達(dá)模式和微孔哺乳動(dòng)物蛋白 gp210 被限制在一些小鼠的特定組織中。同樣，Nup-mbo(mNuP88 和yNuP82 的同源物)和mbo 表達(dá)產(chǎn)物對(duì) crm1 的間接輸出有抑制作用。甚至在單個(gè)啤酒酵母核中， NPC相關(guān)蛋白的特異定位作用表明 NPC亞群有有專門(mén)的運(yùn)輸職能。進(jìn)入細(xì)胞核對(duì)于大部分 DNA和一些RNA病毒的復(fù)制是至關(guān)重要的，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、鼻病毒、流感和水皰性口炎病毒。每個(gè)病毒瞄準(zhǔn) Nups 的子系統(tǒng)，使其降解或選擇性抑制。核孔復(fù)合物的破壞使個(gè)別運(yùn)輸受體的效率偏移， 以有利于轉(zhuǎn)運(yùn)病毒的組成部分。 例如，精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案流感病毒選擇性抑制mRNA輸出因子mNxfl-Nxt1(Fig.3D),mReal\Gle2和mElp-AP5;還下調(diào)mNup98(fig.3E),細(xì)胞mRNA的輸出需要這些輸出因子和一個(gè)特定的mNup98結(jié)合位點(diǎn)，從而有效的阻斷。但是，因?yàn)椴《綬NA的運(yùn)輸不依賴于宿主的mRNA輸出因子或結(jié)合位點(diǎn)，所以它不受影響?？梢愿攀鰹椋哼@種病毒機(jī)制是在干擾素γ介導(dǎo)上調(diào)mNup98直接競(jìng)爭(zhēng)，最后，mNup98的誘導(dǎo)和降解之間的平衡影響細(xì)胞是否被病毒感染。Fig.3.對(duì)細(xì)胞核胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)是動(dòng)態(tài)的調(diào)節(jié)是動(dòng)態(tài)的、多元化的。（A）分子間和分子內(nèi)的相互作用（NF-KBorP53分別的）調(diào)節(jié)單一核輸出物的運(yùn)輸。（B）個(gè)別核輸物出物的運(yùn)輸通過(guò)翻譯后修飾（泛素化的UbcM2）和轉(zhuǎn)錄后修飾（mRNA剪接）來(lái)調(diào)節(jié)（C）轉(zhuǎn)運(yùn)受體的表達(dá)方式改變了核輸出物的移位。Kapα亞型的表達(dá)指導(dǎo)被輸出地運(yùn)輸物（彩色編碼.六邊形）（D）流感病毒隔離mRNA輸出受體mNxf1-Nxt1,阻斷細(xì)胞mRNA輸出（E）核孔復(fù)合物的組成廣泛地影響轉(zhuǎn)運(yùn)，流感病毒下調(diào)mNup98,從而消除一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞mRNA輸出因子的結(jié)合位點(diǎn)。（F）核孔復(fù)合物滲透屏障阻擋大分子（>40KD~8nm）的自由擴(kuò)散小分子的移動(dòng)可以不依賴轉(zhuǎn)運(yùn)受體。除了改變 Nup 的結(jié)合能影響特定的受體和滲透屏障外， NPCs的物理形狀也可能與運(yùn)輸?shù)恼{(diào)控有關(guān)。電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn) NPCs 有不同的直徑和結(jié)構(gòu)。不過(guò)，目前還不清楚是否不同的結(jié)構(gòu)表現(xiàn)在裝配中間體，NPCs的亞基具有特定的功能，為了特定的貨物蛋白或者制備的樣品來(lái)改變NPC的結(jié)構(gòu)。盡管中央水通道直徑約為10納米，NPC還是能夠有效地轉(zhuǎn)運(yùn)大的貨物蛋白，如約1到3DM（約25nm的直徑）的核糖體亞基及蛋白酶前體。人造底物的直徑可長(zhǎng)達(dá)39nm。如體涂金粒子的轉(zhuǎn)運(yùn)受體也能夠被易位。有趣的是，mNup58和mNup45的X—射線晶體結(jié)構(gòu)表明，這兩種NupS可能通過(guò)它們共同的α--螺旋的相互用的表面相互承載，這個(gè)相互作用的表面有約11?移動(dòng)的潛力。mNup58和mNup45兩者都位于 NPC通道的中部，估計(jì)圓形的Ｎｕｐ的滑動(dòng)可能會(huì)增大ＮＰＣ的直徑，使其達(dá)精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案約３０?，作用可能使調(diào)控或者容納的大貨物蛋白易位。這種在其他相互作用的ＮｕｐＳ之間的滑動(dòng)，作為可能推動(dòng)這些變化的機(jī)制。