營(yíng)養(yǎng)免疫物質(zhì)的研究進(jìn)展,免疫學(xué)論文

營(yíng)養(yǎng)免疫物質(zhì)的研究進(jìn)展,免疫學(xué)論文內(nèi)容摘要：通過(guò)營(yíng)養(yǎng)支持改善危重患者預(yù)后的研究一直在深切進(jìn)入開(kāi)展。當(dāng)前的熱門之一是增加特定營(yíng)養(yǎng)素調(diào)節(jié)患者的免疫反響進(jìn)而改善危重患者預(yù)后。這些特定營(yíng)養(yǎng)素被稱作免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(谷氨酰胺、精氨酸、-3脂肪酸、硒等),研究人員希望通過(guò)這些研究能夠探尋求索其在炎癥反響調(diào)節(jié)方面的藥理作用。然而,回首最新的循證文獻(xiàn)(多中心試驗(yàn)、系統(tǒng)綜述、Meta分析和營(yíng)養(yǎng)學(xué)指南),并沒(méi)有令人信服的證據(jù)表示清楚免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能使危重患者受益?？紤]到這些藥物增加醫(yī)療成本,甚至可能在某些患者中使用并不安全,所以當(dāng)前并不推薦在危重患者中常規(guī)使用免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),營(yíng)養(yǎng)免疫學(xué),營(yíng)養(yǎng)藥理,重癥疾病,谷氨酰胺,3脂肪酸,抗氧化劑在重癥患者中,炎癥反響的發(fā)生、免疫狀態(tài)的改變和體內(nèi)代謝的變化將直接影響患者應(yīng)對(duì)疾病和應(yīng)激的能力。當(dāng)機(jī)體處于這些異常狀態(tài)下,機(jī)體無(wú)法攝取足夠的營(yíng)養(yǎng)而導(dǎo)致感染和器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)的增加,甚至?xí)苯佑绊懟颊卟∷缆蔥1,2,3,4]最初,研究腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方主要集中在含有多種特殊營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(如谷氨酰胺、精氨酸、抗氧化劑、3脂肪酸)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)復(fù)合配方。那時(shí)營(yíng)養(yǎng)復(fù)合配方被稱為免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(immunonutrition)或免疫加強(qiáng)飲食(immune-enhancingdiets,IEDs)。由于這些配方中含有不同的營(yíng)養(yǎng)成分組合,所以針對(duì)某一種調(diào)節(jié)免疫的營(yíng)養(yǎng)成分的研究并不多。在2008年,Jones等[5]改變了免疫營(yíng)養(yǎng)(immunonutrition)這個(gè)概念,針對(duì)不同的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),在營(yíng)養(yǎng)藥理學(xué)上應(yīng)該有不同的評(píng)估方式方法和標(biāo)準(zhǔn),并出現(xiàn)了一個(gè)新的學(xué)術(shù)術(shù)語(yǔ)營(yíng)養(yǎng)藥理(pharmaconutrition),同時(shí)建議營(yíng)養(yǎng)成分應(yīng)該像藥物一樣從生理學(xué)和藥理學(xué)角度加以深切進(jìn)入研究。當(dāng)前各種免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)重癥患者預(yù)后影響的研究結(jié)果尚未達(dá)成一致,這種結(jié)果的不一致可能取決于營(yíng)養(yǎng)藥物劑量、時(shí)間、藥物互相作用以及患者代謝需求的不同和對(duì)炎癥反響的個(gè)體差異有關(guān)。本文擬結(jié)合最近研究和Meta分析結(jié)果評(píng)價(jià)常用免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的安全性和有效性。一、3多不飽和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid,PUFA)3脂肪酸(fattyacid,FA)是聚不飽和脂肪酸,華而不實(shí)的二十碳五烯酸(EicosapentaenoicAcid,EPA)和二十二碳六烯酸(DocosahexaenoicAcid,DHA)在魚(yú)油中有非常高的比例,為哺乳動(dòng)物飲食中所必需的。由于它們的抗炎癥作用,一直是重癥營(yíng)養(yǎng)研究的重點(diǎn)。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí),在磷脂酶及環(huán)氧化酶的作用下,這些來(lái)自細(xì)胞膜的脂肪酸生成類二十烷酸(包括前列腺素類和白三烯類等)[6]。這些抗炎物質(zhì)能夠使機(jī)體適應(yīng)應(yīng)激狀態(tài),并能夠抑制炎癥因子的表示出,如腫瘤壞死因子-(tumornecrosisfactor-,TNF-)、白介素-1(interleukin-1,IL-1)和白介素-6(interleukin-6,IL-6),同時(shí)對(duì)白介素-10(interleukin-10,IL-10)的表示出有調(diào)節(jié)作用[7];3-PUFA還可激活細(xì)胞核受體蛋白質(zhì)核因子b(nuclearfactorkappab,NF-b)的拮抗因子,進(jìn)而在轉(zhuǎn)錄水平對(duì)炎癥反響有抑制作用[8]。而在過(guò)去20年,有很多報(bào)道及臨床研究以為這些化合物能夠減輕炎癥反響,改善危重患者的預(yù)后。所以在2006~2018年期間包括美國(guó)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)(AmericanSocietyforParenteralandEnteralNutrition,ASPEN)、歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)(EuropeanSocietyofParenteralandEnteralNutrition,ESPEN)、CCP在內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)指南中均推薦使用含有3-PUFA的營(yíng)養(yǎng)制劑。在近期的Meta分析中,Manzanares等[9]通過(guò)比照3-PUFA與6-PUFA對(duì)患者臨床預(yù)后的影響,得出結(jié)論:3-PUFA對(duì)病死率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院天數(shù)無(wú)明顯改善。2020年一項(xiàng)Meta分析評(píng)價(jià)了3-PUFA在腸外營(yíng)養(yǎng)中的作用[10],結(jié)果顯示其對(duì)患者病死率沒(méi)有影響,但是患者住院時(shí)間顯著減少,而這個(gè)結(jié)果由于研究中樣本量較小使得結(jié)論的可信度遭到影響,所以3-PUFA能夠減少住院時(shí)間這一結(jié)論并不可靠。在另一個(gè)Meta分析中,Zhu等[11]以為在急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)患者中,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)添加3-PUFA,對(duì)患者28d病死率、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院天數(shù)的影響并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Santacruz等[12]以為在ARDS患者中,3-PUFA與高脂肪營(yíng)養(yǎng)患者相比病死率降低,差異顯著,而與低脂肪營(yíng)養(yǎng)組相比,病死率沒(méi)有明顯降低。而這項(xiàng)研究中高脂肪組采用脂肪占55%的能量比例也是遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)當(dāng)前的指南推薦[13,14,15]。因而當(dāng)前在治療重癥患者尤其是ARDS患者時(shí),腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)中參加3-PUFA并無(wú)充分證據(jù)表示清楚其能夠改善患者預(yù)后,在2020CCP和2021ASPEN指南中,對(duì)于3-PUFA的推薦力度均有所降低。二、谷氨酰胺谷氨酰胺是很多快速增殖細(xì)胞如小腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞的重要代謝原料,谷氨酰胺有明確的抗氧化效果,維持腸道屏障功能,并能夠?yàn)榱馨图?xì)胞和中性粒細(xì)胞提供能量,同時(shí)促進(jìn)核苷酸合成[16]。谷氨酰胺是抗氧化劑谷胱甘肽的合成前體,同時(shí)谷胱甘肽能夠通過(guò)提高熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)的表示出水平進(jìn)而對(duì)細(xì)胞凋亡及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起到調(diào)控作用[17,18]。已經(jīng)有研究證明谷氨酰胺能夠通過(guò)HSP-70降低IL-6和TNF-表示出水平[19]。正常人群中,血漿谷氨酰胺水平在500~900mol/L[20]。危重患者谷氨酰胺通常被大量消耗,谷氨酰胺血漿水平較低,危重患者的血漿谷氨酰胺濃度被以為是一項(xiàng)關(guān)于預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[21,22]。瑞典有一項(xiàng)回首性研究,該研究牽涉174例重癥患者,以入ICU時(shí)血漿谷氨酰胺濃度420mol/L為界劃分為2組,高濃度組6個(gè)月病死率低于低濃度組(P=0.037);并且將患者按血漿谷氨酰胺濃度高低分為人數(shù)相等的4組后,水平較低的2組的6個(gè)月病死率明顯較高。因而,較低的谷氨酰胺水平可增加患者6個(gè)月病死率[23]。近期有研究以為在危重癥急性期,血漿谷氨酰胺水平較低可能是對(duì)應(yīng)激經(jīng)過(guò)的適應(yīng)性反響[24]。較早的一個(gè)單中心研究以為,谷氨酰胺作為腸外營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充劑能夠改善患者28d病死率[25]。基于以上觀點(diǎn),2006年ESPEN及2018年ASPEN指南中均推薦谷氨酰胺在重癥患者中使用,十分是嚴(yán)重創(chuàng)傷及燒傷患者。而近期的一些研究結(jié)論對(duì)于谷氨酰胺用于危重患者改善預(yù)后的觀點(diǎn)有所改變,甚至對(duì)其有效性提出了質(zhì)疑,2018年,一項(xiàng)牽涉歐洲十個(gè)ICU中心的臨床試驗(yàn)(theScottishIntensiveCareGlutamineorSeleniumEvaluativeTrial,SIGNET)對(duì)谷氨酰胺和硒在重癥患者中的作用進(jìn)行了評(píng)估[26],結(jié)果顯示無(wú)論是腸外營(yíng)養(yǎng)中單獨(dú)參加谷氨酰胺還是與硒聯(lián)用,其對(duì)患者病死率、抗菌藥物使用持續(xù)時(shí)間縮短及住院天數(shù)的改善均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2020年的一個(gè)大型多中心安心撫慰劑對(duì)照雙盲試驗(yàn)(REDOX試驗(yàn))討論了谷氨酰胺和抗氧化劑(硒)在重癥患者中的作用[27],該試驗(yàn)總共有1223例患者,實(shí)驗(yàn)組天天給予0.35g/kg谷氨酰胺參加腸外營(yíng)養(yǎng)或者30g參加腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),結(jié)果顯示并未改善預(yù)后,反而在研究中發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者28d病死率(32.4%)較對(duì)照組(27.2%)有所上升(P=0.05),并且住院期間病死率及6個(gè)月病死率均得出同樣結(jié)果,該研究以為谷氨酰胺和抗氧化劑可能對(duì)重癥患者并無(wú)受益之處反而有害。在近期的一項(xiàng)Meta分析中顯示[28],腸外營(yíng)養(yǎng)參加谷氨酰胺[0.5g/(kgd)]后并未改善患者住院病死率及6個(gè)月病死率(RR=1.18,P=0.03),但是在ICU外科術(shù)后患者中,谷氨酰胺能夠明顯降低院內(nèi)感染的發(fā)生率(RR=0.70,P=0.04),同時(shí)2020年一篇Cochrane的Meta分析也得出了同樣的結(jié)論[29]。對(duì)于使用谷氨酰胺能否改善患者預(yù)后還存在爭(zhēng)議,但在外科術(shù)后患者中,谷氨酰胺作為對(duì)氨基酸的補(bǔ)充可能降低院內(nèi)感染的發(fā)生。三、精氨酸精氨酸是一種雙基氨基酸,精氨酸能夠通太多種途徑代謝產(chǎn)生一氧化氮(nitricoxide,NO),脯氨酸、谷氨酸、肌酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[30]。精氨酸在機(jī)體創(chuàng)傷后預(yù)防T淋巴細(xì)胞功能障礙方面有至關(guān)重要的作用,同時(shí)在結(jié)締組織修復(fù)中起著關(guān)鍵作用[31]。在體外實(shí)驗(yàn)中,精氨酸可通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞受體(T-cellreceptors,TCRs)和細(xì)胞因子的表示出水平而調(diào)控T細(xì)胞的增殖和分化[32,33]。除此之外谷氨酰胺代謝經(jīng)過(guò)中產(chǎn)生瓜氨酸,瓜氨酸作為精氨酸的合成前體而影響精氨酸的代謝和合成[34,35,36]。既往實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表示清楚,精氨酸能提高免疫功能,其嚴(yán)重缺乏可引起免疫反響降低,進(jìn)而增加感染風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前以為精氨酸的補(bǔ)充可能會(huì)逆轉(zhuǎn)免疫受損狀態(tài)[37]。精氨酸缺乏很可能是膿毒癥早期的一種特征[38]。早在2001年,Heyland等[39]總結(jié)分析了三項(xiàng)有關(guān)重癥患者補(bǔ)充精氨酸的前瞻性研究,共牽涉694例患者,有兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示精氨酸的補(bǔ)充并沒(méi)有改善ICU患者結(jié)局反而增加了病死率;而另一項(xiàng)研究則提示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比,ICU住院天數(shù)及機(jī)械通氣時(shí)間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在嚴(yán)重膿毒癥中補(bǔ)充精氨酸能夠促進(jìn)合成大量NO進(jìn)而引起低血壓和心功能不全,并增加組織和血管內(nèi)皮通透性而引起器官衰竭[40]。精氨酸的補(bǔ)充通過(guò)NO的增加能夠放大全身炎癥反響綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)并且增加病死率[41]。2018年ASPEN指南指出在嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷和頭頸部腫瘤患者中使用精氨酸可能會(huì)獲益,而在膿毒癥休克患者中應(yīng)慎用,但是在2021年ASPEN指南中并不推薦常規(guī)使用精氨酸。四、抗氧化劑在膿毒癥的經(jīng)過(guò)中,機(jī)體內(nèi)自由基的產(chǎn)生會(huì)增加,這可能會(huì)導(dǎo)致與炎癥相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄異常[42]。在重癥患者中,尤其是在膿毒癥患者中,這些微量元素的水平較低,理論上補(bǔ)充這些微量元素應(yīng)該對(duì)重癥患者預(yù)后有好處。例如硒血清水平不僅與免疫蛋白表示出、中性粒細(xì)胞及大噬細(xì)胞功能相關(guān),而且影響抗氧化損傷的保衛(wèi)和甲狀腺激素水平的調(diào)節(jié)[43,44,45]。一項(xiàng)Meta分析總結(jié)了關(guān)于抗氧化劑使用的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(randomizedclinicaltrial,RCT)。在危重患者中,抗氧化劑的使用能夠降低病死率,縮短機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間,但是對(duì)住院時(shí)間及ICU住院時(shí)間沒(méi)有影響。同時(shí)還指出在高病死率患者中(對(duì)照組10%病死率),抗氧化劑降低病死率愈加明顯。然而,另一項(xiàng)臨床研究中,抗氧化劑在復(fù)雜心臟手術(shù)、重大創(chuàng)傷或蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中,并未顯示出對(duì)患者病死率有改善作用[46,47]。在之前提到過(guò)的REDOX試驗(yàn)中患者通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)接受了抗氧化劑復(fù)合藥物,華而不實(shí)包括維生素C、維生素E、胡蘿卜素、鋅和硒。而這項(xiàng)干涉措施并未改善患者的預(yù)后,反而增加了尿路感染和手術(shù)傷口感染的發(fā)生率[48]。五、總結(jié)炎癥和免疫應(yīng)答對(duì)危重患者的影響一直是膿毒癥、ARDS、創(chuàng)傷和燒傷的研究熱門,各種藥物和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)都成為了研究對(duì)象。而在營(yíng)養(yǎng)免疫調(diào)節(jié)藥物研究這一領(lǐng)域里,當(dāng)前并沒(méi)有一致的有講服力的共鳴和證據(jù),這可能與藥物的作用時(shí)間、藥物劑量、腸內(nèi)腸外途徑的選擇以及藥物互相作用有關(guān)。既然當(dāng)前的文獻(xiàn)沒(méi)有令人信服的證據(jù)表示清楚營(yíng)養(yǎng)免疫調(diào)節(jié)藥物可能使危重患者受益,甚至可能對(duì)某些重癥患者有害并增加治療費(fèi)用,因而,免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(谷氨酰胺、精氨酸、3-PUFA、硒等)的安全性和有效性還是遭到質(zhì)疑的,并不推薦在危重病患者中廣泛使用。以下為參考文獻(xiàn)[1]VilletS,ChioleroRL,BollmannMD,etal.NegativeimpactofhypocaloricfeedingandenergybalanceonclinicaloutcomeinICUpatients[J].ClinNutr,2005,24(4):502-509.[2]RubinsonL,DietteGB,SongX,etal.Lowcaloricintakeisassociatedwithnosocomialbloodstreaminfectionsinpatientsinthemedicalintensivecareunit[J].CritCareMed,2004,32(2):350-357.[3]BarrJ,HechtM,FlavinKE,etal.Outcomesincriticallyillpatientsbeforeandaftertheimplementationofanevidence-basednutritionalmanagementprotocol[J].Chest,2004,125(4):1446-1457.[4]ArtinianV,KrayemH,DiGiovineB.Effectsofearlyenteralfeedingontheoutcomeofcriticallyillme