Ⅳ期乳腺癌初始局部原發(fā)腫瘤外科治療問題探究,腫瘤學論文

Ⅳ期乳腺癌初始局部原發(fā)腫瘤外科治療問題探究,腫瘤學論文轉(zhuǎn)移性乳腺癌〔metastaticbreastcancer,MBC〕定義為腫瘤細胞已經(jīng)擴散至乳腺、胸壁及區(qū)域淋逢迎之外的乳腺癌[1].起始〔denovo〕MBC即為Ⅳ期乳腺癌；美國國家癌癥研究院〔NCI〕網(wǎng)站SEER數(shù)據(jù)庫2020年最新報告顯示1975-2018年Ⅳ期乳腺癌約占5%;一項多中心研究顯示，我們國家新發(fā)乳腺癌人群中，2.4%為Ⅳ期乳腺癌；經(jīng)濟落后地區(qū)比例更高層次[2].Ⅳ期乳腺癌屬于晚期乳腺癌；美國SEER數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示Ⅳ期乳腺癌或MBC的5年存活率僅為25%.Ⅳ期乳腺癌屬于不可治愈的疾病，治療的目的在于延長生存期、控制腫瘤負荷、減少腫瘤相關(guān)的異常感覺和狀態(tài)與并發(fā)癥；以及提高生活質(zhì)量[1].然而，局部外科治療能否有意義，能否初始外科切除原發(fā)灶，病人能否能夠從局部外科治療獲益，一直是學術(shù)界爭論的焦點。本文將著重討論Ⅳ期乳腺癌初始局部原發(fā)腫瘤外科治療的相關(guān)問題。1Ⅳ期乳腺癌局部外科治療的循證醫(yī)學證據(jù)1.1回首性研究1.1.1總生存的影響已發(fā)表的樣本量最大的一項研究納入16023例病人，共9162例進行了部分或全乳房切除術(shù)。未手術(shù)病人3年存活率為17.3%,手術(shù)切緣陰性的病人為35%,手術(shù)切緣陽性的病人為26%〔P0.0001〕，手術(shù)病人明顯存在生存獲益[3].另一項較大樣本量的研究包括了來自SEER數(shù)據(jù)庫的9734例Ⅳ期乳腺癌病人，結(jié)果顯示手術(shù)病人中位生存時間高于非手術(shù)病人〔P0.001〕[4].文獻[5-6]也得到了類似的結(jié)論。Cady等[7]的研究是唯一一項配對研究，結(jié)果表示清楚手術(shù)的病人明顯存在總生存獲益〔P0.0001〕；但該研究最終將這種手術(shù)帶來的生存獲益主要歸因于手術(shù)病人選擇偏倚和期別變化偏倚。Ruiterkamp等[8]的研究顯示，手術(shù)組和非手術(shù)組5年存活率分別為24.5%和13.1%〔P0.0001〕；多因素分析后，手術(shù)還是獨立的預后影響因素。其在2018年的另一項研究也得到了同樣的結(jié)論[9].Pathy等[10]的一項樣本量為375例的研究顯示，手術(shù)組病人2年存活率明顯高于非手術(shù)病人，手術(shù)同樣是獨立的生存預后因素。Nguyen等[11]于同年的研究顯示，局部治療可增加初診Ⅳ期乳腺癌的生存獲益，聯(lián)合化療及內(nèi)分泌治療時作用更顯著。局部治療病人5年的總生存和局部無疾病進展生存均高于未局部治療病人〔P0.001〕。2020年一項Meta分析共納入了15項回首性研究，結(jié)果證實原發(fā)腫瘤切除能夠獲得總生存獲益，死亡風險降低30%,當聯(lián)合全身治療及放療等綜合治療時獲益更為顯著[1].除上述陽性研究結(jié)果外，也有研究提示原發(fā)腫瘤切除對總生存并無影響。Babiera等[12]的一項研究包括224例病例，華而不實82例接受了手術(shù)治療，中位隨訪時間32.1個月，僅存在延長總生存的趨勢，差異并無統(tǒng)計學意義〔P=0.12〕。除此之外，文獻[13-15]多因素分析結(jié)果都顯示手術(shù)對總生存無影響。然而，需要指出的是，這些研究病例數(shù)大多300例〔表1〕。1.1.2手術(shù)方式及手術(shù)切緣雖有一些證據(jù)表示清楚腋窩淋逢迎清掃可能存在提高獲益的傾向性，但Khan等[3]的多因素分析指出，手術(shù)方式、原發(fā)腫瘤大小、區(qū)域淋逢迎清掃范圍、腋窩淋逢迎轉(zhuǎn)移數(shù)均與病人預后無關(guān)；原發(fā)腫瘤手術(shù)、全身系統(tǒng)治療、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和轉(zhuǎn)移部位為預后相關(guān)因素；而且手術(shù)切緣陰性對病人3年存活率獲益較明顯；但切緣陰性的情況下，部分乳房切除術(shù)和全乳房切除術(shù)3年存活率差異無統(tǒng)計學意義。Rapiti等[16]的研究包含300例病人，手術(shù)切緣陰性的病人比非手術(shù)病人的乳腺癌死亡風險降低40%〔P=0.049〕；手術(shù)切緣陽性的病人與非手術(shù)病人相比存活率差異無統(tǒng)計學意義；分層分析后，這種風險降低僅在骨轉(zhuǎn)移的病人中愈加明顯〔P=0.001〕。Rao等[17]的單因素分析中提示，手術(shù)切緣陰性對無病生存有影響。Ruiterkamp等[8]的研究顯示在接受手術(shù)的病人中，保乳手術(shù)和全乳房切除術(shù)的病人總存活率差異無統(tǒng)計學意義，腋窩淋逢迎清掃亦與預后無關(guān)。Nguyen等[11]的研究在多因素分析后得出手術(shù)切緣陰性促進總生存的結(jié)論。Lang等[18]的研究顯示，在接受手術(shù)的病人中，切緣陰性病人的無疾病進展生存期大于切緣陽性病人的無疾病進展生存期，但總生存并無差異。腋窩淋逢迎手術(shù)〔前哨淋逢迎活檢術(shù)或腋窩淋逢迎清掃術(shù)〕僅存在有助于生存獲益的傾向〔P=0.06〕。1.1.3手術(shù)病人的選擇及其偏倚多項回首性研究對病人進行了亞組分析，試圖尋找哪些亞組的病人最能從局部治療中獲益。Shien等[19]的研究顯示手術(shù)對于年輕病人存在生存獲益〔P=0.021〕，但卻沒有能提高老年病人的存活率〔P=0.665〕。Neuman等[20]的亞組分析顯示手術(shù)對于ER、PR陽性或HER2受體陽性病人有促進生存的作用〔P=0.04〕，對于三陰性乳腺癌病人則無生存獲益。在Rashaan等[15]的研究中，盡管多因素分析結(jié)果顯示手術(shù)對總生存無影響。但手術(shù)在年輕病人〔50歲〕和無其他并發(fā)疾病的病人中存在明顯生存獲益。在Nguyen等[11]的研究中，局部治療獲益較高的特征包括年輕、全身狀態(tài)良好、ER陽性，手術(shù)切緣陰性、單器官轉(zhuǎn)移、僅骨轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移病灶5處，這些亞組人群更傾向行初始局部治療。回首性研究主要存在的偏倚包括病人選擇偏倚和期別變化偏倚，選擇偏倚主要為病人選擇偏倚和治療選擇偏倚。手術(shù)與非手術(shù)病人在病人基本特征、腫瘤特性及綜合治療方面都存在差異。一些研究顯示，手術(shù)病人傾向于年齡小、原發(fā)腫瘤激素受體陽性、HER2受體陽性[4,6,8-9,11-14].在疾病狀態(tài)方面,手術(shù)病人傾向于全身狀態(tài)較好[8,11,18]、原發(fā)腫物較小[4,8,11-12,15,18,20]、淋逢迎受累較輕[11-13]、轉(zhuǎn)移病灶較少或單一器官轉(zhuǎn)移者[3,6,8-9,11,14,20],這種差異提示手術(shù)病人可能多數(shù)為腫瘤進展緩慢、全身腫瘤負荷較低的病人，表示清楚這些病人本身可能就是預后較好的病人。在綜合治療方面，一些研究指出手術(shù)病人更傾向接受局部放療或全身系統(tǒng)治療，全身治療效果更好的病人更傾向于接受手術(shù)治療[8,12,14,17-18].這種聯(lián)合治療方案的施行或不同系統(tǒng)治療方案的選擇，可能因其治療選擇影響了病人的預后[17].1.2前瞻性研究TBCRC013是一項多中心前瞻性研究，該研究主要是評價手術(shù)治療對Ⅳ期乳腺癌病人的影響。研究者共納入了128例可供評估的病人，并將其分為2個隊列，A隊列112例，為原發(fā)腫瘤伴轉(zhuǎn)移的病人；B隊列16例，為在進行原發(fā)腫瘤手術(shù)治療后3個月內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的病人。本研究也納入了未經(jīng)治療的原發(fā)腫瘤的樣本以供分析，上述標本來自于110例病人中。研究者采用Log-rank檢驗、Kaplan-Meier檢驗和Cox回歸分析來確定評估復發(fā)評分〔RS〕、至疾病進展的時間〔TTP〕和總體存活率〔OS〕之間所存在的聯(lián)絡。中位隨訪時間為25個月，在隊列A中，17例全身治療無效，華而不實3例在中位時間10.4個月時接受了姑息手術(shù)。隊列A中，全身治療無效組2年存活率為33%,有效組為94%〔P0.001〕。在隊列A全身治療有效組的94例病人中，39例進行了擇期手術(shù)。假如僅觀察隊列A全身治療有效組，擇期手術(shù)與2年總生存無關(guān)〔手術(shù)vs.無手術(shù)：94%vs.92%,P=0.5〕。當隊列B〔n=16〕和隊列A擇期手術(shù)病人〔n=39〕聯(lián)合分析時，原發(fā)腫瘤手術(shù)對提高2年總生存存在獲益〔96%vs74%,P=0.002〕[19].在與Ⅳ期乳腺癌手術(shù)治療相關(guān)的6項前瞻性臨床試驗中〔表2〕，僅印度和土耳其的研究當前得到了早期研究結(jié)果。土耳其的研究〔MF07-01〕是一項Ⅲ期隨機對照臨床試驗，主要目的是在初診Ⅳ期乳腺癌病人中，比照在全身治療前接受與不接受原發(fā)腫瘤局部治療的總生存差異。由外科醫(yī)生制定手術(shù)方案，局部治療包括全乳房切除術(shù)或保乳手術(shù)〔伴或不伴Ⅰ~Ⅱ水平腋窩淋逢迎清掃〕。保乳手術(shù)后均進行全乳放療。由腫瘤內(nèi)科醫(yī)生制定全身治療方案，包括內(nèi)分泌治療和化療〔HER2受體陽性病人參加曲妥珠單抗治療〕應用于所有病人，在隨機入組后立即施行〔非手術(shù)組〕或原發(fā)腫瘤手術(shù)切除后施行〔手術(shù)組〕系統(tǒng)治療。手術(shù)組140例病人，非手術(shù)組138例；在54個月時，手術(shù)組存活率為35%,非手術(shù)組為31%,差異無統(tǒng)計學意義〔P=0.24〕。僅在孤立性單發(fā)骨轉(zhuǎn)移的病人中，手術(shù)獲益明顯高于非手術(shù)組，也高于多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的病人〔包括手術(shù)和非手術(shù)〕〔P=0.03〕[17].印度的前瞻性隨機對照臨床試驗主要研究局部治療對初診Ⅳ期乳腺癌病人的總生存影響，在初診Ⅳ期乳腺癌的病人中，應用6個周期基于蒽環(huán)類藥物的化療后〔CT〕，客觀有效者隨機入組：局部治療組和非局部治療組。局部治療組的病人接受手術(shù)〔保乳手術(shù)或全乳房切除術(shù)聯(lián)合腋窩淋逢迎清掃〕加胸壁或乳房和淋逢迎放療。非局部治療組未接受手術(shù)和放療。所有有指征病人在末周期化療后均接受標準內(nèi)分泌治療。此研究共入組350例病人〔局部治療組173例，非局部治療組177例〕。局部治療組和非局部治療組中位總生存時間分別為18.8和20.5個月〔P=0.60〕；相應的2年存活率分別為40.8%和43.3%.根據(jù)年齡、ER狀態(tài)、HER2狀態(tài)、轉(zhuǎn)移病灶部位和數(shù)目進行調(diào)整后，局部治療組和非局部治療組總生存無明顯差異〔P=0.98〕[14].印度、土耳其隨機對照的前瞻性研究均提示Ⅳ期乳腺癌，局部手術(shù)切除并沒有總生存獲益。然而，上述兩項研究中最大例數(shù)僅為350例，而且至今沒有能在正式雜志上發(fā)表。2Ⅳ期乳腺癌的局部外科治療相關(guān)指南與共鳴當前，國際上對于Ⅳ期乳腺癌的局部外科治療尚無明確統(tǒng)一的臨床共鳴。NCCN指南〔2021年第2版〕在文字講明部分指出：對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，NCCN專家組推薦的主要治療措施是保存原發(fā)腫瘤的全身性的治療；對于那些需要緩解異常感覺和狀態(tài)或即將出現(xiàn)并發(fā)癥，如皮膚潰瘍，出血和疼痛病人，在初步治療后可考慮手術(shù)治療。手術(shù)應在保證腫瘤局部完全獲得去除，而其他轉(zhuǎn)移灶不會立即威脅生命的情況下進行。另外，放射治療可作為手術(shù)替代。通常這樣的手術(shù)需要乳腺外科醫(yī)生和整形外科醫(yī)生合作以提供最佳的腫瘤控制和傷口閉合。歐洲腫瘤學?！睧SO〕-歐洲腫瘤內(nèi)科學會〔ESMO〕晚期乳腺癌國際共鳴指南〔ABC2〕以為初診Ⅳ期乳腺癌手術(shù)切除原發(fā)腫瘤真正意義尚不明確，手術(shù)不作為常規(guī)手段，但可根據(jù)詳細問題詳細分析，選擇適宜的病人[21].日本乳腺癌協(xié)會臨床實踐指南〔2020〕指出，對于某些Ⅳ期乳腺癌，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤可能控制局部異常感覺和狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，但是手術(shù)對Ⅳ期乳腺癌的生存獲益證據(jù)缺乏，須慎重考慮[22].(中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范〔2020版〕〕中講明手術(shù)在初治為Ⅳ期乳腺癌中的價值還不明確。只要當全身藥物治療獲得很好的療效時，才可考慮姑息性的局部治療，以穩(wěn)固全身治療的效果[23].3分析與建議由于存在遠隔轉(zhuǎn)移，Ⅳ期乳腺癌主要應以全身綜合治療為主；局部外科治療為輔的主體治療策略。盡管基于生存獲益與否不確定，NCCN指南并不推薦起始原發(fā)病灶的切除；然而筆者以為對于Ⅳ期乳腺癌，十分是在當前沒有明確結(jié)論的前提下，應采用個體化的處理原則，即對于初始評估可完全切除的單發(fā)原發(fā)病灶，甚至存在較輕的轉(zhuǎn)移性區(qū)域淋逢迎，在全身狀態(tài)允許的情況下，并在征詢本人和家屬同意的基礎上，能夠?qū)Β羝谌橄侔┑脑l(fā)病灶和/或區(qū)域淋逢迎進行外科姑息性切除；其理由如下：〔1〕大宗樣本的回首性研究已經(jīng)明確顯示，切除原發(fā)灶能夠獲得生存獲益，其結(jié)論質(zhì)疑主要來自回首性研究的選擇性偏倚。假如按選擇性偏倚的標準選擇適當?shù)蘑羝谌橄侔┎±中g(shù)，是能夠獲得相應結(jié)論，即生存獲益的?！?〕現(xiàn)有的兩項前瞻性研究的結(jié)果均來自于缺乏400例樣本數(shù)的隊列研究，尚缺乏以推翻上萬例的大樣本的回首性研究結(jié)論。〔3〕即使局部外科治療不能帶來生存獲益，局部治療仍有重要的臨床意義；而且，對于一個已經(jīng)存在遠隔器官轉(zhuǎn)移的Ⅳ期乳腺癌，不能苛求局部治療一定能帶來生存獲益。〔4〕晚期乳腺癌的治療目的在于延長生存期、控制腫瘤負荷、減少腫瘤相關(guān)的異常感覺和狀態(tài)與并發(fā)癥；以及提高生活質(zhì)量；顯然外科治療能夠明確到達后3/4的治療目的。〔5〕切除原發(fā)灶，控制腫瘤負荷，有利于系統(tǒng)治療集中處理轉(zhuǎn)移灶?！?〕切除原發(fā)灶，能夠比空芯針活檢獲得更完好的腫瘤生物學信息。〔7〕無論全身綜合治療能否有效，原發(fā)灶的切除均可延緩、甚至避免局部腫瘤破潰給病人帶來的生活質(zhì)量問題。〔8〕切除原發(fā)病灶，會給病人帶來宏大的正面的心理影響，使病人樹立戰(zhàn)勝腫瘤的自信心。4結(jié)束語Ⅳ期乳腺癌屬于晚期乳腺癌，屬于不可治愈的疾病。原則上，Ⅳ期乳腺癌主要應采用全身綜合治療為主、局部外科治療為輔的主體策略。局部外科治療能否獲得生存獲益，當前尚無定論，大宗病例的回首性研究傾向于手術(shù)對初診Ⅳ期乳腺癌可帶來生存獲益，但存在選擇性偏倚和其