臨床藥物代謝動力學(xué)

臨床藥理學(xué)

石卓（shi-zhu）吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系

臨床藥物代謝動力學(xué)臨床藥物代謝動力學(xué)臨床藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)（Pharmacodynamics）藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics）臨床藥物代謝動力學(xué)藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）藥物在體內(nèi)隨時間變化的速率過程

主要研究內(nèi)容為兩部分：臨床藥物代謝動力學(xué)血液2.1藥物的跨膜轉(zhuǎn)運消化道皮膚肺皮下肌肉細胞膜間隙臨床藥物代謝動力學(xué)藥物通過細胞膜的方式：（一）簡單擴散（simplediffusion）（二）濾過（三）易化擴散（passivediffusion）臨床藥物代謝動力學(xué)外內(nèi)簡單擴散載體轉(zhuǎn)運膜孔濾過臨床藥物代謝動力學(xué)一、被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)

指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進行跨膜轉(zhuǎn)運

特點：①不需要載體②不消耗能量③轉(zhuǎn)運時無飽和現(xiàn)象④不同藥物同時轉(zhuǎn)運時無競爭性抑制現(xiàn)象⑤當(dāng)膜兩側(cè)濃度達到平衡時轉(zhuǎn)運即保持在動態(tài)穩(wěn)定水平臨床藥物代謝動力學(xué)

影響跨膜轉(zhuǎn)運的藥物理化性質(zhì)：

（1）分子量（2）溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性。（3）解離性

離子障（iontrapping）是指非離子型藥物可以自由穿透，離子型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。臨床藥物代謝動力學(xué)弱酸或弱堿藥物的解離Handerson-Hasselbalch公式以弱酸藥物為例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]當(dāng)pH=pKa時，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa

即弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時的溶液pH值。臨床藥物代謝動力學(xué)例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[離子型][非離子型]1001[離子型][非離子型]=10000110pH-pKa=[離子型][非離子型][離子型][非離子型]107.4-3.4=[離子型][非離子型]10pH-pKa=[離子型][非離子型]臨床藥物代謝動力學(xué)

50020100-2-112-33BHApH-pKa高pH低pH分子型藥物濃度（%）臨床藥物代謝動力學(xué)二、主動轉(zhuǎn)運（activetransport）

是藥物以載體及需要能量的跨膜運動，不依賴于膜兩側(cè)藥物的濃度差，藥物可以從低濃度的一側(cè)向高濃度的一側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運。載體對藥物有特異的選擇性，且轉(zhuǎn)運能力有飽和性。臨床藥物代謝動力學(xué)三、膜動轉(zhuǎn)運1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）臨床藥物代謝動力學(xué)2.2藥物的體內(nèi)過程

藥物從進入機體至離開機體，可分為四個過程：吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）簡稱ADME系統(tǒng)轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)化臨床藥物代謝動力學(xué)一、吸收（absorption）指藥物自給藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運的過程。途徑：口服、舌下、直腸、吸入、皮膚、肌注、皮下注射和靜脈注射。吸收速度：

首關(guān)消除（first-passelimination）吸入舌下直腸肌注皮下口服透皮吸入舌下直腸肌注皮下口服

藥物在通過腸粘膜及肝臟時部分被代謝滅活，而進入體循環(huán)的量減少。臨床藥物代謝動力學(xué)影響吸收的因素：理化因素分子量、脂溶性、解離度、藥物pH。胃腸血流量溶解度及溶解速率臨床藥物代謝動力學(xué)指經(jīng)過肝臟首關(guān)消除后能被吸收進入體循環(huán)的藥物相對量和速度。公式為：

AUC（血管內(nèi)給藥）

AUC（血管外給藥）

×100%絕對生物利用度F=

相對生物利用度F’=F=AD×100%

生物利用度(bioavailability,F)AUC（標(biāo)準藥）

AUC（受試藥）

×100%體內(nèi)藥物總量給藥量臨床藥物代謝動力學(xué)生物等效性（bioequivalence）指實驗藥品和參比藥品在相同的試驗條件下，以相同劑量給藥，其活性成分吸收程度和速度無差異。藥學(xué)等效性（pharmaceuticalequivalence）治療等效性（therapeuticepuivalence）兩藥品含相同量的同一活性成分，有相同劑型，符合同樣或可比較的質(zhì)量標(biāo)準則認為它們藥學(xué)等效兩制劑含相同活性成分，有相同劑型，并且臨床顯示具有相同安全性和有效性則認為兩藥治療等效臨床藥物代謝動力學(xué)二、分布（distribution）

分布是藥物自血液向組織、細胞間液和細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程。是藥物自血漿消除的方式之一。影響因素：理化性質(zhì)（藥物的酸堿度及體液的pH）與血漿蛋白結(jié)合機體的各種屏障血腦屏障（blood-brain-barrier）

胎盤屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eye-barrier）親和力

臨床藥物代謝動力學(xué)與血漿蛋白的結(jié)合清蛋白、β-球蛋白、酸性白蛋白等。游離型（freedrug）結(jié)合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運代謝排泄暫時的貯庫臨床藥物代謝動力學(xué)藥物作用部位代謝給藥部位游離型藥物血漿蛋白結(jié)合型藥物結(jié)合物代謝物血液組織臨床藥物代謝動力學(xué)三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）(一)藥物的代謝作用代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化(二)藥物代謝的步驟Ⅰ相反應(yīng)氧化、還原、水解Ⅱ相反應(yīng)結(jié)合臨床藥物代謝動力學(xué)（三）轉(zhuǎn)歸

1.失活（inactivation）2.活化（activation）

3.仍保持活性，強度改變臨床藥物代謝動力學(xué)代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水

排泄臨床藥物代謝動力學(xué)（四）細胞色素P450單氧化酶系專一性酶

AChECOMTMAO非專一性酶

肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要的酶為細胞色素P-450（cytochromeP-450,CYP）

家族亞家族酶個體CYP2CYP2CCYP2C19在人類肝中與藥物代謝有關(guān)的P-450為CYP3和CPY2C，約有1/3的藥物是被CYP3A4所代謝。臨床藥物代謝動力學(xué)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6臨床藥物代謝動力學(xué)（五）藥物代謝酶的特點：1.專一性低2.個體差異較大3.可被某些藥物誘導(dǎo)或抑制

臨床藥物代謝動力學(xué)藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制

酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)

能夠增強酶活性的藥物酶抑制劑(enzymeinhibiter)

能夠減弱酶活性的藥物自身誘導(dǎo)作用

臨床藥物代謝動力學(xué)四、排泄（excretion）

排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。1．腎臟排泄

三種方式：腎小球濾過(glomerularfilt-ration)腎小管主動分泌(activetubulesecretion)

競爭性抑制

腎小管被動重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

臨床藥物代謝動力學(xué)腎小球濾過腎小管重吸收腎小管分泌臨床藥物代謝動力學(xué)

弱酸性藥物

弱堿性藥物

乙酰水楊酸

嗎啡頭孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪類利尿藥

一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物臨床藥物代謝動力學(xué)2.膽汁排泄（1）膽汁濃度高（2）自膽汁排進十二指腸的結(jié)體型藥物在腸中經(jīng)水解后再吸收，形成肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）,使藥物作用時間延長。3.其他途徑

乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等臨床藥物代謝動力學(xué)膽汁排泄肝腸循環(huán)臨床藥物代謝動力學(xué)2.3藥物代謝動力學(xué)的

一些基本概念臨床藥物代謝動力學(xué)一、藥物濃度-時間曲線給藥后藥物隨時間遷移發(fā)生變化，這種變化以藥物濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時間為橫坐標(biāo)繪出曲線圖，稱為藥物濃度-時間曲線圖（concentration-timecurve），簡稱濃度-時間曲線或時量曲線。

臨床藥物代謝動力學(xué)中毒濃度血藥濃度（%）2（Tmax）有效濃度時間（T）164387059（Cmax）臨床藥物代謝動力學(xué)時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥臨床藥物代謝動力學(xué)時間（h）AUC曲線下面積Areaundercurve血藥濃度（%）臨床藥物代謝動力學(xué)二、藥物的轉(zhuǎn)運速率與藥物消除動力學(xué)1.被動轉(zhuǎn)運速率積分Ct=C0·e-ktXChCldCdt=KDS?=kCdCdtlogCt=

k2.303t+logC0臨床藥物代謝動力學(xué)血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCk斜率=-2.303一級動力學(xué)的時量曲線臨床藥物代謝動力學(xué)一級消除動力學(xué)

(Firstordereliminationkinetics

)

體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)消除的百分率不變,也稱定比消除。

臨床藥物代謝動力學(xué)

一級消除動力學(xué)特點：(1)藥物以恒比方式消除(2)t1/2是固定值,t1/2=0.693/k(3)以C為縱坐標(biāo)，時量關(guān)系曲線為曲線；logC為縱坐標(biāo)，時量關(guān)系曲線為直線(4)機體對藥物的消除以被動轉(zhuǎn)運方式，反映機體對藥物的消除能力有余臨床藥物代謝動力學(xué)2.主動轉(zhuǎn)運速率=dCdtKm+CVmax?C當(dāng)Km＞＞C時，則?CVmaxdCdt=Km當(dāng)C

＞＞Km時，則dCdt=VmaxdC／dt=-kdC／dt=-kCCt=C0-kt臨床藥物代謝動力學(xué)血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logC零級動力學(xué)的時量曲線臨床藥物代謝動力學(xué)

指血藥濃度按恒定速度進行消除，與血藥濃度無關(guān)，也稱為定量消除。

零級消除動力學(xué)

(Zeroordereliminationkinetics)臨床藥物代謝動力學(xué)

零級消除動力學(xué)特點：(1)藥物以恒量的方式消除(2)t1/2不固定，與C0值有關(guān)，(3)以C為縱坐標(biāo)，時量關(guān)系曲線為直線；logC為縱坐標(biāo)，時量關(guān)系曲線為曲線(4)機體對藥物的消除以主動轉(zhuǎn)運方式，反映機體對藥物的消除能力不足0.5

Cok

t1/2=臨床藥物代謝動力學(xué)

一般是指血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。一級動力學(xué)消除的藥物

t1/2=0.693/k零級動力學(xué)消除的藥物

t1/2

=0.5C0/k

三、半衰期（half-life,t1/2）logCt=

k2.303t+logC0Ct=C0-kt臨床藥物代謝動力學(xué)每隔一個t1/2藥物在體消除的量

每隔一個t1/2

給藥C0

,藥物在體內(nèi)累積量：

Ct=C0(1/2)nCt

=C0

[

1-(1/2)n]臨床藥物代謝動力學(xué)半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量臨床藥物代謝動力學(xué)時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5

9497臨床藥物代謝動力學(xué)四、房室概念和房室模型臨床藥物代謝動力學(xué)五、表觀分布容積表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）

是理論上或計算所得的表示藥物應(yīng)占有體液容積，以L或L/kg表示，而并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積，故稱“表觀”分布容積。Vd=A(體內(nèi)藥物總量，mg)C(血漿藥物濃度，mg/L)臨床藥物代謝動力學(xué)

判斷藥物在內(nèi)體的分布狀況：

Vd=4L血漿容積Vd=20L細胞外液Vd=40L細胞內(nèi)、外液Vd=100L集中分布于某一器官血漿4L細胞間液20L細胞內(nèi)液40L臨床藥物代謝動力學(xué)六、清除率(Clearance)來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能

單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計算公式：CL=A/AUC臨床藥物代謝動力學(xué)七、多次給藥時的時量曲線和穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.按照一級消除動力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥5個t1/2血漿中藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)濃度（

CSS）。2.達到CSS時，給藥速度與消除速度相等。3.CSS可用單次給藥的AUC(g?h/L)計算：

4.靜脈滴注給藥，速度為R，達到CSS時，R與消除速度相等：R=ASS?k（ASS=CSS?Vd）

τAUC（單劑量）

CSS=臨床藥物代謝動力學(xué)多次給藥時的時量曲線和穩(wěn)態(tài)血藥濃度5.多次靜脈注射時，一次劑量為D，給藥間隔時間為τ：D/τ=CSS?Vd?K=CSS?Vd?

0.693/t1/26.為使體內(nèi)血藥濃度迅速達到CSS，可首次劑量加倍（loadingdose）。臨床藥物代謝動力學(xué)臨床藥物代謝動力學(xué)臨床藥物代謝動力學(xué)臨床藥物代謝動力學(xué)臨床藥物代謝動力學(xué)常見的藥物代謝酶

與臨床合理用藥臨床藥物代謝動力學(xué)氧化代謝酶CYP1A2茶堿3-甲基黃嘌呤CYP1A2氯氮平