孕產(chǎn)婦臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)分類及藥物遴選

孕產(chǎn)婦臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)分類及藥物遴選第一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日第二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日2廣東省孕產(chǎn)婦及兒童臨床用藥培訓(xùn)班培訓(xùn)內(nèi)容：1、孕產(chǎn)婦及兒童臨床用藥管理的相關(guān)法律、法規(guī)。2、二三級(jí)醫(yī)院基本用藥目錄中孕產(chǎn)婦及兒童藥物的種類和結(jié)構(gòu)。孕產(chǎn)婦及兒童藥物遴選制度。3、孕產(chǎn)婦及兒童藥物臨床應(yīng)用管理。4、孕產(chǎn)婦及兒童用藥處方點(diǎn)評(píng)。第三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日3生命的奇跡第四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日4第五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日5第六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日6第七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日7回顧國(guó)內(nèi)外孕產(chǎn)期用藥導(dǎo)致的嚴(yán)重藥物事件生命的脆弱第八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日89

60年代反應(yīng)停事件海豹兒德國(guó)5500例英國(guó)8000例日本300例(10個(gè)月間)第九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日9第十頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日10苯甲醇致兒童臀肌攣縮癥第十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日11

孕激素事件

1950年美國(guó)霍普金斯大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰及女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽(yáng)人，直到青春期女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素（主要是炔諾酮）保胎有關(guān)。第十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日12

我國(guó)80%以上的孕婦懷孕期間可能使用處方藥或非處方藥，其中：服用至少1種藥物：90%服用至少10種藥物：4%人均用藥：種數(shù)據(jù)摘自《中華婦產(chǎn)科雜志》現(xiàn)狀一、孕產(chǎn)婦臨床用藥情況第十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日1350年來形成的共識(shí)：多種藥物可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、先天缺陷、遺傳疾病等，且這種相關(guān)性仍在不斷發(fā)現(xiàn)中?，F(xiàn)狀二、與孕產(chǎn)期用藥相關(guān)

疾病的不斷出現(xiàn)第十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日14已被證實(shí)具有人體胚胎/胎兒毒性的藥物

藥物癥狀四環(huán)素（15周后）牙齒變色氨基苷類耳聾青霉胺皮膚松弛炔諾酮女童外生殖器男性化雄激素女性男性化己烯雌酚陰道發(fā)育不良和腫瘤維生素A（>25000IU/d）聽力、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟血管、骨骼發(fā)育異常第十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日15

藥物癥狀可卡因中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸和腎損傷丙戊酸脊柱裂和多發(fā)性畸形抗代謝藥，苯巴比妥/撲米酮、苯妥英多發(fā)性畸形苯二氮卓類藥物嬰兒松弛綜合征卡馬西平脊柱裂和多種畸形已被證實(shí)具有人體胚胎/胎兒毒性的藥物第十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日16

藥物癥狀沙利度胺四肢畸形（海豹肢畸形）、自閉癥米索前列醇莫比烏斯序列征和四肢萎縮香豆素類抗凝血藥香豆素綜合征ACE抑制劑和AT-II受體拮抗劑無(wú)尿癥酒精胎兒酒精綜合征碘中毒可逆性甲狀腺功能減退甲基汞腦癱和智力低下已被證實(shí)具有人體胚胎/胎兒毒性的藥物第十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日17“錄音門”；“棄嬰門”；“分藥門”……現(xiàn)狀三、醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)社會(huì)對(duì)醫(yī)療服務(wù)的要求越來越高公眾對(duì)醫(yī)療服務(wù)差錯(cuò)的“零容忍”醫(yī)療行業(yè)的形象不斷被“妖魔化”醫(yī)患關(guān)系高度緊張，出現(xiàn)信任危機(jī)第十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日18做出的努力但這些遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠??！近年來，醫(yī)務(wù)人員和孕婦，乃至全社會(huì)，對(duì)妊娠期用藥的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)明顯提高，相關(guān)知識(shí)日漸豐富；針對(duì)藥物致畸的三級(jí)預(yù)防，卓有成效，盡管有許多新藥上市，先天缺陷的比例控制在3%-4%，并無(wú)增長(zhǎng)。三級(jí)預(yù)防的開展：

1級(jí)：藥品的上市前監(jiān)督和上市后監(jiān)督；

2級(jí)：防止有缺陷的胎兒出生；

3級(jí)：出生后的早期干預(yù)和治療。第十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日19如何規(guī)避孕產(chǎn)期藥源性損害的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)？

加強(qiáng)藥物臨床應(yīng)用管理；規(guī)范醫(yī)務(wù)人員診療行為！如何規(guī)范第二十頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日20實(shí)際情況是：患者困惑：我吃的藥對(duì)胎兒有影響嗎？這一胎能否留下？醫(yī)生困惑：我為孕產(chǎn)婦開的藥對(duì)胎兒有影響嗎？藥師困惑：醫(yī)生給該孕產(chǎn)婦開的藥合適嗎？

這需要一個(gè)最大確定性的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，但它具有的資料卻是最少的。第二十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日21

國(guó)外：FDA(美國(guó)食品藥物管理局)妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)分類（2000年）

美國(guó)食品藥物管理局根據(jù)藥物對(duì)胎兒的致畸情況，將藥物對(duì)胎兒的危害等級(jí)分為A、B、C、D、X5個(gè)級(jí)別。A類：人類的對(duì)照研究顯示無(wú)害。已證實(shí)此類藥物對(duì)人胎兒無(wú)不良影響，是最安全的。如常規(guī)劑量的維生素B、C。B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明對(duì)胎兒無(wú)危害，但尚無(wú)在人類的研究；或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有不良作用，但在人類有良好對(duì)照組的研究中未發(fā)現(xiàn)此作用。如青霉素類、地高辛、氯苯那敏等。C類：不能除外危害性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可能對(duì)胎畜有害或缺乏研究，在人類尚缺乏關(guān)研究，但對(duì)孕婦的益處大于對(duì)胎兒的危害。很多在妊娠期常用的藥物屬于此類，如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。D類：對(duì)胎兒有危害。市場(chǎng)調(diào)查或研究證實(shí)對(duì)胎兒有害，但對(duì)孕婦的益處超過對(duì)胎兒的危害。但在孕期應(yīng)權(quán)衡利弊，在利大于弊時(shí)，仍可使用。如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。X類：妊娠期禁用。在人類或動(dòng)物研究，或市場(chǎng)調(diào)查均顯示對(duì)胎兒危害程度超過了對(duì)孕婦的益處，屬妊娠期禁用藥。第二十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日22

國(guó)外：歐洲妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)分類（2007年）首選藥物次選藥物單次用藥具有潛在致畸性藥物禁忌用藥物第二十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日23

國(guó)內(nèi)《中國(guó)藥典－臨床用藥須知》

藥品說明書中國(guó)國(guó)家處方集《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》第二十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日24胚胎及胎兒生理特點(diǎn)受精后15天內(nèi)：細(xì)胞尚未進(jìn)一步定向分化，如少量細(xì)胞受損害，可以由細(xì)胞分裂補(bǔ)償，如大量細(xì)胞被殺死，則可致胚胎死亡，因而不會(huì)出現(xiàn)致畸現(xiàn)象。受精后15-25天間：中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化。受精后20-30天間：頭和脊柱骨骼、肌肉前體、肢芽出現(xiàn)。受精后24-40天間：眼、下肢分化。受精60天后：器官分化趨完善，許多已分化完成。受精90天后：全部分化完成且漸成熟。有害物致大的畸形較少見，但其它結(jié)構(gòu)上畸形仍可能發(fā)生（顯微鏡下才可看到），以后會(huì)造成功能和發(fā)育異常。第二十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日25妊娠期267（天）肺芽出現(xiàn)28胚泡4-6后肢芽出現(xiàn)29-30著床6-7腸疝形成34原條16-18眼色素34-35神經(jīng)板18-20骨化開始40-43心跳開始22Mullerian管出現(xiàn)40口咽膜穿孔24直腸和尿生殖孔形成43前神經(jīng)孔閉合24-25睪丸組織分化43耳泡25心分隔形成46-47中腎管通入泄殖腔25眼瞼閉鎖56-58甲狀腺出現(xiàn)26口蓋閉鎖56-58前肢芽27-28腸疝縮回60后神經(jīng)孔閉合26-27女性尿道形成90第二十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日26致畸敏感期

從受精到產(chǎn)出我們將胎兒分成三階段：孕卵期（zygotestate）：受精后前2周胚胎期（embryonicstate）：第3周到第8周胎兒期（fetalstate）：第9周到38周胚胎期是胚胎對(duì)有害物質(zhì)最敏感時(shí)期，因?yàn)榕咛フ谄鞴侔l(fā)育，亦就是說此時(shí)胎兒最易變成畸胎。故在妊娠前3個(gè)月以不用C、D、X級(jí)藥物為好。第二十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日27抗生素類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA等級(jí)青霉素類阿莫西林首選。毒性小，是對(duì)孕婦最安全的抗感染藥物，孕期首選B頭孢菌素類頭孢拉定頭孢呋辛頭孢丙烯可用。此類藥可通過胎盤，目前無(wú)此類藥致畸的報(bào)道，在孕期血漿半衰期較非孕期短。最好不要使用新藥。第二代和第三代頭孢菌素（尤其是頭孢替坦）應(yīng)用后常伴隨嚴(yán)重的出血癥狀B大環(huán)內(nèi)脂類紅霉素阿奇霉素羅紅霉素慎用。因分子量較大，不易通過胎盤。用于青霉素過敏者和衣原體、支原體感染者。首選紅霉素，其次阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、羅紅霉素。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作為治療弓形蟲病的藥物。B四環(huán)素類四環(huán)素禁用。為致畸藥，此類藥容易通過胎盤，并與鈣離子緊密絡(luò)合而影響胎兒牙齒和骨骼的發(fā)育，引起牙齒黃染和骨骼發(fā)育異常。D氨基糖甙類慶大霉素大觀霉素禁用或慎用。此類藥物易通過胎盤，臍血藥物濃度明顯升高，對(duì)孕婦及胎兒有一定危害（腎毒性和聽力損害）D第二十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日28第二十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日29抗生素類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類磺胺類復(fù)方新諾明柳氮磺胺吡啶孕期慎用，分娩前禁用。本類藥物易通過胎盤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，但人類無(wú)報(bào)道。孕晚期應(yīng)用可使新生兒血小板減少、溶血性貧血。同時(shí)還可競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽紅素與白蛋白的結(jié)合，引起新生兒高膽紅素血癥B/D喹諾酮類環(huán)丙沙星諾氟沙星司帕沙星禁用。此類藥物對(duì)骨和軟骨有很強(qiáng)的親和力，可引起動(dòng)物不可逆的關(guān)節(jié)病，或影響胎兒軟骨發(fā)育。C氯霉素禁用?？赏ㄟ^胎盤并進(jìn)入乳汁，對(duì)骨髓有抑制作用，可引起“灰嬰綜合征”。潔霉素類克林霉素慎用?？赏ㄟ^胎盤并進(jìn)入乳汁，無(wú)對(duì)胚胎不良影響的紀(jì)錄，相對(duì)安全B硝基咪唑類甲硝唑慎用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其存在致癌性，過去分類為C類，有報(bào)道1700例早孕婦女應(yīng)用后并未增加畸胎率，近來FDA已將其列為B類藥。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心已推薦其用于孕期陰道滴蟲病的治療。避免大量、短期用藥。B替硝唑、奧硝唑慎用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)致畸性，但妊娠婦女中無(wú)對(duì)照研究,替硝唑禁用于妊娠前3個(gè)月C第三十頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日30第三十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日31首選青霉素頭孢菌素類不要使用新藥大環(huán)內(nèi)酯類首選紅霉素，其次為第二代的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、羅紅霉素；硝基咪唑類首選甲硝唑：權(quán)衡利弊后使用，需避免大量用藥泌尿道感染：磺胺類藥物、呋喃妥因（妊娠后期不宜應(yīng)用，足月孕婦禁用，以避免胎兒發(fā)生溶血性貧血的可能）和磷霉素避免使用四環(huán)素、氯霉素、喹諾酮類、氨基糖苷類；妊娠期抗生素用藥指導(dǎo)第三十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日32藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA等級(jí)阿昔洛韋可用。本品可抑制DNA的合成，用于皰疹病毒感染。有報(bào)道：581例孕期使用此藥者，畸形發(fā)生率未增加。B更昔洛韋慎用C干擾素孕期最好不用拉米夫定可用于孕期AIDS的治療C齊多夫定C金剛烷胺不推薦使用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致畸風(fēng)險(xiǎn)C利巴韋林禁用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)幾乎所有種類的受試動(dòng)物應(yīng)用本品后，都出現(xiàn)致畸性和胚胎毒性X抗病毒類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類第三十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日33藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA等級(jí)制霉菌素可用。作為治療口腔、腸道、陰道黏膜表面念球菌感染的藥物。大量數(shù)據(jù)表明，陰道途徑給予該藥不會(huì)產(chǎn)生胚胎毒性或致畸作用B克霉唑可用。局部用于治療陰道的真菌感染，未發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性。B咪康唑可用。局部用于治療陰道的真菌感染，未發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性，其安全性已被病例對(duì)照的研究所證實(shí)。C氟康唑慎用。大劑量氟康唑可致動(dòng)物胎兒畸形，但無(wú)人類孕期致畸的報(bào)道C伊曲康唑慎用。缺乏在人類早期妊娠的研究C二性霉素B首選用于妊娠早期治療嚴(yán)重的彌漫性霉菌病，未見增加先天畸形的報(bào)道。妊娠期建議局部應(yīng)用，不宜靜脈給藥D特比奈芬禁用。缺乏妊娠期應(yīng)用該藥的安全性資料。環(huán)吡酮胺禁用。缺乏妊娠期應(yīng)用該藥的安全性資料?？拐婢愃幬锶焉锲陲L(fēng)險(xiǎn)分類第三十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日34藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA等級(jí)乙胺丁醇妊娠期患結(jié)核時(shí)首選。可穿過胎盤屏障，目前認(rèn)為本品對(duì)人類無(wú)致畸作用B異煙肼妊娠期預(yù)防和治療結(jié)核的首選藥物?？纱┻^胎盤屏障，但并未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，使用時(shí)應(yīng)與維生素B6合用，以避免產(chǎn)生神經(jīng)毒性。C利福平慎用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)懷孕的大鼠及小鼠應(yīng)用該藥，胎仔可出現(xiàn)脊柱裂和腭裂。但有報(bào)道在204例孕期使用利福平的患者，其新生兒畸形率并未增加。同時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充適量維生素K以防出現(xiàn)出血綜合征。C吡嗪酰胺可用。妊娠期常在一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性時(shí)應(yīng)用抗結(jié)核類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類第三十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日35第三十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日36激素類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)分類己烯雌酚禁用。為明確的致畸劑?？墒固荷称鞴侔l(fā)育異常，子代女嬰或在青春期發(fā)生宮頸透明細(xì)胞癌或陰道腺病X孕激素黃體酮慎用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，但人類未發(fā)現(xiàn)。D甲羥孕酮為人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免應(yīng)用。D炔諾酮D雄激素睪酮禁用?？芍屡畫胪馍称髂行曰疿抗雌激素物質(zhì)、抗雄激素物質(zhì)比卡魯胺

禁用X醋酸環(huán)丙孕酮X氟他胺X三苯氧胺X達(dá)那唑X米非司酮催經(jīng)止孕失敗后，若胚胎繼續(xù)發(fā)育有致畸報(bào)道，服藥失敗者應(yīng)終止妊娠D第三十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日37維生素類妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)分類維生素A每天用量不能超過6000IU，在營(yíng)養(yǎng)合理均衡情況下無(wú)須服用維生素A衍生物（類視黃醇、異維甲酸、阿維A等用于治療痤瘡和牛皮癬的藥物)妊娠期禁用，對(duì)人類有致畸風(fēng)險(xiǎn)。禁忌使用高劑量維生素D，會(huì)導(dǎo)致孕婦和新生兒的高鈣血癥。第三十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日38醫(yī)院孕產(chǎn)婦臨床用藥目錄的遴選醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)妊娠期用藥，特別是受孕期用藥以及職業(yè)或環(huán)境性暴露持審慎的態(tài)度。給孕產(chǎn)期婦女開具處方前要遵守《孕產(chǎn)婦臨床用藥選擇基本原則》，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主要依據(jù)有藥品上市前的臨床毒理學(xué)研究結(jié)果妊娠用藥風(fēng)險(xiǎn)分類上市后的觀察和使用經(jīng)驗(yàn)第三十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日39醫(yī)院孕產(chǎn)婦臨床用藥目錄的遴選孕產(chǎn)婦臨床用藥選擇基本原則-1孕期可用可不用的藥物盡量少用，尤其是在妊娠的前3個(gè)月；必須用藥時(shí)，應(yīng)選用有效且對(duì)胎兒比較安全的藥物。能用單藥，就避免聯(lián)合用藥；能用結(jié)論比較肯