解讀更年期婦女癥狀及應(yīng)對方案

解讀更年期及HRT療法

更年期相關(guān)癥狀及應(yīng)對策略1/31/20231/31/2023更年期育齡期青春期幼兒期老年期兒童期1/31/2023

雌激素伴隨女性一生絕經(jīng)前期50歲絕經(jīng)后期生育期青春期圍絕經(jīng)期老年期排卵/月經(jīng)和諧性生活生育維持骨量延緩器官衰老、提高生活質(zhì)量：緩解絕經(jīng)期癥狀防止骨流失減少泌尿生殖道萎縮最后一次月經(jīng)第二性征的發(fā)育陰道、子宮、輸卵管發(fā)育長骨骨骺的生長和閉合腋毛及陰毛的生長女性身體的維持

雌激素1/31/2023卵泡期排卵黃體期早卵泡期血E2平均約40pg/ml孕激素月經(jīng)期增殖期分泌期月經(jīng)期排卵前血E2達峰值約為300-400pg/ml黃體中期血E2約為200-300pg/ml雌激素正常生理水平1/31/2023圍絕經(jīng)期是一個雌激素降低的時期ThomasG.Guilliams.MENOPAUSE-ANaturalTransition.thestandard,2001該圖表現(xiàn)了女性圍絕經(jīng)期部分激素水平的相對變化趨勢，不代表具體數(shù)值的改變。因為每位女性都有自己獨特的變化特征。1/31/2023解讀雌激素雌激素：雌二醇（17β-雌二醇）、雌酮、雌三醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、已烯雌酚、已烷雌酚雌激素主要由卵巢和胎盤產(chǎn)生，男女兩性的腎上腺皮質(zhì)以及男性睪丸也能產(chǎn)生少量雌激素?？煞譃椋海ㄒ唬┨烊淮萍に?/p>

雌二醇（E2）、雌酮（E）及雌三醇（E3），E2在體內(nèi)代謝為活性較弱的雌酮及雌三醇（雌激素活性E2（100%）＞E1（30%-50%）＞E3（10%））。（二）合成雌激素

改變天然雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)而獲得的。

內(nèi)源性雌激素：

約95%雌激素在血循環(huán)中與特異的性激素結(jié)合蛋白（SHBG）或白蛋白相結(jié)合，僅4-5％呈游離狀態(tài),游離狀態(tài)和與白蛋白結(jié)合的部分雌激素發(fā)揮生物效應(yīng)。

外源性雌激素：

雌二醇、妊馬雌酮、戊酸雌二醇、雌三醇1/31/2023

天然雌激素

雌二醇雌酮雌三醇

活性：雌二醇

>雌酮>雌三醇

化學(xué)名：

雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β-二醇

作用特點：生物活性極強，治療劑量極小。

不宜口服（口服后在肝臟迅速代謝失活）。

作用時間短

1/31/2023雌激素的生理作用1.對生殖系統(tǒng)的作用

1.1對未成年女性，雌激素能促使第二性征的發(fā)育和性器官的最后形成。

1.2對成年女性，除保持第二性征外，并能在下丘腦-垂體系統(tǒng)的反饋調(diào)節(jié)下，使子宮內(nèi)膜發(fā)生一系列變化，產(chǎn)生周期性月經(jīng)。

1.3增強子宮肌對催產(chǎn)素的敏感性，亦可使陰道上皮增生，細胞內(nèi)糖含量增加，淺表層細胞發(fā)生角化。

1.4通過對垂體前葉和下丘腦的反饋作用，促進或抑制促性腺激素(黃體生成素LH和促卵泡激素FSH)釋放，間接影響卵巢的功能和形態(tài)。

1.5大劑量雌激素能抑制促性腺激素的分泌，并抑制排卵。1/31/2023雌激素的生理作用2.對乳腺的作用

可刺激乳腺導(dǎo)管和腺泡的生長發(fā)育。大劑量時可抑制泌乳。

3.對凝血過程的作用

雌激素有促進凝血過程的作用，可影響多種凝血因子，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ增加，對抗凝血酶Ⅲ的活性有抑制作用。

4.對代謝的影響4.1有輕度鈉潴留作用，由于血漿中腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活和醛固酮水平的增高，可使血壓升高。4.2雌激素能稍升高血清甘油三脂，降低血清膽固醇，較重要的作用是增加HDL水平降低LDL值。4.3藥理劑量的雌激素可促進成骨細胞生長，增加骨骼的鈣鹽沉積，加速骨骺閉合。4.4對絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患者能阻礙骨質(zhì)吸收，增加骨質(zhì)量密度。1/31/2023圍絕經(jīng)期激素缺乏導(dǎo)致的癥狀及危害

骨腦眼睛牙齒血管舒縮心臟乳房結(jié)腸泌尿生殖道遠期危害骨質(zhì)疏松和骨折心腦血管疾病近期癥狀月經(jīng)紊亂精神神經(jīng)癥狀血管舒縮癥狀泌尿生殖道萎縮癥狀WorldHealthOrganization.Researchonthemenopauseinthe1990s:reportoftheWHOscientificgroup.Geneva:WHOtechnicalreportseries866;19961/31/2023皮膚松弛，暗淡粗糙，毛孔粗大、色素沉著，黃褐斑，痤瘡乳房下垂、萎縮，外陰干燥、發(fā)癢，性欲減退，性交痛，女性第二性癥明顯衰退減弱長期月經(jīng)過多或不規(guī)則出血，導(dǎo)致失血性貧血，出現(xiàn)頭暈、乏力、心慌、氣急等現(xiàn)象

潮熱，盜汗，睡眠障礙，這是由于雌激素缺乏使植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致血管舒縮功能下降而出現(xiàn)的典型癥狀。月經(jīng)紊亂的危害

1/31/2023月經(jīng)紊亂的危害月經(jīng)紊亂是絕經(jīng)后婦女發(fā)生心血管疾病的危險因素1月經(jīng)紊亂影響絕經(jīng)后婦女骨密度的變化2，增加骨折風(fēng)險3經(jīng)常月經(jīng)不規(guī)律的女性發(fā)生髖骨骨折風(fēng)險比月經(jīng)規(guī)律的女性高36%3圍絕經(jīng)期月經(jīng)不規(guī)律的女性更容易發(fā)生社會情感功能異常41.Maturitas.1999;24;33(1):7-36.2.IntJFertilMenopausalStud.1995;40(3):120-125.3.AmJEpidemiol.2001;153:251–255.4.PsychosomMed.2003;65(6):1065-1069.1/31/2023出現(xiàn)各種精神神經(jīng)癥狀煩躁、易怒、焦慮、心悸、失眠、抑郁、頭痛、眩暈，記憶力下降，感覺異常。潮熱，表現(xiàn)為面部皮膚突然感到奇熱，伴有出汗，這是由于雌激素缺乏使植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致血管舒縮功能下降而出現(xiàn)的典型癥狀。精神神經(jīng)癥狀

1/31/2023血管舒縮癥狀潮熱/盜汗是最常見的血管舒縮癥狀血管舒縮癥狀主要表現(xiàn)潮熱盜汗失眠心悸Lancet.2008:371;760-770.1/31/2023

泌尿系統(tǒng)：尿道及膀胱的粘膜萎縮，括約肌作用減退，易引起尿路感染及尿失禁。

生殖系統(tǒng)：生殖器官逐漸萎縮，外陰、陰道萎縮，陰道肌肉彈性下降，分泌物減少，從而產(chǎn)生性交不適或疼痛。

此外，雌激素缺乏，使陰道局部防御能力下降，產(chǎn)生外陰灼燒感，發(fā)癢，甚至不規(guī)則陰道出血。泌尿生殖道萎縮癥狀1/31/2023泌尿生殖道萎縮癥狀圍絕經(jīng)期女性有近40%存在陰道干澀和泌尿道癥狀主要表現(xiàn)陰道干澀疼痛外陰瘙癢性交困難排尿困難，尿急壓力性尿失禁反復(fù)發(fā)作的尿路感染Lancet.2008:371;760-770.1/31/2023WorldHealthOrganization.Researchonthemenopauseinthe1990s:reportoftheWHOscientificgroup.Geneva:WHOtechnicalreportseries866;1996

NENGLJMED1986;314:1676-1686

年齡（歲）絕經(jīng)后伴隨的骨丟失骨骼質(zhì)量1030204060508070男性女性圍絕經(jīng)期骨丟失顯著增加女性在成熟期達到的峰值骨量與男性是相等的1絕經(jīng)后的5-10年內(nèi)骨丟失增加，平均總丟失量高達15%，而且骨量丟失是不可逆的1，21/31/2023圍絕經(jīng)期女性絕經(jīng)后易形成骨質(zhì)疏松骨折

圍絕經(jīng)期女性出現(xiàn)明顯的骨丟失，易形成絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，骨骼抗壓能力明顯下降，容易發(fā)生骨折正常骨量減少骨質(zhì)疏松20歲50歲80歲ModifiedfromMosekildeL,etal.In:TakahashiHE,ed.BoneMorphometry.London,England:Nishimura/SmithGordon,Niigata;1990:367-370.1/31/2023圍絕經(jīng)期缺乏雌激素對心腦血管的影響

絕經(jīng)前，體內(nèi)的雌激素有保護機體心血管的作用，故未絕經(jīng)的女性患心血管疾病的危險低于男性。絕經(jīng)后雌激素水平下降，這一保護機制丟失，從而促進心血管疾病的形成和發(fā)展。心血管疾病是造成絕經(jīng)后婦女死亡的主要原因之一。1/31/2023絕經(jīng)是女性心血管疾病的一個危險因素1絕經(jīng)后女性的心血管疾病發(fā)病率為未絕經(jīng)同年齡女性的2-6倍21.ChinJClinicians(ElectronicVersion),2008,2(5):510-5282AnnInternalMed.1976;85:447-452,1/31/2023絕經(jīng)后女性心血管疾病危險因素更多與同年齡未絕經(jīng)女性比，絕經(jīng)后女性有更多的心血管疾?。–VD）危險因素血膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平升高高密度脂蛋白(HDL）水平降低血壓升高性甾體激素水平下降影響CVD的死亡率，卵巢功能停止使50歲以后CVD死亡率增加的速率加快手術(shù)絕經(jīng)與冠心?。–HD）危險性增加顯著相關(guān)，而接受雌激素補充治療的女性中這種作用不明顯WorldHealthOrganization.Researchonthemenopauseinthe1990s:reportoftheWHOscientificgroup.Geneva:WHOtechnicalreportseries866;19961/31/202319422001WHI研究（自1991開始）結(jié)果對心血管疾病的負面影響，使全球HRT陷入低谷因防治骨質(zhì)疏松的高成本和老年女性生活質(zhì)量下降，國際上對HRT再次研究分析2006我國修訂HRT治療臨床應(yīng)用指南2009外源性補充雌激素的發(fā)展歷程倍美力（惠氏），獲FDA批準(zhǔn)用于治療更年期綜合征，開啟了HRT時代2013IMS對MHT的最新建議1/31/2023國際絕經(jīng)協(xié)會（IMS）：激素補充治療（Hormonereplacementtreatment,HRT)）是維持圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女健康策略的重要組成部分Climacteric.2011;14:302–320.激素補充治療（HRT）是維持圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女健康的全部策略（包括關(guān)于飲食、運動、戒煙和限酒)中的一部分。1/31/2023國際絕經(jīng)學(xué)會(IMS)的指南推薦臨床使用HRT：緩解癥狀及改善泌尿生殖道萎縮預(yù)防骨質(zhì)丟失和骨折延緩結(jié)締組織和上皮組織萎縮

臨床上可能對心血管和神經(jīng)系統(tǒng)有保護作用，尚待證實。Climacteric2004;7:333-7Maturitas2005;51:15-201/31/2023女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后激素治療指南1、中國絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療臨床應(yīng)用指南2、亞洲婦女絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療指南3、絕經(jīng)后激素治療的實踐指南（Amsterdam絕經(jīng)會議2004-10）專家共識4、歐洲男女更年期協(xié)會2004/2005關(guān)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后激素補充治療的立場聲明5、國際絕經(jīng)協(xié)會：絕經(jīng)過渡期與絕經(jīng)后激素治療指南1/31/2023HRT的適應(yīng)癥五個指南一致指出HT/HRT是緩解絕經(jīng)癥狀的最有效的治療，以下首選（A級推薦）：絕經(jīng)相關(guān)癥狀、神經(jīng)精神癥狀（包括睡眠障礙、情緒不振、易激動、輕度抑郁）泌尿生殖道萎縮癥狀預(yù)防骨質(zhì)疏松的有效治療手段1/31/2023雌激素劑量應(yīng)用原則雌激素缺乏引起的疾?。把a充的原則”青春期－補充劑量能夠促使第二性征發(fā)育即可圍絕經(jīng)期－補充劑量能夠維持正常生理功能，緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀即可給以低劑量或生理劑量給以高劑量治療雌激素不缺乏的疾病－“治療的原則”需要應(yīng)用高于生理劑量的雌激素，刺激靶組織再生或進一步生長，如宮腔粘連，或抑制中樞，如回奶1/31/2023HRT的益處改善睡眠障礙1改善泌尿生殖道癥狀1改善性功能2增加骨密度3增加皮膚膠原含量4，延遲皮膚皺紋的發(fā)展1、ShurmannR,BendaN.Climacteric.2004;7:189-1962、JSexMed.2008;5:132-1383、GummingsSRetal,NEnglJMed2008;359:697-7084、ntJGynaecolObstet.2000;68:35-41.1/31/2023HRT治療的擔(dān)憂發(fā)胖子宮內(nèi)膜癌乳腺癌血栓形成1/31/2023HRT治療的擔(dān)憂及解決方案單雌激素治療和雌孕激素聯(lián)合治療均不影響體重1HRT與子宮內(nèi)膜癌---加用孕激素能夠保護內(nèi)膜21、NormanRJ,etal.CochraneDatabaseSystRev,2000(2):CD0010182、JAMA.1996;275(5):370-5PEPI子宮內(nèi)膜活檢結(jié)果安慰劑EEP序貫EP連續(xù)N119119118120正常98%38%95%99%單純增生1%28%3%1%復(fù)合增生1%23%2%0%不典型增生0%12%0%0%腺癌1%0%0%0%A級證據(jù)：CEE/MPA復(fù)合制劑的安全性與安慰劑相當(dāng)A級證據(jù)：CEE/MPA復(fù)合制劑的安全性與安慰劑相當(dāng)1/31/2023HRT治療的擔(dān)憂及解決方案HRT與乳腺癌（IMS2011)不同國家的乳腺癌發(fā)病率不盡相同，因此現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并不適用于所有地區(qū)。乳腺癌與絕經(jīng)后HRT的相關(guān)性程度還存在很大爭議女性應(yīng)當(dāng)放心的是與HRT有關(guān)的可能增加乳腺癌風(fēng)險是很小的（少于每年0.1%，即小于每年每1000人中有1人），并小于由于生活方式因素如肥胖，酗酒所帶來的風(fēng)險來自WHI隨機對照數(shù)據(jù)顯示，初次使用HRT的患者中在5-7年內(nèi)不會增加乳腺癌風(fēng)險HRT與血栓形成風(fēng)險---可以規(guī)避的風(fēng)險肝臟首過效應(yīng)口服藥物首先通過腸系膜靜脈匯集到肝門靜脈，進入肝臟口服雌激素在肝臟代謝可影響凝血與抗凝系統(tǒng)的平衡使用雌激素補充治療前，根據(jù)個人情況和家庭病史篩選血栓形成高風(fēng)險患者對于血栓形成高危險因素患者可采用經(jīng)皮吸收17β雌二醇1/31/2023禁忌癥已知或懷疑妊娠原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生已知或懷疑患有乳腺癌已知或懷疑患有與性激素相關(guān)的惡性腫瘤患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病（近6個月內(nèi)）嚴重肝腎功能障礙血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦膜瘤（禁用孕激素）1/31/2023子宮肌瘤子宮內(nèi)膜異位癥尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥乳腺良性疾病乳腺癌家族史慎用情況1/31/2023啟用時機指南一致支出：早期使用

中國：在卵巢功能開始減退并出現(xiàn)相關(guān)癥狀即可應(yīng)用

亞洲：在絕經(jīng)過渡期或早期使用受益最大

專家：在絕經(jīng)早期啟用HRT對療效更好

國際：絕經(jīng)過渡期開始HRT可以對并發(fā)癥如骨折、潛在的心臟、大腦疾病提供保護1/31/2023育齡期女性血循環(huán)中每日產(chǎn)生60-600ug的E2才夠維持E2血濃度在40pg/ml－400pg/ml絕經(jīng)后女性血循環(huán)中每日產(chǎn)生15-25ug的E2－－雌激素的利用包括轉(zhuǎn)運，代謝，靶組織利用等生理環(huán)節(jié)，那么在血循環(huán)中有多少的E2才能夠維持生理的雌激素血濃度呢？治療上對于絕經(jīng)后的女性只需要把雌激素補充到早卵泡期水平即可，即：E2血濃度40pg/ml（或補充外源性雌激素到血循環(huán)E2到60ug）使用劑量1/31/2023雌激素的體內(nèi)代謝過程

雌激素可從皮膚，粘膜，皮下，肌肉和胃腸道等多種途徑吸收，雌二醇口服后從胃腸道迅速吸收，主要吸收部位在胃和小腸上段，但由于在肝臟迅速吸收代謝失去作用，故口服效價低。1/31/2023口服雌激素，由天然植物提取或從動物提取的多種雌激素混合而成，含有戊酸雌二醇、水溶性雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉等成分。該類藥物為雌二醇透皮吸收制劑。涂于皮膚