關(guān)于運(yùn)動(dòng)與骨免疫的研究思考,免疫學(xué)論文

關(guān)于運(yùn)動(dòng)與骨免疫的研究思考,免疫學(xué)論文內(nèi)容摘要：綜述評(píng)價(jià)骨免疫學(xué)的主要任務(wù)是研究生理和病理情況下免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)在細(xì)胞水平和分子水平的互相作用及機(jī)制的研究進(jìn)展。該經(jīng)過(guò)極其復(fù)雜,不僅包含T細(xì)胞、B細(xì)胞對(duì)骨代謝的調(diào)控,還包含骨免疫相關(guān)因子,如RANKL、TNF-、IFN-等對(duì)骨代謝的影響。運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)調(diào)節(jié)骨免疫系統(tǒng)進(jìn)而影響骨代謝,且不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度之間存在一定差異,中小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖,上調(diào)IFN-等表示出,降解TRAF6,進(jìn)一步抑制RANKL信號(hào),抑制OC構(gòu)成;大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)則能抑制免疫機(jī)能,上調(diào)TNF-、IL等因子表示出,直接或間接激活RANKL信號(hào)通路,促進(jìn)骨吸收。這也為豐富運(yùn)動(dòng)調(diào)控骨代謝的分子生物學(xué)機(jī)制研究提供了新思路。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：運(yùn)動(dòng)生理學(xué),運(yùn)動(dòng)免疫學(xué),免疫系統(tǒng),骨代謝,運(yùn)動(dòng),述評(píng)骨骼以每年10%的速率進(jìn)行著更新和重建,且免疫系統(tǒng)在該經(jīng)過(guò)中發(fā)揮著重要作用[1]。早在20世紀(jì)7年代,研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)之間存在互相作用。隨后,Arron[2]于2000年初次提出了骨免疫學(xué)的概念,即是研究生理和病理情況下免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)在細(xì)胞和分子水平的互相作用及機(jī)制的一門(mén)學(xué)科。骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞不僅擁有共同祖細(xì)胞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bonemarrowstromalcells,BMSCs)[3],還存在很多共調(diào)節(jié)因子,如核因子B受體活化因子配體(receptoractivatorofNF-Bligand,RANKL)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF-)、干擾素(interferon,IFN-)等[4],它們不僅影響骨細(xì)胞還能調(diào)控免疫譜系細(xì)胞。免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)之間聯(lián)絡(luò)密切,骨免疫學(xué)不僅包括淋巴細(xì)胞與骨細(xì)胞的互相作用;還包括骨免疫因子的調(diào)控作用[1]。運(yùn)動(dòng)作為調(diào)控骨代謝的方式方法之一,能否能通過(guò)骨免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控,相關(guān)研究較少。有關(guān)運(yùn)動(dòng)、免疫系統(tǒng)和骨代謝三者之間互相關(guān)系尚不清楚。因而,本文在回首評(píng)述前人研究的基礎(chǔ)上,從運(yùn)動(dòng)影響骨免疫著手,討論運(yùn)動(dòng)對(duì)骨代謝的影響,以期為運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨健康提供新的研究思路。1免疫系統(tǒng)對(duì)骨代謝的調(diào)控1.1免疫細(xì)胞對(duì)骨代謝的調(diào)控免疫細(xì)胞,如B細(xì)胞和T細(xì)胞對(duì)調(diào)節(jié)骨骼內(nèi)穩(wěn)態(tài)、維持骨骼系統(tǒng)生理平衡具有重要的作用。1)B淋巴細(xì)胞對(duì)骨代謝的調(diào)控。B細(xì)胞能分泌護(hù)骨素(Osteoprotegrin,OPG)促進(jìn)成骨分化。骨髓中,不僅成骨細(xì)胞(osteoblast,OB),B細(xì)胞也是OPG的主要來(lái)源。華而不實(shí),64%的OPG來(lái)源于B細(xì)胞系,且45%來(lái)源于成熟B細(xì)胞[5]。體外培養(yǎng)人破骨細(xì)胞(osteoclast,OC)時(shí)發(fā)現(xiàn),外周血B細(xì)胞能抑制OC構(gòu)成;B細(xì)胞缺乏小鼠體內(nèi)出現(xiàn)骨密度(bonemineraldensity,BMD)下降、骨量減少、骨吸收加強(qiáng)現(xiàn)象[5]。這與B細(xì)胞缺乏導(dǎo)致OPG表示出下調(diào),刺激RANKL/RANK信號(hào)加強(qiáng),促進(jìn)OC構(gòu)成有關(guān)。但是,在去卵巢小鼠體內(nèi),B細(xì)胞也具有刺激骨吸收功能。B細(xì)胞能促進(jìn)RANKL和白介素7(interleukin-7,IL-7)表示出,促進(jìn)OC構(gòu)成[6]。B細(xì)胞前體還具有向OC分化的潛能:它們擁有一樣的前體,在一定條件下B細(xì)胞前體能分化成OC[7]。但外周B細(xì)胞促進(jìn)OC前體成熟和分化的作用并非是通過(guò)RANKL調(diào)控的,由于成熟的B細(xì)胞不具有分泌RANKL的能力[8]。2)T淋巴細(xì)胞對(duì)骨代謝的調(diào)控。T細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子,華而不實(shí)RANKL、TNF-、IL-6和IL-7等能刺激骨吸收;而轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子(transforminggrowthfactor,TGF-)、IL-4、IL-10和IFN-等則能抑制骨吸收[2]。在病理情況下,T細(xì)胞的活化能激活RANKL/RANK信號(hào)通路,促進(jìn)骨吸收。這也是骨性疾病發(fā)生的主要原因。如Th17細(xì)胞能大量表示出RANKL,刺激OC構(gòu)成[9];還能表示出IL-17,刺激BMSCs表示出RANKL,誘導(dǎo)基質(zhì)降解酶(Matrixmetallopreteinases,MMPs)合成,使其介入軟骨和骨吸收經(jīng)過(guò)[10]。但T細(xì)胞還能分泌其它因子如IFN-等,抑制核因子B(Nuclearfactor--genebinding,NF-B)和Jun氨基末端激酶(JunN-terminalkinase,JNK)通路,進(jìn)一步抑制骨吸收[9],且其抑制骨吸收的能力遠(yuǎn)大于促骨吸收的作用。值得注意的是,T細(xì)胞缺失的小鼠不僅表現(xiàn)出骨吸收功能加強(qiáng),骨量下降;T細(xì)胞缺失鼠體內(nèi)B細(xì)胞的數(shù)量?jī)H為正常組的1/3,OPG表示出也顯著下調(diào),RANKL/OPG比例嚴(yán)重失調(diào)[5]。由此揣測(cè),T細(xì)胞還可能通過(guò)調(diào)節(jié)B細(xì)胞表示出OPG抑制OC構(gòu)成。1.2免疫因子對(duì)骨代謝的調(diào)控由淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞表示出的免疫因子均不同程度影響骨代謝:如TNF-、IL-1、IL-3、IL-6、IL-7、IL-11、IL-15和IL-17等,不僅能促進(jìn)OC生成還能促進(jìn)OB表示出RANKL;相反,IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18和IFN-、IFN-、IFN-等則直接或間接的抑制RANKL信號(hào)抑制OC構(gòu)成[11]。RANKL信號(hào)是骨免疫調(diào)節(jié)的中間環(huán)節(jié)因子之一,因而,本文就對(duì)RANKL起主要作用的因子進(jìn)行相關(guān)綜述以闡釋骨免疫系統(tǒng)對(duì)骨代謝的調(diào)控。1)RANKL/TRAF6對(duì)骨代謝的調(diào)控。RANKL屬于TNF家族成員,其mRNA除在OB表示出外,單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等不僅能夠直接表示出RANKL,還能產(chǎn)生大量炎性因子促進(jìn)RANKL表示出[10]。RANKL/RANK信號(hào)對(duì)OC的調(diào)控是在腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF-receptorassociatedfactor6,TRAF6)的介入下完成的。當(dāng)RANKL和RANK結(jié)合后,RANK基因上的TRAF6結(jié)合區(qū)域能募集胞內(nèi)TRAF6,并與TGF-激活激酶1(TGF-activatedkinase1,TAK1)結(jié)合[7],進(jìn)一步降解NF-B抑制子(InhibitorofNF-B,IB),同時(shí)誘導(dǎo)NF-B產(chǎn)生,激活絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)、JNK和p38信號(hào)(figure1),并誘導(dǎo)激活蛋白1(Activeprotein1,AP1)、活化T細(xì)胞核因子1(NuclearfactoractivatedTcell1,NFAT1)的表示出,促進(jìn)OC構(gòu)成[9]。2)IL-1對(duì)骨代謝的調(diào)控。IL-1由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,是OC構(gòu)成的關(guān)鍵因子,也是TNF-發(fā)揮作用的基礎(chǔ)[12]。在體實(shí)驗(yàn)證明,缺乏IL-1受體能有效減少去卵巢導(dǎo)致的骨量丟失;抑制IL-1表示出能阻礙OC的構(gòu)成。這可能與IL-1能直接刺激TRAF6在OC前體內(nèi)的表示出,加強(qiáng)RANKL/RANK信號(hào)有關(guān);還與IL-1刺激前列腺素E2(ProstaglandinE2,PGE2)分泌,促進(jìn)OB表示出RANKL有關(guān)[11]。除此之外,IL-1還能誘導(dǎo)一氧化氮(Nitricoxide,NO)的產(chǎn)生,進(jìn)而抑制II型膠原蛋白的合成,上調(diào)MMPs的表示出,引起骨基質(zhì)的降解[13]。但I(xiàn)L-1在缺乏RANK的情況下不具有誘導(dǎo)OC生成的作用[14]。3)IL-6對(duì)骨代謝的調(diào)控。在骨髓內(nèi),IL-6的主要功能是加強(qiáng)OB和OC之間的互相作用。IL-6固然能促進(jìn)BMSCs向OB分化,但其主要功能是調(diào)控OC構(gòu)成及骨吸收:IL-6能誘導(dǎo)IL-1的表示出,促進(jìn)OC構(gòu)成;還能調(diào)控TNF對(duì)骨代謝的作用[12];還能直接與IL-6受體結(jié)合,提高OC活性,促進(jìn)OC構(gòu)成(Figure1)。有趣的是,IL-6的有效受體位于OB膜上而非OC或OC前體膜上[15]。4)TNF-對(duì)骨代謝的調(diào)控。TNF-是刺激OC增殖分化的關(guān)鍵因子,由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-有2個(gè)細(xì)胞膜受體:TNFRI(p55)和TNFRII(p75)。華而不實(shí),通過(guò)p55受體不僅能激活NF-B信號(hào)通路,還能通過(guò)本身凋亡序列招募胞內(nèi)凋亡相關(guān)蛋白,引發(fā)程序性細(xì)胞凋亡;p75則能募集胞內(nèi)TRAF2,激活下游NF-B和JNK等信號(hào)活性(Figure1)[12]。實(shí)驗(yàn)也證實(shí),在雌激素缺乏體內(nèi),T細(xì)胞被激活,進(jìn)而增殖分化產(chǎn)生更多TNF-,直接刺激RANKL/RANK下游信號(hào)加強(qiáng),促進(jìn)OC構(gòu)成。TNF-還具有誘導(dǎo)OC前體從骨髓向骨吸收部位移動(dòng)的作用,促進(jìn)其向成熟OC轉(zhuǎn)變[16]。同時(shí),TNF-對(duì)OB的發(fā)育也具有一定的抑制作用。TNF能上調(diào)OB內(nèi)Smad泛素調(diào)節(jié)因子(Smadubiquitinregulatoryfactor,Smurf)的表示出,誘導(dǎo)Runt相關(guān)基因2(Runt-relatedtranscriptionfactor2)降解[17];TNF-還能誘導(dǎo)Dickkopf-1的表示出,抑制Wnt信號(hào)致使OB構(gòu)成受抑制[2]。Wnt-5/Frizzled5信號(hào)具有抑制IL-6和IL-15產(chǎn)生的作用,阻斷Wnt后能反應(yīng)調(diào)節(jié)免疫因子的產(chǎn)生,進(jìn)一步促進(jìn)骨吸收[18]。5)IFN-對(duì)骨代謝的調(diào)控。IFN-是由輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生的。研究表示清楚IFN-能夠直接作用于OC前體,抑制OC構(gòu)成。由于IFN-能通過(guò)泛素蛋白酶體加速TRAF6的降解,抑制RANKL信號(hào),進(jìn)而抑制OC構(gòu)成[2]。除此之外,I型IFN(包含IFN-和IFN-)也是骨免疫系統(tǒng)中的重要分子。由RANKL誘導(dǎo)OC細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-能通過(guò)負(fù)反應(yīng)作用與RANKL誘導(dǎo)的c-fos結(jié)合,進(jìn)一步抑制OC分化[19]。2運(yùn)動(dòng)與骨免疫系統(tǒng)2.1運(yùn)動(dòng)與免疫細(xì)胞運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫細(xì)胞的影響主要取決于運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度大小。中小等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能使機(jī)體淋巴細(xì)胞增加,免疫機(jī)能加強(qiáng);而大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)則使淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能下降,導(dǎo)致免疫機(jī)能抑制[20]。這可能是由于運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增加能誘導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)端粒酶和調(diào)控端粒的miRNA增加,使端粒縮短,加速了T細(xì)胞凋亡[21]。長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能下調(diào)CD4+/CD8+T細(xì)胞比值,導(dǎo)致免疫機(jī)能偏移[22]。Warrick等[21]對(duì)22名健康男士進(jìn)行30min,80%最大攝氧量的大強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干涉后,發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后即刻CD4+T細(xì)胞數(shù)目由運(yùn)動(dòng)前43.7%下降至36.7%;而CD8+T細(xì)胞則出現(xiàn)相反的現(xiàn)象,在運(yùn)動(dòng)后即刻上升到44.8%。羅貝貝等[23]發(fā)現(xiàn)太極拳干涉能提高T細(xì)胞數(shù)目。在遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)中,運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增加會(huì)導(dǎo)致免疫抑制加深[24]。運(yùn)動(dòng)對(duì)B淋巴細(xì)胞的影響同樣依靠運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。Chan等[25]以為中小強(qiáng)度機(jī)械刺激能誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向B細(xì)胞分化,降低OC活性。長(zhǎng)期遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)對(duì)B細(xì)胞的分化和發(fā)育具有抑制作用,且隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度增大,抑制效果越明顯[26]。長(zhǎng)時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)還能引起血漿皮質(zhì)醇升高,抑制B細(xì)胞功能[20]。2.2運(yùn)動(dòng)與骨免疫相關(guān)因子骨免疫相關(guān)因子,如IFN、IL、TNF等,作為信號(hào)分子介入機(jī)體內(nèi)免疫反響和組織修復(fù)等經(jīng)過(guò)[20]。在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下,骨免疫相關(guān)因子的表示出受運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的調(diào)控。研究表示清楚,中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能抑制炎癥因子產(chǎn)生,促進(jìn)抗炎因子的表示出。徐唯等[27]對(duì)大鼠采用中小負(fù)荷游泳運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn),60min訓(xùn)練組的IFN-含量顯著高于對(duì)照組;并以為適宜負(fù)荷的運(yùn)動(dòng)能顯著提高IFN-水平,提高大鼠先天免疫功能和細(xì)胞免疫功能。人體實(shí)驗(yàn)中,Camila等[28]發(fā)現(xiàn)中小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后被試者TNF-出現(xiàn)顯著性下降,而IL-6沒(méi)有顯著性變化。Peake等[29]在對(duì)運(yùn)發(fā)動(dòng)采用急性80%最大攝氧量的高強(qiáng)度間歇性訓(xùn)練和65%最大攝氧量的中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練后,結(jié)果也顯示IL-6沒(méi)有明顯變化。這可能是由于長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能使IL-6產(chǎn)生適應(yīng)性,使其對(duì)運(yùn)動(dòng)的敏感性減弱[30]。大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能下調(diào)IFN-等抗炎性因子,同時(shí)上調(diào)IL-1、TNF-等炎性因子。如Pilat等[31]在對(duì)80名健康未經(jīng)訓(xùn)練的男子進(jìn)行一次60min,80%最大攝氧量自行車(chē)運(yùn)動(dòng)后,檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6等因子水平明顯上升,抗炎性因子IL-2和IFN-的表示出顯著降低。Robson等[32]對(duì)8名運(yùn)發(fā)動(dòng)進(jìn)行一次60%最大攝氧量,2h,5km的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后,發(fā)現(xiàn):血清IL-6水平明顯升高,并以為該現(xiàn)象與細(xì)胞內(nèi)基因的甲基化狀態(tài)有顯著相關(guān)性。在蘇利強(qiáng)[33]等的研究中,對(duì)大鼠進(jìn)行5周遞增負(fù)荷訓(xùn)練后,IFN-的含量顯著下降。這種現(xiàn)象講明大強(qiáng)度遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的免疫機(jī)能下降主要是細(xì)胞免疫沒(méi)有得到相應(yīng)的適應(yīng),造成免疫因子的表示出量出現(xiàn)明顯降低。運(yùn)動(dòng)在改變IL-6、IFN-、TNF-等免疫因子表示出的同時(shí),對(duì)骨代謝也具有一定的影響。Natalie等[34]對(duì)46名超重和肥胖絕經(jīng)后婦女進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干涉實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn),有氧運(yùn)動(dòng)能下調(diào)TNF-、IL-6及其受體表示出,并能顯著上調(diào)股骨頸BMD。Marques等[35]在實(shí)驗(yàn)中對(duì)47名老年人進(jìn)行32周頻率為2次/周抗阻運(yùn)動(dòng)和1次/周負(fù)重運(yùn)動(dòng)干涉,結(jié)束后檢測(cè)BMD及免疫因子水平,發(fā)現(xiàn)腰椎BMD增加了1.7%,且IL-6以及IFN-水平顯著下降。并以為運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的BMD升高與IL-6和IFN-的減低有密切的關(guān)系。在兒童體內(nèi),免疫因子同樣對(duì)BMD具有重要的影響:且高濃度的IFN-能夠促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換,加速骨沉積[36]。由此可見(jiàn),運(yùn)動(dòng)對(duì)骨代謝的調(diào)控可能