血色病的影像學檢查及肝臟組織病理特征,核醫(yī)學論文

血色病的影像學檢查及肝臟組織病理特征,核醫(yī)學論文血色病〔hemochromatosis,HC〕又稱血紅蛋白沉著癥、鐵過度沉積癥等，是指多個本質(zhì)器官〔如肝臟、胰腺、脾臟、心臟及其他本質(zhì)性器官〕內(nèi)有過量鐵沉積，導致肝硬化及門靜脈高壓，使這些器官的構(gòu)造和功能造成損害的疾病狀態(tài)。按組織分型主要分為本質(zhì)型和網(wǎng)狀內(nèi)皮型；按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類[1].原發(fā)性血色病〔hereditaryHC,HHC,又稱遺傳性血紅蛋白沉著癥〕是一種常染色體隱性遺傳疾病，致使鐵調(diào)節(jié)相關(guān)激素的缺陷，造成胃腸道過度吸收鐵，隨后沉積在肝臟、胰腺、心臟、關(guān)節(jié)、皮膚和性腺，最終引起各器官功能的損害，在人類遺傳性血色病中，HFE基因蛋白的突變是最常見的原因[2].繼發(fā)性血色病〔secondaryhemachromatosis,SHC〕又稱繼發(fā)性血紅蛋白沉著癥，是由于其他疾病或治療措施所導致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的鐵蓄積容量飽和，使其他器官的本質(zhì)細胞出現(xiàn)鐵過度沉積[3].在我們國家無論原發(fā)性或繼發(fā)性血色病均是少量病例報告。本文對我院收治的4例經(jīng)臨床、活檢病理證實的HC患者進行回首性分析，討論HC的影像學檢查及肝臟組織病理特征，以提高對該病的認識。1資料與方式方法1.1研究對象本組病例為2008-2020年武漢大學中南醫(yī)院收治的臨床資料完好的HC患者4例；當前診斷HC主要根據(jù)美國肝病學會〔AASLD〕2018年修訂的歐洲肝病學會HC共鳴的(HC診治指南〕[3]:①和/或鐵生化指標異常；②存在一項以上的HC異常感覺和狀態(tài)或體征；③經(jīng)肝穿刺病理學檢查肝臟鐵沉積2級；④HFE基因的C282Y錯義突變1級。華而不實肝活檢組織鐵染色發(fā)現(xiàn)肝臟鐵沉積的病理組織學被以為是診斷HC的金標準。1.2研究方式方法1.2.1實驗室檢查4例患者均進行肝功能、血糖、鐵生化指標[包括血清鐵〔SI〕、血清鐵蛋白〔SF〕、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度〔TS〕]、血常規(guī)檢查。1.2.2肝臟活檢2例行肝穿刺病理學檢查，肝組織均行HE染色、普魯士藍染色。1.2.3MRI及CT檢查4例均行德國SIEMENS公司的MAGNETOMTrioaTim3.0T超導MR成像儀掃描，使用常規(guī)體部線圈伴有呼吸門控行軸位和矢狀位、冠狀位T1WI、T2WI多方位成像及軸位tseB2d1_18掃描。掃描參數(shù)：層厚8mm,間隔為掃描層厚的20%;T1WI〔TR/TE=160ms/2.38ms〕和T2WI〔TR/TE=6506ms/66ms〕掃描。MR診斷標準：T1WI及T2WI檢查心臟、肝脾胰腎與椎旁肌肉信號強度進行比擬，低或等于肌肉信號強度為低，高于肌肉信號強度為正常。2例分別行GEhispeed螺旋CT及SIEMENSSomatomSensation16多層CT掃描儀檢查，常規(guī)行軸位掃描，層厚5mm,層間距5mm;掃描參數(shù)120kV,280mA,檢查前2h,空腹口服白開水500-1000ml.CT診斷本病標準是：肝脾增大，肝本質(zhì)彌漫性或偶見局灶性密度增高，CT值可達75-130Hu,非加強CT在高密度的肝本質(zhì)襯托下門靜脈及肝靜脈顯示清楚明晰。2結(jié)果2.1臨床表現(xiàn)及實驗室結(jié)果4例患者，男性3例，女性1例，年齡24-59歲，平均42歲。出現(xiàn)納差、四肢乏力伴有惡心4例，腹脹2例，黃疸1例，肝硬化3例，膽結(jié)石2例，皮膚黏膜色素沉著2例，3例肝臟腫大，4例脾臟腫大，腹腔少量積液2例，均無糖尿病及關(guān)節(jié)炎。經(jīng)臨床及病理活檢證實為HHC3例，1例SHC患者因鐵幼粒細胞性貧血就診血液科，有大量口服鐵劑及輸血治療病史，最終轉(zhuǎn)歸SHC.實驗室生化檢查：4例患者血清鐵范圍28.6-30.3mol/L,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度范圍47.5%-64.3%,血清鐵蛋白范圍1084.19-4230.23ng/ml.1例患者AST為77U/L輕中度升高，1例患者TBIL為1201.9mol/L,明顯升高。而1例HHC患者Hb為75g/L明顯下降，其余患者存在中至重度貧血。2.2CT表現(xiàn)肝脾本質(zhì)密度彌漫均勻性增高1例，CT值為95Hu;肝脾本質(zhì)密度正常1例，CT值為50Hu.肝脾明顯腫大2例，并胸腹腔少量積液1例〔見圖1A、1B〕.2.3MRI表現(xiàn)T2WI肝本質(zhì)呈低信號4例，脾臟呈均勻低信號3例，呈胡椒鹽樣低信號1例，胰腺信號減低3例。T1WI肝臟呈低信號4例，脾臟呈低信號3例，呈胡椒鹽樣低信號1例，胰腺信號減低3例。伴有少量胸腔及腹腔積液1例。膽囊結(jié)石1例，膽總管末端結(jié)石1例〔見圖1C、1D〕.2.4肝臟組織學檢查2例患者肝穿刺行病理組織學檢查，HE染色均顯示肝細胞內(nèi)彌漫性黃褐色顆粒的結(jié)晶氧化鐵沉積，普魯士藍染色顯示肝細胞內(nèi)大量藍色鐵顆粒沉積〔見圖1E、1F〕.3討論機體吸收的鐵大部分進入骨髓造血組織，正常肝臟內(nèi)以鐵蛋白形式儲存少量鐵，當機體無法抑制胃腸道鐵吸收或由于溶血增加及鐵的生物利用度抑制時，造成過量的鐵以結(jié)晶氧化鐵〔三價鐵羥基氧化物〕的形式堆積細胞質(zhì)的鐵蛋白和溶酶體的含鐵血黃素內(nèi)，鐵超負荷影響本質(zhì)細胞〔肝、胰腺、心臟〕而非骨髓和脾內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞，本質(zhì)內(nèi)過量的鐵可導致細胞氧化損傷和潛在癌變；過量鐵若僅限于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的Kuffer細胞內(nèi)，此為良性病變，一旦超出網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞儲存能力，過量鐵將沉積在本質(zhì)細胞內(nèi)，導致繼發(fā)血色素沉著病[4].遺傳性血色病在西方國家較常見，而亞洲人和非洲黑人較少見，臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性血色病兩個類型。HHC是北歐白人后嗣中最常見的遺傳性疾病，是一種以6號染色體突變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w隱性遺傳病，該突變可損害十二指腸腺泡細胞對血清鐵水平的檢測功能，其結(jié)果導致胃腸道鐵吸收增加，當過量的鐵蛋白沉積于肝、脾等器官細胞內(nèi)，引起肝功能異常，產(chǎn)生肝硬化、門靜脈高壓以致肝癌構(gòu)成，而沉積于胰腺和心臟時，使其器官功能受損，導致糖尿病及心力衰竭[5].SHC屬于網(wǎng)狀內(nèi)皮型，過量鐵一般沉積網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞內(nèi)，繼發(fā)于長期大量輸血、過量應用鐵劑、攝入鐵含量過高的飲食、過度酗酒以及某些貧血患者，造成肝、胰腺、脾和其他本質(zhì)器官的本質(zhì)細胞損害程度較輕[6].本組4例患者中，僅1例嚴重貧血有明確的反復輸血病史，脾臟MRI呈胡椒鹽樣改變，診斷為SHC,可能是與輸血量及貧血時間、程度有關(guān)；其余3例中肝功能都出現(xiàn)異常，而無其他病史，華而不實1例由于肝、脾彌漫性腫大，膽紅素異常升高，被誤診為重癥肝炎，經(jīng)肝臟穿刺病理組織學檢查證實為HC.血色病起病隱匿，異常感覺和狀態(tài)不典型，進展較緩慢，當體內(nèi)鐵儲存量到達25-50g時才出現(xiàn)臨床異常感覺和狀態(tài)。早期鐵質(zhì)主要沉積在肝臟，因而，早期確診并行放血治療可提高患者的存活率。若延誤診斷及治療不及時，就會導致多器官損害，包括皮膚色素沉著、肝脾腫大、肝硬化、糖尿病、心臟病變〔心律失常、心臟擴大、心力衰竭〕、關(guān)節(jié)病變和性功能減退。有學者作過分析比照，早期干涉性治療，5年生存率可由33%上升至89%,一旦出現(xiàn)肝硬化或肝功能不全則預后較差，早期診斷、及時充分非祛鐵治療是提高本病預后關(guān)鍵[7].既往報道指出血清鐵及鐵蛋白濃度升高、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度45%,可疑似血色病[8],而李愛華[9]研究遺傳性血色病家系結(jié)果表示清楚僅以血清鐵指標篩查血色病，其敏感性有限。本組病例檢查結(jié)果，2例血清鐵正常，1例正常值的臨界點，1例輕度升高。也有研究報道[10]指出，血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高不能作最終診斷，必需要排除其他原因，如炎癥〔感染、癌癥〕、酗酒、代謝綜合征等導致的升高，故其診斷血色病的特異性有限。肝穿刺組織活檢是特異性較高的診斷方式方法，肝穿組織標本行鐵染色或肝鐵濃度測定結(jié)果能夠作出確定性診斷，是診斷本病金標準，但由于鐵顆粒在肝臟中沉積的不平衡性，使得肝穿刺活檢的靈敏度降低，另外，有創(chuàng)性容易出血及感染。本組有2例進行肝穿刺活檢，行HE染色和普魯士藍染色發(fā)現(xiàn)1例肝細胞內(nèi)見大量鐵顆粒沉積，另1例見鐵顆粒沉積量較少。因而，當前基因檢測逐步取代肝活檢在臨床早期診斷的應用。CT和MRI作為一項快速、準確且無創(chuàng)性檢查，對本病診斷意義價值大，不管原發(fā)性還是繼發(fā)性血色病，通過一樣影像檢查方式方法，其肝臟表現(xiàn)無差異不同。當鐵沉積10g時，CT表現(xiàn)為密度彌漫性的增高，甚至似加強后肝臟的表現(xiàn)，稱為白肝征,CT值可達75-130Hu,非加強CT在高密度的肝襯托下可清楚明晰顯示門靜脈和肝靜脈；并且肝本質(zhì)內(nèi)其他病灶〔囊腫、腫瘤等〕顯示愈加清楚。本組行CT檢查2例患者，CT值均有明顯增高，約95Hu,華而不實1例合并胸腹腔少量積液，2例均顯示肝臟、脾臟彌漫性腫大。只要肝本質(zhì)鐵含量到達一定量時，HC的肝臟才具有特征性CT表現(xiàn)，而肝本質(zhì)鐵含量小于150mol/g時，CT就不能反映肝密度的變化[11];另外，當血色病合并脂肪肝時，高密度的鐵與低密度脂肪部分抵消，會導致肝臟CT值減低，出現(xiàn)假陰性，此時可應用雙源CT〔80kV和120kV〕對肝內(nèi)鐵的含量進行定量分析，能夠檢出肝臟鐵過量沉積，尤其對于合并脂肪肝時敏感性更高層次[3].MRI對血色病診斷靈敏性更高層次，當肝本質(zhì)內(nèi)鐵含量1mg/g時，MRI即可出現(xiàn)信號變化。鐵蛋白和高價鐵離子的順磁磁化率導致鄰近質(zhì)子的T1和T2馳豫時間顯著縮短，肝臟信號強度明顯減低，構(gòu)成低信號的肝臟，稱為黑肝征,且以T2縮短更明顯，故T2WI對器官本質(zhì)細胞鐵沉積的顯示優(yōu)于T1WI,同時MRI對早期微小肝癌與血管瘤進行鑒別。且MR信號不受脂肪肝的影響，較CT更敏感地對肝血色病的評價。本組病例T2WI均為肝本質(zhì)信號均勻性減低；SHC患者的T1WI肝臟及脾臟整體以低信號為主，但信號變化較大，可能與病程及輸血量的多少有關(guān)；本組1例是出現(xiàn)黃疸，B超檢查發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石，行MRCP檢查前常規(guī)T2WI掃查時，發(fā)現(xiàn)肝臟呈黑肝征,臨床進行鐵生化檢查及肝穿刺活檢，證實為原發(fā)性血色病。血色病在我們國家較少見，主要是發(fā)病早期臨床異常感覺和狀態(tài)較隱匿，臨床對該病認識有明顯缺乏，容易漏診。而MRI和CT都具有特征性表現(xiàn)，十分在肝臟鐵過度沉積早期時，MRI的T2WI具有高敏感的特異性征象，尤其是qMRI能進行肝臟鐵沉積定量檢測，是當前較高敏感性的無創(chuàng)性檢查方式方法[12],因而，將MRI特征性表現(xiàn)與肝臟穿刺活檢相結(jié)合，在協(xié)助篩查鐵過度沉著、早期診斷、判定預后等方面有重要意義。以下為參考文獻[1]AdamsP,BrissotP,PowellLW.EASLInternationalConsensusConferenceonHaemochromatosis[J].JHepatol,2000,33〔3〕:485-504.[2]SoodR,BakashiR,HegadeVS,etal.Diagnosisandmanagementofhereditaryhaemochromatosis[J],BrJGenPract,2020,63〔611〕:331-332.