百泌達：GLP-1受體激動劑,多重機制多重獲益

百泌達?

GLP-1受體激動劑，多重機制多重獲益百泌達?：直擊餐后，持續(xù)減重GLP-1受體激動劑，糾正2型糖尿病腸促胰素缺陷百泌達：持久降糖，直擊餐后，持續(xù)減重百泌達：額外獲益靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時間(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時間(min)0202腸促胰素效應口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.腸促胰素對餐后血糖具有重要的調節(jié)作用Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.2型糖尿病中腸促胰素作用減弱降低β細胞負荷增加β細胞反應進食后由小腸內分泌細胞分泌腸促胰素其作用是調節(jié)胰島素對攝食的反應，幫助機體在進食碳水化合物后產(chǎn)生適當?shù)牟秃笠葝u素反應腸促胰素產(chǎn)生的促進胰島素分泌的效應約占餐后胰島素分泌總量的60％左右餐后胰島素總量的60%受腸促胰素調控GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的

調節(jié)β和α細胞分泌，有效減少低血糖的發(fā)生NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.N=10;Mean±SEM;*p<.05.*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間(min)進餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.百泌達?：短效GLP-1受體激動劑

多重作用共調血糖百泌達：分子結構改良，不被DPP-4酶降解艾塞那肽(Exendin-4)在循環(huán)中滯留的時間長于GLP-1LogMean(SE)

PlasmaGLP-1(pM)50nmol5nmol0.5nmol一次性皮下注射后的時間(小時)LogMean(SE)

PlasmaExendin-4(pM)Exendin-4GLP-10123456101010010001000010000001234561010100100010000100000N=4-7(rats);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267.ReprintedwithpermissionfromJohnWiley&Sons,Inc.一次性皮下注射后的時間(小時)百泌達?通過胰腺、肝臟、腦及胃排空等多重作用

調節(jié)血糖，更有減重獲益百泌達?單次注射，血藥濃度維持6小時ZhaoX,etal.IntJClinPharmacolTher.2008;46(9):459-65.24名健康中國人隨機接受5μg或10μg艾塞那肽皮下注射，第1天注射一次，第2、3天注射兩次，圖為第4天注射一次后的血藥濃度曲線。百泌達?顯著降低三餐后血糖一項納入30名研究對象的隨機試驗，2型糖尿病患者隨機分為兩組，加用百泌達（n=17）和安慰劑（n=13），治療兩周后對比24小時血糖監(jiān)測結果。SchwartzSL,etal.ClinTher2008;30:858-67.13百泌達?

獨有五重作用機制成就多重臨床獲益靶器官百泌達的5種作用1-4百泌達的關鍵臨床效應4增強葡萄糖依賴的胰島素分泌持續(xù)血糖控制減輕體重與二甲雙胍合用時，低血糖風險低?恢復1相胰島素反應延緩胃排空減少食物攝入*抑制胰高糖素，降低肝糖輸出?WhenBYETTAisusedwithanSFU,thereisanincreasedriskofhypoglycaemia

1.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.2.NielsenLL,etal.RegulPept.2004;117:77-88.3.

FehseF,

etal.JClinEndocrinolMetab.

2005;90:5991-5997.4.

BlondeL,

etal.DiabetesObesMetab.2006;8:436-447.

SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation*Thiseffectispostulatedtobemediatedthroughthecentralnervoussystem.Increases-cellmass(animalmodels)andmarkersof-cellfunction百泌達?：直擊餐后，持續(xù)減重GLP-1受體激動劑，糾正2型糖尿病腸促胰素缺陷百泌達：持久降糖，直擊餐后，持續(xù)減重III期臨床研究數(shù)據(jù)亞洲人群研究數(shù)據(jù)百泌達：額外獲益百泌達臨床研究概覽BID,twicedaily;TZD,thiazolidinediones;MET,metformin;SFU,sulfonylurea;OAD,oralantidiabeticdrug1.MorettoTJ,etal.ClinTher.2008;30:1448-1460;2.DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100;3.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635;4.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091;5.ZinmanB,etal.AnnInternMed.2007;146:477-485;6.NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267;7.HeineRJ,etal.AnnInternMed.2005;143:559-569;8.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348;9.DaviesMJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1153-1162;10.BunckMC,etal.DiabetesCare.2009;32:762-768;11.BuseJ,etal.AnnInternMed.2011;154:103-112生活方式改善(飲食和運動)單藥治療聯(lián)合治療胰島素

±其他藥物5項與胰島素對比的試驗6-10

二甲雙胍,二甲雙胍

+磺脲飲食和運動治療1磺脲3(AMIGO)TZD,TZD+二甲雙胍5二甲雙胍2(AMIGO)二甲雙胍+磺脲4(AMIGO)DiseaseProgression甘精胰島素

+OADs11三個AMIGO研究設計

2型糖尿病患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究無洗脫期早餐及晚餐前皮下注射艾塞那肽或安慰劑DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.;BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.;

KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.艾塞那肽5μg(0.02mL)BID艾塞那肽10μg(0.04mL)BID時間(周)24120-44篩查艾塞那肽5μg

(0.02mL)

BIDPlacebo0.02mL

BID安慰劑導入

0.02mL

BID安慰劑5μg(0.02mL)or10μg(0.04mL)BID30AMIGO研究：

百泌達?降糖有力，直擊餐后，持續(xù)減重研究者將以二甲雙胍/磺脲類/二甲雙胍+磺脲類為基礎的三組患者，分別增加百泌達或安慰劑增加百泌達組顯著降低HbA1cDeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.AMIGO研究：

百泌達?降糖有力，直擊餐后，持續(xù)減重研究者將以二甲雙胍/磺脲類/二甲雙胍+磺脲類為基礎的三組患者，分別增加體重百泌達或安慰劑增加百泌達組30周體重明顯改善DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID安慰劑對照臨床試驗開放延伸試驗治療(周)-4043034156安慰劑導入期5μg

艾塞那肽BID安慰劑BIDKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.5μgExenatideBIDAMIGO研究

(合并):開放延伸試驗開放治療，不設對照組延伸試驗的患者來源于安慰劑對照試驗用二甲雙胍和磺脲類不能很好控制血糖的2型糖尿病患者AMIGO研究延長期

百泌達?長期治療降糖效力保持不變KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.百泌達有效控制血糖，效果長達三年AMIGO研究延長期

百泌達?治療體重持續(xù)下降，帶來更多獲益KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.百泌達?治療3年持續(xù)性體重降低體重交叉設計的艾塞那肽和甘精胰島素對照試驗治療周數(shù)±1METorSFU艾塞那肽10mg(BID)?甘精胰島素(QD)?篩查隨機交叉治療階段I治療階段II0-21632SFU或METSFUorMET艾塞那肽10mg(BID)?甘精胰島素(QD)?患者:

MET或SFUHbA1c≥7.1%

及≤11.0%?Patientsweretreatedwith5μgexenatideBIDforthefirst4weeksandthen10μgexenatideBIDthereafter;?Insulinglarginewastitratedtargetingafastingglucose≤5.6mmol/L.Meanendpointinsulinglarginedose:TreatmentPeriod1,28.6±16.8IU/day(n=69);TreatmentPeriod2,25.7±17.6IU/day(n=57).BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.

艾塞那肽/雙相門冬胰島素對比試驗主要假設:在二甲雙胍加磺脲類藥物治療不達標的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于預混胰島素

兩種治療療效差別均數(shù)的95%可信區(qū)間上限小于0.4%，則認為非劣效隨機篩查(HbA1c≥7.0%to≤11.0%;BMI≥25及≤40kg/m2

)時間(周)艾塞那肽5μgBID+MET+SFU當前的MET+SFU治療預混胰島素BID+MET加SFU(胰島素治療目標FPG<7mmol/L及PPG<10mmol/L，每日監(jiān)測血糖)-2-102481228521640艾塞那肽10μgBID+METplusSFUPremixedinsulininthisstudyreferstobiphasicinsulinaspart(30%rapid-actinginsulinaspart);Meandoseofpremixedinsulinincreasedfrom15.7U/d(week2)to24.4U/d(week52).NauckMA,etal.Diabetologia.2007;50:259-267.口服降糖藥降糖不佳時，與胰島素的對比研究：

聯(lián)用GLP-1RA相比胰島素是更佳選擇百泌達降糖療效與胰島素相當口服降糖藥降糖不佳時，與胰島素的對比研究：

聯(lián)用GLP-1RA相比胰島素是更佳選擇百泌達相比胰島素明顯減輕患者體重百泌達?低血糖發(fā)生率遠低于胰島素一項國際、隨機、開放性、交叉設計的非劣效性研究，用于評估艾塞那肽和甘精胰島素在二甲雙胍或磺脲類單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的耐受性和療效。138名患者中，接受百泌達治療的低血糖發(fā)生率為14.7%，接受甘精胰島素治療的低血糖發(fā)生率為25.2%，兩者無統(tǒng)計學差異。其中62名患者接受磺脲類聯(lián)合治療，百泌達聯(lián)合磺脲類的低血糖發(fā)生率為30%，甘精胰島素聯(lián)合磺脲類的低血糖發(fā)生率為34.5%，兩者無統(tǒng)計學差異。BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29(11):2333-2348.亞洲研究GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.在使用二甲雙胍或二甲雙胍+磺脲血糖控制不佳的T2DM亞裔患者中應用艾塞那肽的療效和安全性研究目的主要目的

確定經(jīng)16周的治療，在單獨使用二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物，血糖仍控制不佳的亞洲國家2型糖尿病患者中，每天二次艾塞那肽較之安慰劑，自基線至終點HbA1c（%）的下降更顯著次要目的從以下幾方面比較艾賽那肽組和安慰劑組：

達到HbA1c（%）目標(≤6.5%and≤7.0%)的患者比例體重

空腹血糖(FSG)7-點血糖自我監(jiān)測(SMBG)治療出現(xiàn)的不良反應(TEAE)低血糖事件的發(fā)生率GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.研究設計12BID艾賽那肽5mcg+MET/SU安慰劑

10mcg+MET/SUBID艾賽那肽

10mcg+MET/SU隨機化(雙盲)篩查-3-20248安慰劑導入16時間(周)BID安慰劑

5mcg+MET/SUBID=一天二次;所有患者繼續(xù)服用二甲雙胍(MET)或

二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物(SU)GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.血糖控制和體重的改變檢測指標艾賽那肽(N=234)安慰劑(N=232)HbA1c(%)

基線,meanSD8.31.08.31.0

終點變化,mean95%CI-1.2(-1.3,-1.1)-0.4(-0.5,-0.2)空腹血糖,mmol/L

基線,meanSD2.5

終點變化,mean95%CI-1.3(-1.6,-0.9)-0.2(-0.6,0.2)體重,kg

基線,meanSD69.611.267.911.1

終點變化,mean95%CI-1.2(-1.5,-0.9)-0.1(-0.3,0.2)每日平均血糖值,mmol/La基線,meanSD10.72.610.62.5終點變化,meanSE-2.30.2-0.40.1M-值(SMBG的變化)

基線,meanSD52.538.250.339.0

終點變化,meanSE19.71.843.81.8數(shù)據(jù)來自血糖自我監(jiān)測(SMBG)7個時間點的平均值GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.HbA1c的變化平均

HbA1c

(%)的變化-0.9(95%CI:-1.0,-0.7)-1.2(-1.3,-1.1)-0.4(-0.5,-0.2)HbA1c

的變化和血糖達標的患者比例HbA1c≤7.0%HbA1c≤6.5%達到HbA1c目標的患者比例

(%)P<0.001P

<0.001達到HbA1c目標的患者比例左圖:艾塞那肽,n=234;安慰劑,n=232;基線A1C

(艾塞那肽,8.3±1.0%;安慰劑,8.3±1.0%);右圖:上述報告的值是指基線HbA1c高于目標水平的患者人數(shù)，7.0%,n=418;6.5%,n=450)GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.-1.1(95%CI:-1.5,-0.7)平均空腹血糖的變化

(mmol/L)-1.3(-1.6,-0.9)-0.2(-0.6,0.2)空腹血糖的變化體重的變化平均體重的變化

(kg)-1.0(95%CI:-1.4,-0.6)-1.2(-1.5,-0.9)-0.1(-0.3,0.2)體重和空腹血糖的變化左圖:基線體重(艾塞那肽,69.6±11.2kg;安慰劑,67.9±11.1kg);右圖:基線空腹血糖(艾塞那肽,9.3±2.6mmol/L;安慰劑,9.3±2.5mmol/L)GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.低血糖在治療期間，報告至少有一次癥狀性低血糖發(fā)作的患者數(shù)，艾塞那肽治療組(83/234[35.5%])多于安慰劑組(21/232[9.1%])，兩組間差異顯著(P<0.001)艾塞那肽治療組，整體癥狀性低血糖平均發(fā)生率為4.4(2.9,5.9)事件/患者-年，安慰劑治療組為0.5(0.2,0.7)事件/患者-年較之那些服用二甲雙胍和一個磺脲類藥物的患者(艾賽那肽,4.7[3.5,6.5];安慰劑,0.54[0.34,0.86])，僅服用二甲雙胍的患者低血糖發(fā)生率較低(艾賽那肽,1.8[0.9,3.7];安慰劑,0.22[0.06,0.78])艾塞那肽組一例患者因輕度低血糖退出研究GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.治療中出現(xiàn)的不良事件不良事件艾賽那肽(N=234)安慰劑(N=232)

≥1

TEAE

的患者數(shù)134(57.3)84(36.2)

惡心59(25.2)2(0.9)

嘔吐37(15.8)0(0.0)

鼻咽炎17(7.3)12(5.2)

頭暈

14(6.0)4(1.7)

腹瀉9(3.8)6(2.6)

厭食9(3.8)1(0.4)消化不良8(3.4)1(0.4)

腹脹6(2.6)4(1.7)

發(fā)熱6(2.6)4(1.7)

關節(jié)痛5(2.1)3(1.3)頭痛4(1.7)5(2.2)

上呼吸道感染4(1.7)5(2.2)患者發(fā)生率≥2%的事件；報告為n（%）GaoY,etal.DiabetesResClinPract.2009Jan;83(1):69-76.日本研究使用艾塞那肽血糖控制改善且體重下降:

一項在血糖控制欠佳的日本2型糖尿病患者中進行的超過24周的

雙盲、隨機、

3期研究

TakashiKadowaki1,MitsuyoshiNamba2,TakeshiImaoka3,AyukoYamamura3,WakanaGoto3,MarilynKBoardman4,HideakiSowa31DepartmentofMetabolicDiseases,GraduateSchoolofMedicine,TheUniversityofTokyo,Japan;2DivisionofDiabetesandMetabolism,DepartmentofInternalMedicine,HyogoCollegeofMedicine,Japan;3LillyResearchLaboratoriesJapan,EliLillyJapanKK,Japan;4LillyResearchLaboratories,EliLillyandCompany,LillyCorporateCenter,Indianapolis,IN,USA目的評估在盡管使用治療劑量的磺脲類藥物，磺脲類聯(lián)合雙胍類，磺脲類聯(lián)合噻唑烷二酮超過24周，血糖控制仍不佳的日本2型糖尿病患者中，使用艾塞那肽的療效及安全性患者分組入選患者(N=211)隨機化之前即終止(n=30)患者的決定(n=1)不符合入選標準(n=29)終止

患者的決定(n=2)安慰劑(n=1)艾塞那肽10μg(n=1)終止(n=7)不良反應(n=6)方案違背(n=1)隨機患者(N=181)安慰劑(N=35)艾塞那肽5μg(N=72)艾塞那肽10μg(N=72)給予至少一劑量的艾塞那肽或安慰劑的患者(N=179)完成研究的患者安慰劑(n=34)完成研究的患者艾塞那肽5μg(n=65)完成研究的患者艾塞那肽10μg(n=53)終止(n=19)不良反應(n=18)方案違背(n=1)終止(n=1)不良反應(n=1)BYDUREONHbA1c:自基線至終點的變化兩個艾塞那肽治療組在第4周時HbA1c

均明顯下降，且一直持續(xù)到16周自16周至24周，兩個艾塞那肽治療組的HbA1c持續(xù)下降自基線到終點HbA1C

±SE水平變化的均值，安慰劑組為-0.28%±0.15%,5μg艾塞那肽組為-1.34%±0.11%，10μg艾塞那肽組為-1.62%±0.11%HbA1C

水平的變化，兩個艾塞那肽治療組顯著高于安慰劑組(p<.001)HbA1c值以JDS值表示.HbA1c(JDS值)+0.4%=HbA1c(NationalGlycohemoglobinStandardizationProgramvalue)HbA1c:自基線至每次隨訪的變化全分析集數(shù)據(jù)為平均值±標準偏差.HbA1c值以JDS值表示.HbA1c(JDS值)+0.4%=HbA1c(NationalGlycohemoglobinStandardizationProgramvalue)平均自基線至終點HbA1C的變化(%)周4812162024安慰劑0.0-0.1-0.1-0.2-0.2-0.2艾塞那肽5μg-0.7-1.1-1.4-1.4-1.5-1.5艾塞那肽10μg-0.7-1.3-1.6-1.8-1.8-1.9（周）終點時HbA1c

達到<7.0%或<6.5%的患者比例

FPG：自基線至每次隨訪的變化全分析集數(shù)據(jù)為平均值±標準偏差

，

虛線代表平均基線值FPG=空腹血糖04812162024（周）體重:自基線至終點的變化-0.47±0.39-0.39±0.28-1.54±0.27*

全分析集數(shù)據(jù)為LS均值±標準誤差.*P=.026vs.安慰劑

≥10%的患者報告的治療中出現(xiàn)的不良事件安慰劑艾塞那肽5μg艾塞那肽10μgN=35N=72N=72低血糖8(22.9)37(51.4)42(58.3)惡心3(8.6)18(25.0)26(36.1)血糖下降4(11.4)10(13.9)18(25.0)嘔吐1(2.9)3(4.2)12(16.7)便秘1(2.9)10(13.9)11(15.3)鼻咽炎8(22.9)8(11.1)9(12.5)胃部不適1(2.9)7(9.7)9(12.5)食欲不振1(2.9)7(9.7)9(12.5)厭食1(2.9)2(2.8)8(11.1)腹瀉2(5.7)8(11.1)4(5.6)

n(%)為全分析集數(shù)據(jù)t;低血糖被定義為出現(xiàn)任何血糖下降的癥狀或體征，或者血糖<70mg/dl，不伴低血糖癥狀低血糖研究期間沒有嚴重低血糖發(fā)生除外5μg艾塞那肽治療組中1例患者，所有報告的低血糖都被判定為與研究藥物有關各組輕至中度低血糖發(fā)生率:安慰劑組:22.9%(8/35)艾塞那肽5μg:51.4%(37/72)艾塞那肽10μg:58.3%(42/72)在10μg艾塞那肽治療組中，有1例中度低血糖發(fā)生亞洲人群回顧性分析基線特征EBID白種人(N=2223)亞洲人(N=787)自我監(jiān)測血糖人次1714728體重95(18)71(13)BMI<30675(31%)647(82%)糖化血紅蛋白8.1(0.96)8.4(1.02)空腹血糖175(45)166(45)糖尿病病程7.1(5.48)8.5(6.00)口服降糖藥-Met987(44%)154(20%)口服降糖藥–Met+SU753(34%)476(61%)SBP134(15.4)130(14.5)TG

大約95%亞裔患者來源于亞洲國家(750/787).

相對于白種人,亞洲患者有低體重/體質指數(shù),較高的A1c較低的FPG.有更多的亞洲患者接受Met+SU的背景治療.

比較東亞人和西亞人,西亞人具有較高的A1c(8.8)。其他基線特征是相似的.6點自我血糖監(jiān)測-EBID

亞洲患者餐后血糖高得多

早餐后和晚餐后血糖降低要比午餐后血糖降低要多，可能是由于上午和下午兩次注射用藥的緣故.早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后血糖濃度均值（mg/dL）基線終點BYETTA餐前和餐后平均血糖濃度-EBID餐前餐后餐前餐后血糖濃度均值（mg/dL）BYETTA基線終點餐前和餐后平均血糖值51EBID白種人(N=1714)亞洲人(N=728)餐前基線值162171餐前終點值141146餐前血糖值的變化-23-25餐后基線值197232餐后終點值151163餐后血糖值的變化-46-68

相對于白種人,亞洲患者餐前血糖與之相似,但餐后血糖水平較高.餐后血糖漂移-EBID血糖濃度均值（mg/dL）早餐后午餐后晚餐后早餐后午餐后晚餐后基線終點BYETTA每日平均血糖-EBID基線終點6點每日血糖濃度均值（mg/dL）BYETTA每日血糖變化(STD)-EBID基線終點BYETTA平均每日血糖和血糖波動EBID白種人(N=1700)亞洲人(N=722)平均每日血糖基線

180201終點146154變化-35-47每日血糖波動基線

3446終點2531變化-9-15

就總的(或平均)每日血糖而言,在基線亞洲人較白種人要高。亞洲人自基線到終點

血糖的變化較白種人要大。就每日血糖波動而言,亞洲人在基線有較大的日常血糖波動，在終點血糖值下降更多。6點自我血糖監(jiān)測–EBID東亞人vs.西亞人基線終點血糖濃度均值（mg/dL）早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后BYETTA療效總結EBID白種人(N=2223)亞洲人(N=787)SBP134(-2.8)130(-3.3)空腹血糖175(-20)166(-21)糖化血紅蛋白8.1(-0.85)8.4(-1.1)體重95(-2.9;-3.1%)71(-1.8;-2.5%)甘油三脂(GMandratio)168(0.96)134(0.98)NOTE:Meansofbaselinevalueandchangefrombaselinetoendpoint(inparenthesis)arepresented.

對于其他的膽固醇參數(shù),白種人和亞洲人在基線和自基線值的變化相似。輕微改變無臨床意義,且與治療無關

東亞人和西亞人之間沒有發(fā)現(xiàn)有意義的差異.頻繁發(fā)生的不良事件-EBID注：最常見的不良反應為惡心，低血糖，嘔吐和腹瀉，不同人種不良反應發(fā)生率相似。

白種人亞洲人黑人西班牙裔美國人首選術語[1](N=2155)(N=782)(N=120)(N=276)

背部疼痛123(5.7)10(1.3)4(3.3)9(3.3)便秘82(3.8)46(5.9)7(5.8)5(1.8)食欲下降90(4.2)77(9.8)4(3.3)5(1.8)腹瀉255(11.8)51(6.5)17(14.2)21(7.6)頭暈

78(3.6)37(4.7)9(7.5)26(9.4)消化不良104(4.8)31(4.0)2(1.7)20(7.2)頭痛180(8.4)25(3.2)10(8.3)32(11.6)低血糖633(29.4)266(34.0)33(27.5)88(31.9)流感115(5.3)3(0.4)4(3.3)20(7.2)鼻咽炎267(12.4)61(7.8)5(4.2)12(4.3)惡心780(36.2)208(26.6)45(37.5)108(39.1)四肢疼痛47(2.2)8(1.0)8(6.7)12(4.3)咽炎32(1.5)7(0.9)0(0.0)16(5.8)鼻竇炎49(2.3)1(0.1)6(5.0)6(2.2)上呼吸道感染106(4.9)26(3.3)15(12.5)19(6.9)嘔吐275(12.8)106(13.6)20(16.7)39(14.1)

BYETTA百泌達?：多重機制，多重獲益GLP-1受體激動劑，糾正2型糖尿病腸促胰素缺陷百泌達：持久降糖，直擊餐后，持續(xù)減重III期臨床研究數(shù)據(jù)亞洲人群研究數(shù)據(jù)百泌達：額外獲益改善β細胞功能潛在心血管獲益GLP-1通過PKB通路抑制細胞因子引起的

β細胞凋亡WangQetal.Diabetologia2004,47:478-87a：media+media b：media+stauroC：media+GLP1 d：GLP1+stauroStauro：斯他菌素，凋亡誘導劑凋亡(%對照)Stauro：GLP-1：Wm：BA**###$$$200150100500大鼠糖尿病模型中GLP-1激活

β

細胞新生用GLP-1治療的糖尿病大鼠7天齡大鼠的胰島素免疫組化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.未經(jīng)處理的糖尿病大鼠62艾塞那肽(Exendin-4)每日一次治療2周后增加糖尿病小鼠胰島體積生理鹽水Exendin-4生理鹽水Exendin-40123胰島面積

(ArbitraryUnitsX104)Mean(SE).StoffersD,etal.Diabetes.2000;49:741-748.Copyright?2000AmericanDiabetesAssociation.FromDiabetes,Vol49,2000;741-748.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.GLP-1促進胰島素的生物合成DruckerDL.etal.ProcNatlAcadSciUSA1987,84:3434-8GLP-1刺激胰島素表達增加(mRNA)mRNA肽conc.，M任意密度計單位*對照?GLP-1-(1-37)GLP-1-(7-37)GLP-1-(1-36)-NH2試驗I胰島素5×10-71.28±0.181.87±0.354.23±0.77﹟2.78±0.51§肌動蛋白5×10-70.68±0.030.48±0.060.72±0.160.87±0.19表2.用密度計定量GLP對RIN1046-38細胞中胰島素和肌動蛋白mRNAs水平的作用密度計單位FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.

百泌達?：恢復β細胞正常的胰島素分泌模式2型糖尿病患者13名，健康受試者12名。分別接受艾塞那肽或生理鹽水輸注300分鐘，在180分鐘時使葡萄糖濃度達到峰值，然后觀察胰島素分泌情況。艾塞那肽減輕2型糖尿病患者β細胞負擔N=20;Mean(SE).AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.血漿胰高糖素(ng/L)時間(分鐘)進餐艾塞那肽或安慰劑血糖濃度(mmol/L)時間(分鐘)安慰劑艾塞那肽0.10μg/kg進餐0120180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽或安慰劑第28天第28天AMIGO研究：

百泌達?長期治療顯著改善HOMA-β指數(shù)KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.AMIGO和開放性延伸研究3年數(shù)據(jù)，二甲雙胍和（或）磺脲治療控糖不佳的2型糖尿病患者，接受聯(lián)合艾塞那肽治療。HOMA-β指數(shù)是評估β細胞功能的重要指標。小結：艾塞那肽有助于改善β

細胞功能增加β

細胞量（動物試驗）減少β

細胞凋亡促進β

細胞增殖和新生改善β

細胞功能，恢復胰島素分泌（人體）恢復1相因素反應(增加β

細胞反應)超過3年可得到持續(xù)的血糖控制，減輕糖毒性，減輕β

細胞負擔僅在需要時才促進胰島素釋放(降低β

細胞負擔)百泌達?：多重機制，多重獲益GLP-1受體激動劑，糾正2型糖尿病腸促胰素缺陷百泌達：持久降糖，直擊餐后，持續(xù)減重III期臨床研究數(shù)據(jù)亞洲人群研究數(shù)據(jù)百泌達：額外獲益改善β細胞功能潛在心血管獲益GLP-1受體在多種組織廣泛表達α和β細胞CNSPNS心臟腎臟肺消化道血管內皮細胞心肌血管內皮平滑肌細胞心內膜中膜平滑肌細胞SMCsBan,etal.Circulation.2008;117:2340-2350.GLP-1在心血管系統(tǒng)具有重要調節(jié)作用GLP-1受體在心血管系統(tǒng)廣泛表達:心肌心包膜血管內皮血管平滑肌GLP-1受體激動:致劑量以來的血管舒張作用GLP-1受體激動:增加心肌葡萄糖攝取減輕缺血損傷減小梗死面積改善:卒中面積心輸出量射血分數(shù)系統(tǒng)性抵抗作用可被受體拮抗劑減弱1.BanK,etal.Circulation.2008;117:2340-2350.2.BoseAK,etal.Diabetes.2005;54:146-151.3.NikolaidisLA,etal.Circulation