北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌博士課程02潘慧生長激素缺乏性矮小癥20110907

生長激素缺乏性矮小癥中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科潘慧副教授panhui7144@ph3610@有關(guān)生長的基本知識生長的評估矮小癥的定義以及病因生長激素缺乏性矮小癥的診斷與治療爭議與進(jìn)展講座綱要一、有關(guān)生長的基本知識生長發(fā)育均受基因調(diào)控生長:器官與個體的長大有形態(tài)的變化可以測量發(fā)育:組織、器官功能的成熟與完善生活環(huán)境居住條件、陽光、空氣、水、生活習(xí)慣、文化教養(yǎng)、運(yùn)動、醫(yī)療保健服務(wù)等營養(yǎng)適當(dāng)?shù)牧颗c比例使生長潛力充分發(fā)揮疾病急性疾病使體重下降，慢性疾病影響身高和體重母親情況營養(yǎng)、情緒、疾病(高血壓、妊娠毒血癥、糖尿病、感染)、畸形(子宮、胎盤異常)、藥物攝入、X線、酒、煙、尼古丁等遺傳(種族、家族、性成熟的遲早、對營養(yǎng)的需求、對疾病的抵抗等。人體高度70～80%取決于遺傳潛力)身高發(fā)育影響因素激素生長激素、甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素、性激素（雌性激素、雄性激）等生長激素分泌軸BoneepiphysisHypothalamusAnteriorpituitarySS(-)GHRH(+)GHLiverIGF-1(-)GonadsTE2ThyroidglandT3T4GH軸激素對生長的作用GHRIT4TF主要作用細(xì)胞數(shù)目細(xì)胞質(zhì)增添細(xì)胞數(shù)目細(xì)胞質(zhì)增添抑制生長與GH關(guān)系缺乏RI,GH作用與GH有協(xié)同作用促進(jìn)GH分泌可能減低GH釋放細(xì)胞DNA合成RNA合成蛋白質(zhì)合成甚至在停食及糖利用減少時

僅在進(jìn)食及充分給糖時轉(zhuǎn)錄分解骨促進(jìn)軟骨生成長骨生長為主骨化中心出現(xiàn),骨骺成熟扁骨生長為主骨骺閉合骨溶解兒童不同生長發(fā)育期

激素對生長發(fā)育的作用生長發(fā)育胎兒兒童青春胎兒兒童青春GH－+++++－－－RI++++－－－TSH、T4++++腦、骨腦、骨－FSH、T、LH、E2－－+++附生殖器－第二性征Knemometer測下肢長度嬰兒身長測量兒童身高測量☆

身高的增加/單位時間

(cm/year)☆

身高百分位數(shù)的改變

(與同年齡、性別兒童的比較)☆

身高的標(biāo)準(zhǔn)差記分(SDS)

SDS=(患兒身高-正常兒童身高)/正常兒童身高的標(biāo)準(zhǔn)差☆

生長速度的改變(與同年齡、性別兒童的比較)☆

生長速度的標(biāo)準(zhǔn)差記分(SDS)

SDS=(患兒生長速度-正常兒童生長速度)/正常兒童生長速度的標(biāo)準(zhǔn)差二、生長的評估指標(biāo)正常生長曲線男女生長曲線:不同年齡的生長軌跡.

2個快速生長期嬰兒期青春發(fā)育期GH分泌型式

緊密隨著睡眠期6歲男孩24小時GH譜a巨人癥生長速度7cm/年b正常高個生長速度7cm/年cGHD生長速度3cm/年dGH神經(jīng)分泌異常生長速度4cm/年不同年齡正常人血清hGH基礎(chǔ)值年齡（歲）男例次平均數(shù)SD(mg/L)女例次平均數(shù)SD(mg/L)18-3031-4041-50總計240.370.39210.290.220.370.26620.340.30340.870.99150.961.15130.560.72620.830.98男女比較T=3.75P<0.001正常兒童不同青春期SM-C水平190例兒童血IGFBP-3水平190例正常兒童血IGF-1BP3

水平與青春發(fā)育期之關(guān)系身高正常的判斷方法標(biāo)準(zhǔn):與同齡、同性別、同種族正常兒群體身高比較計算標(biāo)準(zhǔn)差法(SDS)

＞2SD＞１SD均數(shù)＜-１SD＜-２SD高大中上中等中下矮小百分位法(%)

97----75----50----25----3高大中上中等中下矮小三、矮小癥的定義以及病因中國矮小癥患病率城市學(xué)生數(shù)矮小(%)山東154790.64沈陽160300.45北京368510.2長沙1037530.175上海704313.77正常變化

64.7%青春期延遲37.4%家族性身矮16.5%2種因素同時存在11.0%病理性原因特發(fā)性矮小7.9%生長激素缺乏性身矮7.9%性早熟3.2%骨發(fā)育障礙2.3%染色體異常0.8%宮內(nèi)發(fā)育遲緩1.4%Turner綜合征1.4%其他5.0%基因疾病POUIFI(Pit-1)多發(fā)性垂體激素缺乏PROP-1多發(fā)性垂體激素缺乏GHRH生長激素缺乏GHRH受體家族性單純性生長激素缺乏GH-N家族性單純性生長激素缺乏GH受體生長激素不敏感綜合征(Laron綜合征)IGF-1IGF1缺乏(對GH不敏感)IGF-1受體對IGF1不敏感SHOX(PHOG)Leri-Weill綜合征，Turner綜合征，特發(fā)性矮小矮小癥的病因構(gòu)成生長激素缺乏性矮小癥

診斷與治療ResultsofSurveyofPrevalenceofIGHD

inCitySchoolChildreninBeijing

TotalMaleFemaleNo.surveyed1037285198351745No.ofshortstature20210894No.ofGHD1293PrevalenceofGHD1/86461/57761/17248SurveyofIGHDinSchoolChildrenofBeijing

MeasurementofHeightHeightbyschooldoctors103753(100%)Height≤3rdpercentile,+0.5cm533(0.514%)HeightbyP.U.M.Cdoctors530(0.511%)Height≤3rdpercentile202(0.195%)生長激素缺乏癥(GHD)病因特發(fā)性單獨(dú)GH缺乏或多種激素缺乏Pit-1基因突變等繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤、頭顱外傷、中樞感染、頭顱放射治療遺傳性GH基因缺陷、GH受體缺陷(Laron)、IGF-1抵抗、GHRH受體基因缺陷生長障礙的診斷步驟問病史

胎齡、娩出方式、身長、體重、有無窒息、畸形胎次、產(chǎn)次、妊娠及生產(chǎn)史，孕期健康，飲酒、吸煙史，感染家族中父母及其他成員的身高情況，父母的青春發(fā)育史患兒有無不良精神心理因素喂養(yǎng)和食欲情況以往測量的身高記錄，繪制生長曲線一般檢查

生長曲線，家系圖性征、性腺和超聲波檢查

BA

內(nèi)分泌激素(激發(fā)試驗,IGF-1,IGF-BP3,甲功等)MRI(垂體不發(fā)育,發(fā)育不良,空蝶鞍、視中隔發(fā)育不全等)

染色體疑為青春發(fā)育延遲性矮小及性腺功能障礙者進(jìn)行LHRH激發(fā)試驗或HCG激發(fā)試驗運(yùn)動試驗睡眠試驗GHRH興奮試驗胰島素低血糖刺激試驗（胰島素試驗）左旋多巴刺激試驗（簡稱左旋多巴試驗）精氨酸試驗其他試驗GH藥物激發(fā)試驗種類劑量禁忌癥刺激有效采血時間ITT(胰島素法)RI<4y(0.1u/kg)<2y癲癇血糖<2.2或50%0,20,30,60,90,120腎上腺皮質(zhì)功能>4y(0.15u/kg)低血糖發(fā)作Glucagon0.5mg/m2癲癇血糖2~3倍0,30,60,90,120,150,180精氨酸0.5g/kg0,30,60,90,120,150,180可樂定0.15mg/m2p.o.注意BP同上L-Dopa10mg/kgp.o.<14kg125mg14-23kg250mg>32kg500mg0,30,60,90,120(LHRH,TRH)GH峰值判斷

<5μg/L全部缺乏5~10μg/L部分缺乏

10μg/L正常<10μg/LIGF-1GHD各種GH試驗的比較種類有效性(%)敏感性(%)特異性(%)睡眠(EEG)888695睡眠(EEG)796782精氨酸728573可樂定707085L-dopa938344IGF-1759560IGFBP3969795GH測試評價篩查試驗：運(yùn)動試驗容易做、可靠性低L-dopa特異性低可樂定敏感性低確診試驗:精氨酸ITTglucagon

GHD診斷思路

正常IGF-1,IGFBP-3低不是GHDGH激發(fā)試驗

可能GH1或GHDGH正常GH<10g/L正常矮小GH高GHD或GHND、ISSGH1(Laron侏儒)548例中國GHD患者一般情況男性/女性

437/111診斷時年齡（歲）

12.1±4.6診斷時身高SDS-4.6±1.7Organic27(5%)Idiopathic521(95%)EtiologicalClassificationEtiologyof27OrganicGHDEtiologyN%CNSinfection1037Headtrauma830Space-occupyinglesion622Other311Total27100521例IGHD患者男女比例及年齡、身高SDS雙胎之一是GHDIGHD垂體柄斷裂MRI冠狀位圖ClinicalFeaturesofPatientswith/withoutMRI-IdentifiedPituitaryStalkTransection

TransectionofstalkYesPossibleNoAgeat1stvisit9.7±3.410.0±4.09.0±2.3HtSDSat1stvisit–4.6±1.6*-4.7±1.2*-2.8±0.5Breech/footPresentation5/89/133/5CentralDI2/80/131/5SerumpeakGH,ug/LInsulin1.7±1.9*1.2±1.0*4.5±3.5L-dopa1.1±1.0*0.9±0.7*3.5±3.4*P<0.05,compareGHDwithnormalandtransectedpituitarystalk垂體柄斷裂與身高SDS和

L-多巴試驗GH峰值之關(guān)系1956年首次從人垂體中提取phGH1958年用于臨床治療GHD病人1984年發(fā)現(xiàn)：phGH治療后發(fā)生慢病毒腦炎，被禁止使用。1979年采用基因重組技術(shù)，rhGH問世。80年代開始用于臨床目前國內(nèi)已生產(chǎn)至少5種rhGHFDA已經(jīng)批準(zhǔn)的rhGH十大適應(yīng)癥______________________________________________

適應(yīng)癥批準(zhǔn)時間———————————————————————

GHD患兒的長期治療1995.3.25

AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦1996.8.23

PWS患兒的長期治療2000.6.20

IUGR出生后持續(xù)矮小2001.7.25

成人GHD的替代治療2001.7.25

Turner綜合征伴生長障礙的治療2003.7.25

特發(fā)性矮小2003.7.25

短腸綜合征2003.12.1

兒童腎移植前腎衰相關(guān)的生長障礙2005.6.28

SHOX基因但不伴GHD的患兒2006.11.1———————————————————————生長激素缺乏癥目的：追趕生長恢復(fù)并保持正常生長速度獲得“青春期猛長”時機(jī)達(dá)到理想成人最終身高劑量：0.5-0.7IU/kg/W每日睡前皮下注射1次。療程：開始治療年齡越小，療效越好一般持續(xù)到骨骺愈合GHD治療Lawsonwilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會藥物和治療委員會JPediatr2003,143:415-21FDA批準(zhǔn)劑量0.18~0.3mg/kg/wk有效：第一年GV—比原GV加倍（如BA已＞12歲）—比原GV↑3cm/年—△SDS0.25—IGF－1↑→正?；警熜гu估概念

PAH---預(yù)測成年身高

FAH---最終成年身高

接近成人身高（NAH，NearAdultHeight）的定義：女性NAH：在年齡18歲以上或者年齡在14歲以上加上Tanner分期4期以上時的身高男性NAH：在年齡20歲以上或者年齡在16歲以上加上Tanner分期4或5期以上時的身高成年終身高的組成出生時，50cm;1歲時，75cm2歲后，生長速度約5cm/y青春期前，占身高80%青春期，占身高20%男性終身高比女性高約12cm。（其中50%由于男孩青春發(fā)育晚一些，另外的50%由于青春期的生長幅度要大些）基本療效評估概念最終成人身高（FAH，F(xiàn)inalAdultHeight）：

指的是生長速度小于1cm/年，

男孩而言骨齡大于17歲，

女孩骨齡大于15歲時的身高。日本1959GHD中生長速度與hGH劑量關(guān)系Genotropin注射次數(shù)對

未治GHD兒童生長速度的影響生長激素治療的推薦劑量病種劑量(mg/kg/周)(u/kg/日)GHD0.230.1ISS0.330.14特納0.330.14IUGR0.480.2CRF(腎衰)0.330.14陶部分性GHD女10.5歲開始rhGH治療父H164cm母H156cmTH153.5cmGH0.1u/kg組別例數(shù)治療前治療后身高GV身高GV(cm)(cm/年)(cm)(cm/年)協(xié)和63119.72.90.9126.014.03.2

上海55116.02.90.81231413.23.5

北京兒童20104.72.70.8111.313.31.5

國產(chǎn)rhGH治療GHD療效（6個月）<13歲組（n=63)治療前治療3月治療6月身高（cm)119.7±11.8123.3±11.6*126.7±11.4*身高SDS-4.8±1.7-4.4±1.6*-3.9±1.6*生長速度（cm/yr)2.9±0.914.5±4.4*14.0±3.2*骨齡（yr)6.4±2.77.1±3.2半年身高增加（cm)7.0*p<0.05,與治療前比較13~15歲組（n=11)治療前治療3月治療6月身高（cm)138.1±9.1141.6±9.1*147.5±4.1*身高SDS-5.0±1.6-4.5±1.6*-4.0±4.1*生長速度（cm/yr)2.9±1.711.1±3.8*9.5±3.7*骨齡（yr)13.0±0.013.5±0.7半年身高增加（cm)9.4*p<0.05,與治療前比較rhGH（珍怡）治療GHD的促生長效果15~17歲組（n=9)治療前治療3月治療6月身高(cm)147.1±5.3151.2±4.0*154.0±3.8*身高SDS-3.6±1.4-2.9±1.4*-2.2±1.4*生長速度(cm/yr)4.4±3.311.9±3.0*11.5±1.9*骨齡(yr)15.1±0.215.5±0.5半年身高增加(cm)6.9*p<0.05,與治療前比較Genotropin治療3年

生長速度與治療年限關(guān)系長期rhGH治療GHD效果

GV△SDS（cm/yr）第1年10-120.77±0.58第2－3年7-90.5第4年5-6(達(dá)正常青春前期GV，無追趕性生長)FAH達(dá)一般人群－0.7~-1.5SD

rhGH治療GHD的臨床療效藥名例數(shù)療程生長速度（cm/yr)(月）治療前治療后Somatonorm1062.6±1.210.4±2.8Genotropin2062.9±0.214.4±0.31Genotropin406-363.2±1.510.7±1.9Humatrope20123.5±1.512.1±2.2Saizen2162.6±1.010.6±2.30上海產(chǎn)2663.5±1.713.8±3.4影響GHD療效的因素影響FAH的相關(guān)因素(人群-0.7～-1.5SDS)

正相關(guān)負(fù)相關(guān)與治療開始的Ht開始治療的年齡第1年GV開始治療時的BA療程青春期發(fā)動年齡靶身高出身時身高h(yuǎn)GH療效欠佳的原因治療的順應(yīng)性不好制劑或注射技術(shù)不好亞臨床甲減的影響同時有全身慢性疾病治療期間同時應(yīng)用藥理劑量糖皮質(zhì)激素脊柱曾經(jīng)進(jìn)行放射性治療骨骺已經(jīng)閉和其他等等GH治療的安全性

GHDTSISS

GH治療人數(shù)333304276病人年123212191212不良事件n(%)n(%)n(%)中耳炎95（29）133（44）22（8）甲低78（23）50（16）2（0.7）糖代謝異常1（0.3）1（0.3）2（0.7）高血壓1（0.3）15（5）1（0.4）脊柱側(cè)凸5（2）1（0.3）8（3）骨骺脫位1（0.3）0（0）1（0.4）rhGH治療生長激素缺乏癥

甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率藥名例數(shù)療程（月）甲低發(fā)生率（%）SomatonormGenotropinHumatropeSaizen上海產(chǎn)102020212666126630.030.025.023.818.8rhGH治療后GHD甲低發(fā)生機(jī)理rhGH治療后?隱匿的下丘腦甲低明顯化?外周T4向T3的轉(zhuǎn)化增加?治療前TSH對TRH反映已存在異常MonthTSHresponsetoTRH(AUC,M±SD)FT4NormalFT4Subnormal

0634±3271730±1047*6889±5581484±914*

12644±4171556±1077*

FT4<0.8ng/dl8(45.0%)

TT4<47ng/ml4(22.5%)

FT3<1.4pg/ml0(0%)

TT3<0.94ng/ml0(0%)GH治療的安全性

GH治療5年間GS、INS、HbA1c的變化情況rhGH抗體國外資料示rhGH抗體產(chǎn)生在5%-30%，不影響患者身高的增長

國內(nèi)資料示治療3-6個月時約有1/3左右患者產(chǎn)生rhGH抗體，但未影響療效特發(fā)性顱內(nèi)高壓椐美國國家生長協(xié)會資料：有20例（1994.6前）可能是由于rhGH迅速糾正了GHD而造成的腦脊液轉(zhuǎn)移所致出現(xiàn)頭痛應(yīng)予注意，癥狀輕者可繼續(xù)應(yīng)用，同時給予乙酰唑胺緩解，并監(jiān)測視野和眼底變化危險因素：GHD合并肥胖、Turner綜合征、腎病及應(yīng)用藥理劑量類固醇激素者GH其它適應(yīng)癥應(yīng)用中的不良副反應(yīng)Prader-willi

綜合征

—5/675PWS死亡

—呼吸問題或不明原因猝死

—均為重度肥胖∴重度肥胖，原有呼吸道通氣障礙慎重重癥疾病分解代謝亢進(jìn)（成人）

—增加死亡率

—GHD伴分解代謝亢進(jìn)時GH治療建議暫停其他副作用注射局部出現(xiàn)紅斑或紅鐘，一般2-3天消退，長則2周個別出現(xiàn)短期肝功能損害（停藥后恢復(fù)）水、鈉潴留表現(xiàn)股骨頭骨骺滑脫的發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常人群色素痣增多2倍，但未發(fā)現(xiàn)惡變現(xiàn)象男性乳房發(fā)育，多為自限性鼻炎、關(guān)節(jié)痛、脊柱側(cè)彎等爭議與進(jìn)展GHD診斷的再評價GH激發(fā)試驗不是金標(biāo)準(zhǔn)GH激發(fā)峰值（μg/L）現(xiàn)用值經(jīng)典值完全缺乏部分缺乏＜5.0＞5.0，＜10＜3.5＞3.5，＜7.0GHD診斷的再評價84例正常兒童，青春期志愿者JClinEndocrMetab1997,82:2987GH激發(fā)峰值(運(yùn)動，Arg,Ins)指標(biāo)

GH峰μg/LTannerⅠⅡⅢⅣⅤ安慰E2X±SD上限下限＜7.0(％)6.94.220.31.96118.29.940.57.209.04.621.33.04417.07.949.34.41122.011.356.76.6025.514.369.09.30GHD診斷的再評價JClinEndocrinolMetab1997,82:2032幼年診斷GHD459例（文獻(xiàn)匯總）兒童后期/青春期再作激發(fā)轉(zhuǎn)為正常者全數(shù)部分GHD完全GHDIGHDMPHD44/13233％70/98（71％）12/3336％3～3.5％成年期再激發(fā)51/127GHD診斷的再評價相關(guān)文獻(xiàn)1991～1997匯總幼年診斷GHD，兒童后期青春期成年期再激發(fā)，相當(dāng)部分