CRRT時(shí)抗生素使用規(guī)范

2023/2/11CRRT時(shí)抗生素使用規(guī)范2023/2/12概述連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT)

是搶救危重患者的重要措施之一。在急性腎功能衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征和急性壞死性胰腺炎等危重病的救治中，CRRT有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。然而，接受CRRT治療的患者對(duì)藥物的清除率變異極大。這些患者接受抗感染藥物治療時(shí)，有些藥物不能達(dá)到有效的血藥濃度或維持有效時(shí)間，不僅不能產(chǎn)生療效，反而容易誘導(dǎo)耐藥菌株的產(chǎn)生，造成藥物使用不當(dāng)?？垢腥舅幬镏委熤凶钪饕膯栴}不僅有因藥物過量導(dǎo)致的毒性反應(yīng)，還包括對(duì)病原體治療無效和出現(xiàn)耐藥。2023/2/13影響抗菌藥物CRRT清除的因素2023/2/14代謝途徑蛋白結(jié)合率分布容積分子量電荷抗菌藥物性質(zhì)2023/2/15CRRT時(shí)藥物的清除途徑抗感染藥物代謝途徑是影響藥物清除的關(guān)鍵，通常為腎臟清除、腎外器官清除和體外清除的總和。體內(nèi)清除---肝、腎及其他代謝途徑體外清除---透析、濾過、吸附和置換等CRRT主要影響通過腎小球?yàn)V過清除的藥物藥物的體外清除率占總清除率的25～30％以上時(shí)，說明體外清除對(duì)藥物的清除影響較大，CRRT時(shí)必須調(diào)整藥物劑量2023/2/16藥物的清除途徑

如果藥物主要經(jīng)腎臟清除（腎清除>30%)時(shí),血透患者在使用該藥物時(shí)必須調(diào)整。相反，主要不是通過腎臟清除的藥物，無需調(diào)整劑量例如：培氟沙星的腎清除占10％無需調(diào)整肝臟清除90％腎臟清除10％2023/2/17根據(jù)藥物代謝途徑調(diào)整劑量主要經(jīng)腎臟排泄的抗生素，應(yīng)該根據(jù)AKI時(shí)腎功能減退程度進(jìn)行劑量調(diào)整。如：大部分β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類以及糖肽類；肝臟代謝或主要由肝膽排泄的抗生素，在AKI時(shí)清除所受影響不大，多數(shù)并不需要進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，如：大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、螺旋霉素以及唑烷酮類；經(jīng)肝腎雙通道排泄的β內(nèi)酰胺類藥物如：苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松等在腎功能嚴(yán)重減退時(shí)需要減量。2023/2/18藥物的表觀分布容積(Vd)概念：當(dāng)藥物在血漿和組織中達(dá)到平衡后，藥物總量除以其血漿濃度，即為該藥物的藥物分布容積

Vd（L/Kg）=藥物劑量（mg/Kg）/藥物血漿濃度（mg/L）Vd的意義：Vd與CRRT清除成反比。藥物Vd≤1L/kg易清除≥2L/kg難以清除脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低，Vd大，血液凈化對(duì)此類藥物的清除少。相反，脂溶性差的藥物，組織濃度低，血漿濃度高，Vd小，血液凈化對(duì)其清除多危重病人的藥物Vd與正常值有差異，如氨基糖甙類藥物Vd增加25%，而萬古霉素，甲硝唑及大部分β-內(nèi)酰胺類藥物則接近正常值。

2023/2/19

組織

19克

血漿

1克

分布容積＝藥物劑量/血漿濃度分布容積大CRRT清除效果差例如：地高辛（脂溶性高）在體內(nèi)的總量20mg,組織19mg,血液1mg,

那么CRRT清除的能力就很有限。2023/2/110

組織

1克

血漿

19克

分布容積＝藥物劑量/血漿濃度分布容積小CRRT清除效果好例如：慶大霉素（水溶性高），組織內(nèi)量少，血中量多，分布容積小，CRRT清除效果好2023/2/111藥物的分子量常用分子量越小的藥物清除率越高。多數(shù)抗感染藥物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。小分子易以彌散方式通過透析膜孔，藥物清除與分子大小成反比。中、大分子常以對(duì)流清除。清除取決于超濾率。分子量大小對(duì)藥物清除的影響與濾過膜孔徑的大小相關(guān)。選擇高通量膜及延長透析時(shí)間可促進(jìn)較大分子清除。2023/2/112小分子物質(zhì)氯化鈉SodiumChloride58.5尿素urea60磷酸phosphateacid96肌酐Creatinine113尿酸UricAcid168葡萄糖Glucose180中分子物質(zhì)多肽PeptideA778VitB12VitaminB121355菊糖Inulin5200微球蛋白B2-microglobulin11800肝素Heparin11200肌球蛋白

Myoglobin17000因子DFactorD24000白介素1Interleukin-131000蛋白酶Pepsin35000腫瘤壞死因子TumorNecrosisFactor39000-225000大分子物質(zhì)前白蛋白

Pre-albumin55000抗凝血酶原3Antithrombin365000白蛋白Albumin66000血紅蛋白Hemoglobin68000凝血酶原Prothrombin68000轉(zhuǎn)鐵蛋白Transferrin76500免疫球蛋白GIgG160000纖維蛋白原Fibrinnogen341000纖維連接蛋白Fibronectin(dimer)450000

2023/2/113炎癥介質(zhì)LPS100000TNF-a17400Il-b17000IL-622000-29000IL-88000-9000IL-1035000-40000C3a2500C5a2800TCC1000緩激肽1060B內(nèi)非肽4000外毒素的分子量LPS200000-900000類脂A相關(guān)片斷2000-4000肽聚糖1000-20000胞壁酸400-1000外毒素20000-50000外毒素片斷小于50002023/2/114力量血液側(cè)對(duì)流方式（血濾）血液側(cè)彌散方式（血透）透析液2023/2/115原理與機(jī)制彌散對(duì)流吸附5005000500002023/2/116藥物所帶電荷由于膜在血液側(cè)對(duì)陰離子蛋白（如白蛋白）的吸附，增加了陰離子的清除，減少了陽離子的清除。如氨基糖苷類，蛋白質(zhì)結(jié)合率低，Vd小、分子量小，CRRT時(shí)似乎容易被清除，但結(jié)果恰恰相反。其主要原因，由于其攜帶多價(jià)陽離子，血液透析時(shí)仍有部分藥物被潴留，這使得估計(jì)氨基糖苷類的透析清除率變得復(fù)雜。2023/2/117藥物的蛋白結(jié)合率一般情況下，只有游離狀態(tài)的藥物才能被清除。藥物的蛋白結(jié)合率越高，越不易被CRRT清除。但可以通過吸附、灌流方式清除。蛋白結(jié)合率可被多種因素影響，理論數(shù)值可能與實(shí)際情況有一定差異。影響藥物-蛋白質(zhì)結(jié)合率的因素：尿毒癥毒素潴留、血pH值、高膽紅素血癥、游離脂肪酸濃度、藥物之間與蛋白競爭性結(jié)合等因素的影響。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重低蛋白血癥時(shí)，藥物游離增多，清除也增多。2023/2/118抗菌藥物性質(zhì)間的關(guān)系當(dāng)藥物的腎清除百分比>30%時(shí),血透患者在使用該藥物時(shí)必須調(diào)整。如果一個(gè)小分子量藥物，分布容積小，70％的蛋白結(jié)合率，那么盡管只有30％的游離藥物在血液中，清除比較充分。相反，一個(gè)藥物即使只有10％的蛋白結(jié)合率，卻有很大的分布容積，盡管游離藥物比率很大，也不易清除，因?yàn)樗幬镏饕媪粼诮M織中，而不是在循環(huán)的血漿中。提示:清除途徑、分子量、蛋白結(jié)合率及分布容積之間的相互關(guān)系

清除途徑>分布容積>蛋白結(jié)合率>分子量2023/2/119藥名半衰期（h）蛋白結(jié)合率(%)Vd（L/Kg）腎功能正常劑量HD后追加量CRRT劑量調(diào)整青霉素V鉀0.650～800.50.25q6h透后給藥不用調(diào)整阿莫西林115～250.260.25～0.5q8h透后給藥不用調(diào)整頭孢唑啉2800.13～0.220.5～1.5q6h0.5～10.5～1.5q12h頭孢克洛1250.24～0.350.25～0.5tid0.25不用調(diào)整頭孢哌酮1.6～2.5900.14～0.201～2q12h透后給藥不用調(diào)整頭孢呋辛1.2330.13～0.180.75～1.5q8h透后給藥1.0q12h頭孢他啶1.2170.28～0.41～2.0q8h1.01～2.0q24～48h阿米卡星1.4～2.3<50.22～0.297.5mg/kgq12h2/3正常量30～70％q12～18h妥布霉素2.5<50.22～0.331.7mg/kgq8h2/3正常量30～70％q12h環(huán)丙沙星3～620～402.50.5～0.75q12h0.25q12h0.2q12h左氧氟沙星4～824～381.1～1.50.5q24h25～50%50%亞胺培南113～210.17～0.30.5～1.0q6h透后給藥50%萬古霉素6～810～500.47～1.10.5q6h0.5q48～96h0.5q24～48h2023/2/120CRRT常用模式ICU常用的為CVVH，CVVHD，和CVVHDF連續(xù)靜脈-靜脈濾過(CVVH)：溶質(zhì)消除通過對(duì)流連續(xù)靜脈-靜脈透析(CVVHD)：溶質(zhì)消除通過擴(kuò)散連續(xù)靜脈-靜脈透析濾過(CVVHDF)：前兩者原理的相加。2023/2/121透析膜/濾膜的性質(zhì)

抗菌藥物的清除率與濾器膜的下述性質(zhì)成呈正相關(guān)：通透性孔徑大小表面積吸附力2023/2/122血流量、透析液流量及超濾量在一定范圍內(nèi)，隨著血流量、透析液流量的提高，水溶性（Vd小）和游離型（蛋白結(jié)合低）的藥物的清除量將增加（主要在血透）在選擇較高通量的濾膜的基礎(chǔ)上，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效增加中、大分子藥物的清除（主要在血濾）2023/2/123危重病患者特點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定臟器功能的不穩(wěn)定營養(yǎng)障礙代謝紊亂氧合低下免疫功能低下多種因素可以改變血漿蛋白結(jié)合率，如PH，肝素化治療，高膽紅素血癥，游離脂肪酸濃度，低蛋白血癥，尿毒癥代謝產(chǎn)物等都可影響蛋白結(jié)合率不同疾病也會(huì)改變藥物的Vd、篩選系數(shù)及超濾率。危重患者自身情況的影響2023/2/124危重患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化細(xì)胞外液增加引起藥物的Vd增大；由于血pH值、血白蛋白濃度變化，藥物的PB發(fā)生改變藥物清除因合并肝、腎功能損害而發(fā)生改變應(yīng)用不同的體外血液凈化治療的影響

因此，健康人群或志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并不一定適合危重患者2023/2/125CRRT時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用原則CRRT時(shí)選擇抗菌藥物劑量的原則：

實(shí)現(xiàn)最大的殺菌效果和最小的副作用為接受CRRT治療的膿毒癥患者選擇抗菌藥物劑量時(shí)，應(yīng)考慮以下因素：抗菌藥物的PK、患者的體重、殘留腎功能、腎臟替代治療的模式、疾病的嚴(yán)重程度和MIC等。優(yōu)化抗菌藥物劑量依賴于PK的目標(biāo)值和可疑病原體的MIC值。2023/2/126負(fù)荷劑量

負(fù)荷劑量不需調(diào)整

首次劑量根據(jù)血漿靶目標(biāo)濃度和藥物分布容積來給以，不需要考慮清除量，對(duì)于蛋白結(jié)合率高和非腎排泄的藥物也無需調(diào)整劑量。（《重癥醫(yī)學(xué)?？瀑Y質(zhì)培訓(xùn)教材》黃青青）2023/2/127維持量的調(diào)整

在無藥物濃度監(jiān)測，應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床資料的推薦劑量來給藥，此時(shí)藥物劑量的調(diào)整應(yīng)根據(jù)藥物本身的藥代學(xué)和藥效學(xué)特性，并結(jié)合患者的器官功能狀態(tài)、疾病、CRRT的影響因素等多方面因素來綜合判斷。2023/2/128根據(jù)PK/PD調(diào)整給藥方式β內(nèi)酰胺類、糖肽類以及唑烷酮類抗生素是時(shí)間依賴性抗生素，這類抗生素大多沒有抗菌后抑菌效應(yīng)，藥物的療效主要取決于給藥期間的血漿血藥濃度超過最低抑菌濃度(MIC)的時(shí)間(T>MIC)占給藥間期百分比。選擇：增加給藥劑量、縮短給藥間隔、延長輸注時(shí)間來保證每日T>MIC>40～60%

氟喹諾酮類及氨基糖苷類藥物屬于濃度依賴性抗生素，具有抗菌后抑菌效應(yīng)，其中氨基糖苷類抗生素療效主要取決于藥物血漿峰濃度(Cmax)和MIC的比值(Cmax／MIC)；氟喹諾酮類藥物療效主要取決于藥物血藥濃度一時(shí)間曲線下面積(AUC)與MIC的比值(AUC／MIC)。選擇：增加單次給藥劑量，以使藥物有較高的峰濃度2023/2/129維持劑量調(diào)整的幾種常用方法方法一：根據(jù)總體肌酐清除率(CLCRtot)來估算藥物劑量方法二：根據(jù)現(xiàn)有的有關(guān)藥物CRRT時(shí)劑量研究的結(jié)果來調(diào)整方法三：根據(jù)一些公式計(jì)算方法來調(diào)整方法四：血藥濃度監(jiān)測運(yùn)用CLCRtot．估測藥物劑量的方法最為方便簡單，適用于絕大多數(shù)的抗生素。2023/2/130一、根據(jù)總體肌酐清除率(CLCRtot)來估算藥物劑量對(duì)于大部分需要經(jīng)腎代謝的抗菌藥物，其生產(chǎn)廠商提供不同GFR或CCr值相對(duì)應(yīng)的劑量CRRT的Ccr，早期CRRT的CCr大多在10～25ml／min左右，目前CRRT的CCr可達(dá)到25～50ml／s。計(jì)算CLCRtotCLCRtot=CRRT的Ccr＋殘余腎功能的Ccr參照廠商提供的CCr值對(duì)應(yīng)的劑量用藥注意：有些藥物在腎臟清除過程中腎小管分泌或在腎小球?yàn)V過后腎小管重吸收比例很大時(shí)，這種方法可能會(huì)出現(xiàn)顯著的過高或過低調(diào)整劑量。

例如：氟康唑經(jīng)腎小球?yàn)V過后，腎小管重吸收比例很高，而CCr同樣為0.33～0.50ml／s的CRRT沒有腎小管的重吸收作用，此時(shí)的氟康唑清除率明顯增加，每日需要?jiǎng)┝吭?00～1000mg。2023/2/131CVVH下藥物的清除總體肌酐清除率(CLCRtot)

CRRT的Ccr殘余腎功能Ccr的計(jì)算

Ccr=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.82×Scr(μmol/L)]

或Ccr=(140-年齡)×體重(kg)/72×Scr(mg/dl)

（女性按計(jì)算結(jié)果×0.85）

注：Ccr為肌酐清除率；Scr為血清肌酐；年齡以歲為單位；體重以kg為單位腎小球?yàn)V過率（GFR）