藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用

第十一章

藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用主講教師臨床藥學部免疫反應生物學1藥源性免疫介導疾病2免疫毒性檢測3目錄一、免疫反應生物學(biologyoftheimmuneresponse)免疫(Immunity)：意為“免除疫病”及抵抗多種疾病的發(fā)生。目前的含義——機體免疫系統(tǒng)“識別”和“排除”非己抗原的一種生物學應答過程，以維持體內的生理平衡。特點：特異性的指令系統(tǒng)，高度特異的效應器官，復雜的調節(jié)機制以及達到全身的能力。免疫系統(tǒng)是機體執(zhí)行免疫應答及免疫功能的一個重要系統(tǒng)?；竟δ埽好庖叻烙簩ν饨绮≡w做出快速特異的應答，防止其侵入。免疫監(jiān)視：監(jiān)督體內出現(xiàn)的突變細胞及早期腫瘤，并予以清除。免疫耐受：對自身組織表達的抗體抗原不發(fā)生免疫應答，能區(qū)別自我和非我的功能。免疫調節(jié)：與神經(jīng)和內分泌系統(tǒng)共同構成了神經(jīng)-內分泌-免疫這一網(wǎng)絡調節(jié)系統(tǒng)。PUMCH廣義的講人類大部分疾病均與免疫有關，如：感染性疾病、腫瘤、自身免疫病免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織免疫細胞免疫分子中樞外周粘膜相關淋巴組織T淋巴細胞自然殺傷細胞單核吞噬細胞細胞因子抗體補體B淋巴細胞骨髓胸腺脾淋巴結2023/2/1免疫器官一、中樞免疫器官：是免疫細胞發(fā)生、分化、

成熟的埸所骨髓胸腺二、外周免疫器官：是成熟T細胞和B細胞定居

、產(chǎn)生特異性免疫應答、構成淋巴細胞再循環(huán)的埸所。淋巴結脾粘膜相關的淋巴組織三、淋巴細胞再循環(huán)2023/2/18骨髓（Bonemarrow）1、哺乳動物和人的造血器官2、B淋巴細胞分化、發(fā)育、成熟的埸所3、抗體產(chǎn)生的重要部位2023/2/19胸腺（Thymus）

是T淋巴細胞發(fā)生、分化、成熟的埸所。

2023/2/110淋巴結B細胞區(qū)T細胞區(qū)

是T、B細胞定居、增殖、分化產(chǎn)生免疫應答、再循環(huán)和濾過清除的埸所。2023/2/111脾

脾的功能：濾過清除；T、B細胞定居、增殖、分化的埸所；產(chǎn)生免疫應答；構成淋巴細胞再循環(huán)。T細胞區(qū)B細胞區(qū)淋巴細胞經(jīng)淋巴循環(huán)及血液循環(huán)，運行并再分布于全身各處淋巴器官及淋巴組織中。淋巴循環(huán)匯集于胸導管，再入上腔靜脈，進入血液循環(huán)。血液循環(huán)中的淋巴細胞及各類免疫細胞在毛細血管后微靜脈處，穿越高內皮細胞微靜脈（high-walledendotheliumofthepost-capillaryvenues，HEV），進入淋巴組織及淋巴器官，再由此入淋巴循環(huán)。從而使淋巴循環(huán)和血液循環(huán)互相溝通，免疫細胞得以暢流全身。免疫細胞分類：非特異性免疫應答細胞：巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、粒細胞、自然殺傷細胞（NK細胞）、樹突狀細胞、NKT細胞特異性免疫應答細胞：T細胞、B細胞胸腺依賴性淋巴細胞（TC）淋巴細胞前體進入胸腺分化、發(fā)育、成熟T淋巴細胞TC定居于外周免疫器官，占外周淋巴細胞的60%~70%。2023/2/1胸腺依賴性淋巴細胞（TC）1、TC亞群及功能：根據(jù)免疫效應功能分為輔助性TC（TH）細胞毒TC（CTL、TC）調節(jié)性TC（Tr）CD4+T細胞CD8+T細胞根據(jù)是否表達CD4或CD8分子分為胸腺依賴性淋巴細胞（TC）1、TC亞群及功能：（1）TH細胞亞群及功能CD4+T細胞抗原剌激分化TH0細胞TH1細胞TH2細胞TH3細胞2023/2/1胸腺依賴性淋巴細胞（TC）1、TC亞群及功能：（1）TH細胞亞群及功能TH1細胞TH2細胞TH3細胞

分泌細胞因子，增強吞噬細胞介導的抗胞內菌感染。也是遲發(fā)型超敏反應的效應細胞，故又稱為遲發(fā)型超敏反應性TC

（TDTH）。主要介導細胞免疫應答。

分泌的細胞因子可促進BC的增殖分化和抗體生成，即輔助BC介導體液免疫應答。

分泌轉化生長因子β

（TGF-β）可抑制TH1細胞介導的免疫應答和炎癥反應。2023/2/1胸腺依賴性淋巴細胞（TC）1、TC亞群及功能：（2）CTL功能CD8+T細胞分泌穿孔素、顆粒酶、顆粒溶解酶、淋巴毒素通過Fas/FasL途徑誘導靶細胞凋亡靶細胞靶細胞凋亡2023/2/1胸腺依賴性淋巴細胞（TC）2、T細胞表面分子：（1）TC抗原受體（TCR）：

αβ或γδ異二聚體

（2）CD4和CD8分子：

TC輔助受體

（3）協(xié)同剌激分子：

CD28、CD40配體

（4）CD2分子：

（LFA-2、SRBC）

（5）細胞因子受體（CKR）

（6）絲裂素受體（MR）2023/2/120胸腺依賴性淋巴細胞（TC）2、T細胞表面分子：（1）TC抗原受體（TCR）：

αβ或γδ異二聚體

（2）CD4和CD8分子：

TC輔助受體

（3）協(xié)同剌激分子：

CD28、CD40配體

（4）CD2分子：

（LFA-2、SRBC）

（5）細胞因子受體（CKR）

（6）絲裂原受體（MR）：PHAR骨髓依賴性淋巴細胞（BC）淋巴細胞前體進入骨髓分化、

發(fā)育、成熟B淋巴細胞BC定居于外周免疫器官，占外周淋巴細胞的20%-30%功能：產(chǎn)生抗體、主導體液免疫骨髓依賴性淋巴細胞（BC）2023/2/1自然殺傷細胞（NK）

NK細胞主要分布于外周血和脾，淋巴結和其它組織也有少量存在。主要殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞?？乖岢始毎?/p>

抗原提呈細胞（APC）：是指能攝取、加工、處理抗原，并將抗原信息提呈給抗原特異性淋巴細胞的一類免疫細胞。單核-巨噬細胞樹突狀細胞其他免疫相關細胞：中性粒細胞、嗜酸性粒細胞

、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、紅細胞等。免疫球蛋白

免疫球蛋白（Ig）：是效應B細胞分泌的能與相應的抗原特異性結合的蛋白質，又稱抗體（Ab）。分類：

IgG、IgA、IgM、IgD、IgE抗體抗原結合的生物學效應：

1、對抗病原微生物和毒素的侵襲；

2、活化補體，對病原體或靶細胞進行殺傷；

3、加強吞噬細胞等免疫細胞的吞噬或殺傷效應；4、與肥大細胞或嗜堿性粒細胞結合，產(chǎn)生過敏反應，等細胞因子

細胞因子（CK）：是多種細胞分泌的能調節(jié)細胞生長和分化、調節(jié)免疫功能、參與炎癥和創(chuàng)傷愈合等反應的小分子多肽的統(tǒng)稱。主要的細胞因子：

（一）白細胞介素（IL）（二）干擾素（IFN）

（三）腫瘤壞死因子（TNF）（四）集落剌激因子（CSF）

（五）轉化生長因子（TGF）（六）趨化性細胞因子

免疫應答(IMMUNERESPONSE)免疫反應：特異性免疫反應：

免疫細胞因對抗原的特異識別而活化,增殖,分化,最終形成效應細胞,并通過其所分泌的抗體或者細胞因子表現(xiàn)出一定生物學效應的過程.利用特異性免疫反應造福人類：疫苗：1）特異性：針對某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應細胞，發(fā)生的免疫應答。2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保留對該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應答。3）識別“自己”和“非己”：個體發(fā)育過中產(chǎn)生。

特異性免疫應答基本特征：

特異性免疫應答反應形式：體液免疫免疫細胞B淋巴細胞CD4T淋巴細胞（TH）效應物質：抗體（Antibody,Ab）反應方式：直接特異性識別抗原、抗原抗體特異性結合反應、啟動其他機制清除抗原細胞免疫T淋巴細胞：CD4與CD8T淋巴細胞效應細胞：CD8T淋巴細胞（TC）反應方式：CTL對攜帶抗原靶細胞殺傷PUMCH免疫應答(IMMUNERESPONSE)非特異性免疫反應：機體對體內外所有異物的反應。如：各種屏障、白細胞殺傷作用、吞噬作用例：細菌感染，白細胞升高殺滅細菌，當白細胞減少時易發(fā)生感染，當粒細胞缺乏時高危狀態(tài)。

免疫防御

天然免疫反應（絕大多數(shù)感染物的清除）獲得性免疫反應（疫苗、病毒抗體）

天然免疫反應和獲得性免疫反應之間存在聯(lián)系

二、藥源性免疫介導疾病

（DRUG-INDUCEDIMMUNE-MEDIATEDDISEASE）1.實質藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用2.三種情況

免疫抑制（immunosuppression）

超敏反應（hypersensitivity）

自身免疫（autoimmunity）免疫系統(tǒng)的失衡（一）免疫抑制1.概念藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下2.免疫抑制劑：一類具有免疫抑制治療作用的藥物。3.毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生4，作用類型抑制免疫細胞的增殖：各種具有細胞毒性的抗腫瘤藥物可直接殺滅增殖的免疫細胞。抑制免疫細胞的分化：糖皮質激素、環(huán)孢素A

抑制T細胞活化：環(huán)孢素、雷帕霉素等。3.免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CYP）腎上腺皮質激素類硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治療藥物齊多夫定（zidovudine）大麻素類（cannabinoids）環(huán)磷酰胺（CYP）烷化劑類藥物的原型成員與DNA烷化作用而阻斷細胞復制環(huán)磷酰胺，氮芥，塞替派等氨基羥基磷酸根羧基DNA發(fā)生交聯(lián)，影響細胞復制烷化作用烷化作用環(huán)磷酰胺肝臟微粒體酶醛磷酰胺腫瘤細胞磷酰胺氮芥環(huán)磷酰胺（CYP）臨床應用：減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預處理。免疫毒理學研究應用：免疫抑制實驗的陽性對照藥抑制體液免疫和細胞介導的免疫應答代謝拮抗藥物（硫唑嘌呤）硫唑嘌呤巰嘌呤體內次黃嘌呤核苷合成減少DNA、RNA合成減少淋巴細胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴細胞向免疫母細胞轉化硫代次黃嘌呤核苷酸磷酸核苷

應用于同種異體移植排斥反應

骨髓抑制和白細胞減少作用明顯

對T細胞作用強于環(huán)磷酰胺，毒副作用輕，安全系數(shù)大，應用范圍廣。代謝拮抗藥物（硫唑嘌呤）腎上腺皮質激素類最常用的有潑尼松、潑尼松龍和地塞米松。誘發(fā)T細胞凋亡抑制巨噬細胞產(chǎn)生IL-1抑制T細胞合成IL-2還產(chǎn)生非特異性的抗炎作用以及抗粘附效應。對B細胞的抑制功能尚未明了臨床上用于變態(tài)反應性疾病、自身免疫性疾病和器官移植后的排異反應。43淋巴細胞抑制劑（環(huán)孢素A)優(yōu)點

缺點無骨髓毒；作用迅速；選擇性高，產(chǎn)生感染及腫瘤危險性小。價格昂貴；易復發(fā)；腎毒性和肝毒性長期用藥安全性未定。較新的免疫抑制劑：選擇性地抑制T細胞活化IP3鈣通道Ca2+Ca2+環(huán)孢素AIL-2、3、4，INF,GM-CSF等轉錄T淋巴細胞抑制核酸前體的摻入和RNA的合成及IL-2的釋放NFATNFAT是T細胞活化核因子＋親環(huán)素淋巴細胞抑制劑（環(huán)孢素A)骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細胞活化臨床應用：防治器官移植抗排斥反應；自身免疫性疾病淋巴細胞抑制劑（環(huán)孢素A)本品為1987年FDA批準上市的第一個治療艾滋病有效藥物。能夠介導體液免疫和細胞免疫作用。本品為各期艾滋病患者包括3個月以上嬰兒的首選藥物。主要不良反應為抑制骨髓，患者可出現(xiàn)貧血、粒細胞減低，但對巨核細胞影響小。齊多夫定（Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT）免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等）農藥（有機磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）(二）免疫增強介導疾?。撼舴磻陨砻庖?/p>

（三）超敏反應分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型共性：都需要預先接觸抗原，以激發(fā)初次反應各型特點：超敏反應分型示意圖Th2Th1發(fā)病機理

Ⅰ型變態(tài)反應（速發(fā)型）主要特點：1.發(fā)生快、消退快，一般不易造成組織細胞的損傷，多表現(xiàn)為功能的紊亂；2.參與的抗體為IgE，參與的細胞為肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞等；3.補體不直接參與其反應；4.有明顯的個體差異和遺傳傾向；5.可經(jīng)血清被動轉移。PUMCH過敏性疾病全身反應過敏性休克全身浮腫、肌肉溶解局部反應皮疹哮喘過敏性鼻炎

Ⅰ型變態(tài)反應Ⅰ型超敏反應的介質組織胺(histamin)生物學效應：作用十分短暫。增強毛細血管通透性，使支氣管及其平滑肌發(fā)生收縮，并刺激黏液腺分泌。白三烯(SRS-A)：生物學效應：作用慢而持久。平滑肌收縮，支氣管哮喘。激肽（kinin）生物學效應;刺激平滑肌收縮，對人支氣管有很強的收縮作用，強烈的血管擴張作用，血壓下降血小板活化因子（PAF）生物學效應：活化血小板使其釋放組織胺，引起毛細血管擴張和通透性增加嗜酸性粒細胞趣化因子（ECF-a）生物學作用：吸引嗜酸性細胞向局部聚集的趨化作用。5－羥色胺（5-HT）生物學活性與組織胺相似前列腺素（PG）生物學活性:血管擴張劑和支氣管收縮劑

Ⅰ型超敏反應示意圖（青霉素）

Ⅱ型變態(tài)反應的特點抗原：機體細胞本身或藥物半抗原抗體：IgM，IgG補體參加被毒害的靶細胞：主要是血細胞，組織細胞結果：靶細胞融解，通過三條途徑：吞噬，抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）,補體激活Ⅱ型變態(tài)反應（細胞毒型，cytotoxictype）Ⅱ型超敏反應示意圖常見疾病（一）自身成分成為自身抗原

輸血反應：供血者與受血者血型不符，則紅細胞與同族血細胞凝集素結合，激活補體，紅細胞被破壞出現(xiàn)溶血，血紅蛋白尿的現(xiàn)象。

新生兒溶血母親為Rh(－)，第一胎是Rh(＋)，第二胎是Rh(＋)，導致溶血預防：第一胎分娩后72小時內，給母親注射抗RhD血清產(chǎn)前診斷：孕婦血清中有無Rh抗體出生后診斷：有無黃疸、水腫、貧血（二）外源性抗原

藥物半抗原常引起過敏性血細胞減少癥非那西汀、對氨基水楊酸，青霉素，內毒素：溶血性貧血奎尼丁、氯霉素、磺胺、安替比林、保泰松：粒細胞減少癥奎寧、奎尼丁、苯海拉明：血小板減少性紫癜

抗腎小球基底膜型鏈球菌感染后腎小球腎炎：A型溶血性鏈球菌與腎小球基底膜有共同抗原，易產(chǎn)生交叉反應Ⅲ型超敏反應示意圖Ⅲ型變態(tài)反應(免疫復合物型)Ⅲ型變態(tài)反應(免疫復合物型)Ⅲ型變態(tài)反應的機理主要機理：

免疫復合物不斷產(chǎn)生和持續(xù)存在，是形成并加劇炎癥反應的重要前提，而免疫復合物在組織的沉積則是導致組織損傷的關鍵原因。1、起因：由于中等大小可溶性免疫復合物沉積2、致?。好庖邚秃衔锍练e在血管基底膜上，激活補體，吸引中性粒細胞及血小板聚集，造成血管炎癥損傷。3、抗體為IgG、IgMⅢ型變態(tài)反應(免疫復合物型)Ⅲ型變態(tài)反應(免疫復合物型)趨化因子

相關疾病

血清病第一次大劑量注射異種動物血清后，體內第7天就產(chǎn)生IgG、IgM抗體,而異種動物血清尚未完全清除，二者結合形成可溶性免疫復合物，隨血流嵌入腎小球基底膜，關節(jié)滑液中，皮下組織毛細血管中。激活補體，吸引白細胞與血小板聚集，釋放血管活性物質和溶酶體酶，引起腎小球腎炎。Ⅲ型變態(tài)反應(免疫復合物型)

鏈球菌感染后腎小球腎炎鏈球菌M蛋白刺激機體產(chǎn)生抗體，再次感染時，鏈球菌抗原與已形成的抗體形成免疫復合物，沉積于腎小球基底膜，激活補體。

類風濕性關節(jié)炎慢性病毒感染，支原體侵犯關節(jié)滑液引起炎癥。IgG進入關節(jié)與抗原形成復合物，被吞噬細胞吞噬。水解酶損傷IgG,并釋放出細胞。變性的IgG刺激機體產(chǎn)生抗體。其中的IgM抗體即RA因子。

實驗性局部過敏反應（Arthus現(xiàn)象）局部的抗體多于抗原，形成中等大小的免疫復合物，激活補體，產(chǎn)生過敏毒素，引起水腫，最終形成壞死性血管炎而導致潰瘍。

特點

1、發(fā)作慢：致敏的機體再次接觸抗原12小時才出現(xiàn)反應，24－72小時至高峰2、細胞主導：T細胞起作用，無抗體、補體參加3、病變特點：單核細胞、淋巴細胞、巨噬細胞浸潤為主的炎癥病變4、致敏的淋巴細胞釋放的淋巴因子是細胞免疫中重要的物質基礎，淋巴因子一般是對機體有利的，但過強會損傷組織。

Ⅳ型超敏反應（遲發(fā)型）

Ⅳ型超敏反應（遲發(fā)型）臨床常見的遲發(fā)型變態(tài)反應1.Jones-mote反應2.接觸性變態(tài)反應3.結核菌素變態(tài)反應4.肉芽腫變態(tài)反應通常72h內出現(xiàn)癥狀14d后出現(xiàn)癥狀濕疹結核菌素試驗注射過程測量過程青霉素皮試和結核菌素皮試的區(qū)別結核菌素

青霉素（馬血清）原理Ⅳ型變態(tài)反應（遲發(fā)型）Ⅰ型變態(tài)反應（速發(fā)型）材料菌體蛋白1：2000/0.1cc200單位/0.1cc青霉素（馬血清）20單位/0.1cc結果判讀時間24-72h20min陽性結果標準>0.5cm紅腫、硬結（致敏淋巴細胞浸潤）紅暈（境界不清，偽足狀，周邊發(fā)紅，中間發(fā)白，水腫）陽性說明有Ⅳ型變態(tài)反應，有細胞免疫，無需接種卡介苗對青霉素過敏，不能使用陰性無細胞免疫，未感染過結核桿菌，接種卡介苗對象各型超敏反應的生物學特點類型作用類別反應性T細胞相關Ig常見實例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgEβ-內酰胺類抗生素、蛋白試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學試劑引起過敏反應胃腸變態(tài)反應；尋麻疹；特應性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細胞毒型TH2IgM

IgG藥物或化學物誘導貧血、血小板減少癥和粒細胞減少癥溶血性貧血；輸血反應；血小板減少癥和粒細胞減少癥Ⅲ免疫復合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風濕性關節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1TD使用某些藥物或暴露于化學物后出現(xiàn)的接觸性皮炎接觸性皮炎；移植排斥反應（四）自身免疫自身免疫（autoimmunity）：機體免疫系統(tǒng)針對自身成分發(fā)生免疫應答反應，出現(xiàn)自身抗體或致敏淋巴細胞的現(xiàn)象自身免疫性疾病（autoimmunediseases，AID）：因自身免疫導致組織器官損傷或功能障礙所致的疾病自身抗體（autoantibody）：自身抗原發(fā)生免疫應答所產(chǎn)生的抗體引起自身免疫反應的常見藥物甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷典型疾?。核幵葱岳钳従C合征（

Ⅲ型變態(tài)反應）：服用某些藥物后臨床上出現(xiàn)關節(jié)痛，皮疹，發(fā)熱，漿膜炎，血中出現(xiàn)抗核抗體，抗組蛋白抗體的一種臨床綜合征引起藥源性狼瘡綜合征的藥