第二章藥物劑型和制劑的設(shè)計

第一篇總論第二章藥物劑型和制劑的設(shè)計第一節(jié)概述

一、藥物劑型和制劑的重要性1.可改變藥物的作用性質(zhì)2.可改變藥物的作用速度3.可降低藥物的不良反應(yīng)4.可提高藥物的穩(wěn)定性5.可產(chǎn)生靶向作用6.可影響療效7.可改善患者的依從性二、藥物劑型和制劑研究開發(fā)的指導思想藥物劑型和制劑的設(shè)計必須遵循最大限度地發(fā)揮藥效和降低不良反應(yīng)這一指導思想，也是藥物劑型和制劑設(shè)計的基本原則。正確選擇合適的劑型及其制備技術(shù)是保證藥物的藥效、降低不良反應(yīng)、提高用藥依從性的關(guān)鍵。第二節(jié)藥物劑型選擇和制劑設(shè)計的基本原則

一.藥物劑型選擇的基本原則(一)根據(jù)臨床用藥目的和給藥途徑確定劑型臨床常用給藥途徑及給藥部位常用劑型

口服給藥

片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑溶液劑、混懸劑、乳劑

注射給藥注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液、埋植劑皮膚給藥軟膏劑、凝膠劑、貼劑、溶液劑、噴霧劑及氣霧劑、硬膏劑粘膜及腔道給藥溶液劑、吸入粉霧劑及氣霧劑栓劑、片劑、軟膏劑及凝膠劑(二)藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和劑型的確定溶解度穩(wěn)定性

青霉素對熱很不穩(wěn)定，水溶液也不穩(wěn)定二、藥物制劑設(shè)計的基本原則

1．安全性（safety）

2．有效性（effectiveness）

3．可控性（controllability）

4．穩(wěn)定性（stability）

5．依從性（compliance）第三節(jié)藥物制劑的設(shè)計理念和主要環(huán)節(jié)一.研究課題的立項依據(jù)二.設(shè)計藥物制劑的基本理念藥物制劑研發(fā)的最終目的保證藥物的藥效、降低不良反應(yīng)提高臨床使用的依從性三.設(shè)計藥物制劑的主要環(huán)節(jié)（一）處方前研究（二）給藥途徑和劑型的選擇（三）安全性初步考察（四）處方研究（五）制劑工藝研究（六）藥品包裝材料的選擇（七）質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究第四節(jié)藥物制劑研究的基本內(nèi)容、

方法和技術(shù)

一、藥物制劑的處方前研究（一）藥物的理化性質(zhì)測定

1、溶解度與pKa

1）藥物的溶解度

2）藥物的pKa值弱酸性藥物:偏堿性溶液溶解弱堿性藥物:偏酸性溶液

2、藥物的分配系數(shù)P=在油相中藥物的質(zhì)量濃度/在水相中藥物的質(zhì)量濃度較大油水分配系數(shù)的藥物更容易穿透細胞膜分配系數(shù)過大的的藥物則相對不易進入水性體液乳劑應(yīng)選擇油/水分配系數(shù)較小的防腐劑保證其在水相中的抑菌水中不穩(wěn)定、需要增加吸收或改變體內(nèi)分布的藥物的水包油乳劑，應(yīng)選擇溶解能力強的油相，盡可能減少在水中的溶解3、熔點和多晶型同質(zhì)多晶現(xiàn)象同一種物質(zhì)具有不同晶格結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象稱為同質(zhì)多晶（polymorphism）。穩(wěn)定型:熔點高、穩(wěn)定性好、溶解度和速度低亞穩(wěn)定型:

無味氯霉素:A型---穩(wěn)定型,無效型

B型---亞穩(wěn)定型,溶解快,易吸收晶型的轉(zhuǎn)變晶型的鑒別4、藥物的吸濕性臨界相對濕度（criticalrelativehumidity,CRH）:1）CRH：吸濕量急劇上升時的相對濕度即為該藥的臨界相對濕度2）藥物的相對濕度越大，表明該藥物不容易吸濕3）水溶性藥物,與組分的比例無關(guān)4）CRH的測定5.藥物的粉體學性（二）藥物的生物學特征

1.藥物的吸收、分布和消除

2.藥物的生物利用度和體內(nèi)動力學參數(shù)藥物的半衰期長短首過作用的強弱

（三）藥物的藥理、藥效、毒理等特性二.處方篩選及制備工藝選擇及優(yōu)化（一）藥用輔料的分類及選擇輔料的分類惰性物質(zhì)特殊的要求：根據(jù)劑型

1.輔料的分類按用途分：抗氧劑、防腐劑等按給藥途徑分

1）注射用輔料

2）口服輔料

3）外用輔料2.輔料與藥物的配伍試驗（1）固體制劑的配伍研究：熱分析法（2）液體制劑的配伍研究3.輔料對療效、穩(wěn)定性等制劑質(zhì)量的影響（1）對藥物制劑穩(wěn)定性的影響化學變化物理變化微生物污染引起的變化（2）輔料對藥物吸收的影響溶劑固體制劑輔料基質(zhì)固體分散體載體材料延緩釋藥的高分子輔料表面活性劑（3）輔料對藥物體內(nèi)分布的影響

（二）處方篩選及其優(yōu)化正交設(shè)計均勻設(shè)計中心組合設(shè)計三.制劑質(zhì)量控制與質(zhì)量標準制定（一）溶出度和釋放度測定1.溶出度測定藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶出介質(zhì)中溶出的速率和程度。2.釋放度測定法

釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定釋放介質(zhì)中釋放的速率和程。（二）有關(guān)物質(zhì)的檢查及方法學研究1.含量測定及方法學研究2.有關(guān)物質(zhì)檢查及方法學研究3.與制劑有關(guān)的質(zhì)量研究四.制劑的穩(wěn)定性研究

（一）穩(wěn)定性研究的意義及基本內(nèi)容藥物制劑的穩(wěn)定性：藥物在體外的穩(wěn)定性。包括：化學、物理和生物學三個方面

（二）制劑穩(wěn)定性研究方案的設(shè)計1.影響制劑穩(wěn)定性的主要因素（1）處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

1）pH的影響

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]pH的調(diào)節(jié)同時需考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效三個方面。2）選擇緩沖劑及其濃度

醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽等按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。為了觀察緩沖液對藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保持鹽與酸的比例不變（使pH恒定）的方法，配制一系列的緩沖溶液，然后觀察藥物在這一系列緩沖溶液中的分解情況，如果分解速度隨緩沖劑濃度的增加而增加，則可確定該緩沖劑對藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)。3）溶劑的影響對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式可以說明非水溶劑對易水解藥物的穩(wěn)定化作用。式中，k—速度常數(shù)；—介電常數(shù)；k—溶劑=時的速度常數(shù)。ZAZB為離子或藥物所帶的電荷，對于一個給定系統(tǒng)在固定溫度下k′是常數(shù)。因此，以lgk對1/作圖得一直線。lgk=lgk∞-

k′ZAZBε如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則lgk對1/作圖所得直線的斜率將是負的。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。相反，若藥物離子與進攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達到穩(wěn)定藥物制劑的目的。溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復雜。4）離子強度的影響在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強度對降解速度的影響，這種影響可用下式說明：式中，k——降解速度常數(shù)；ko——溶液無限稀(=0)時的速度常數(shù)；——離子強度；ZAZB——溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對μ1/2

作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。lgk=lgko+1.02ZAZBμ1/2離子強度對反速度的影響lgk-lgk0相同電荷,，k,相反電荷,，k,

5）表面活性劑的影響一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如5%苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時則為64分鐘）。這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH—進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實驗，正確選用表面活性劑。6）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。有人評價了一系列商品基質(zhì)對氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧乙二醇能促進該藥物的分解，有效期只有6個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。（2）外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

1）溫度logk=-E/2.303RT+logA2）光線

3）空氣（氧）

4）金屬離子

5）濕度和水分

6）包裝材料1）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2~4倍。不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計。溫度對于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程（見本章），定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預測的主要理論依據(jù)。藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。光子的能量與波長成反比，因此，紫外線更易激發(fā)化學反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉是一種強效速效降壓藥，實驗表明本品2%的水溶液用100C或115C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極為敏感，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時pH下降[。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時。2）光線的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L。100C水中幾乎就沒有氧存在。②在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機會。3）空氣（氧）的影響對于液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的空氣，但一定要充分通氣。對于固體藥物，除通惰性氣體外，也可采取真空包裝。藥物的氧化降解常為自動氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑(antioxidants)。一些抗氧劑本身為強還原劑，它首先被氧化而保護主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進行，在此過程中其本身不被消耗?？寡鮿┛寡鮿┛煞譃樗苄钥寡鮿┡c油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見列表，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。此外還有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用?？寡鮿┓肿邮剑ńY(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO30.1~0.2亞硫酸氫鈉NaHSO30.1~0.2焦亞硫酸鈉Na2S2O50.1~0.2甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO30.1硫代硫酸鈉Na2S2O30.1硫脲0.05~0.1維生素C0.2半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對羥基茴香醚(BHA)0.005~0.02二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02培酸丙酯(PG)0.05~0.1生育酚

0.05-0.5來源：主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。機理主要是縮短氧化作用的誘導期，增加游離基生成的速度。解決辦法：應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具；同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。4）金屬離子的影響水是化學反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進行。無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%，如果在相對濕度（RH%）75%的條件下，放置24小時，可吸收水分約20%，同時粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。5）濕度和水分的影響包裝設(shè)計的目的：排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等因素的干擾；同時防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。6）包裝材料的影響玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個缺點，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對注射劑特別重要。棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。包裝材料制成微囊或包合物

某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。采用粉末直接壓片或包衣工藝

一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機制成包衣片，收到良好效果。一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。

2）制成難溶性鹽（3）藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

1）改進藥物制劑或生產(chǎn)工藝

制成固體制劑制成微囊或包合物采用包衣工藝

2）制成難溶性鹽2.穩(wěn)定性研究方案的設(shè)計（1）樣品的批次和規(guī)模（2）包裝及放置條件（3）考察時間點（4）考察項目（5）分析方法和質(zhì)量標準（6）顯著變化（三）穩(wěn)定性研究的主要方法與重點考察項目1.影響因素試驗

影響因素及試驗條件因素試驗條件取樣時間主要檢查指標光>4500Lx0,5,10天根據(jù)期望達到的主要目標，重點地考察某些指標，如含量、有關(guān)物質(zhì)、色澤變化、崩解時限、溶出度、水分等溫度40℃和60℃0,5,10天濕度75%RH，92.5%RH0,5,10天空氣室溫放置0,5,10天

2.加速試驗方法：在較高溫度、濕度與光強度下進行實驗作用：篩選處方預測產(chǎn)品有效期供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。logk=-E/2.303RT+logA

3.長期試驗長期實驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。

供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下考察36個月。

對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。一般選擇可以定量的指標進行處理，通常根據(jù)藥物含量變化計算，按照長期試驗測定數(shù)值，以標示量%對時間進行直線回歸，得回歸方程，求出各時間點標示量的計算值（y′），然后計算標示量（y′）95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間為y′±z。用時間與y、y′、y′+z、y′-z作圖，得圖，從標示量90%處劃一條直線與置信區(qū)間下界線相交，自交點作垂線于時間軸相交處，即為有效期。4、有效期統(tǒng)計分析（1）藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎(chǔ)反應(yīng)級數(shù)研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應(yīng)速率的影響。反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)；此外還有分數(shù)級反應(yīng)。在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機制十分復雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。降解速度與濃度的關(guān)系：dC/dt為降解速度；k—反應(yīng)速度常數(shù)；C—反應(yīng)物的濃度；n—反應(yīng)級數(shù)；n=0為零級反應(yīng)；n=1為一級反應(yīng)；n=2為二級反應(yīng)，以此類推。-dC/dt=kCn①零級反應(yīng)零級反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等影響。零級反應(yīng)的微分速率方程為：

-dC/dt=k0積分嘚：C=C0-k0t

式中，Co—t=0時反應(yīng)物濃度；C—t時反應(yīng)物的濃度；ko—零級速率常數(shù)，單位為mol.L-1s。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-ko，截距為Co。復方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應(yīng)動力學。②

一級反應(yīng)一級反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比。其速率方程為： -dC/dt=kC

積分式為:lgC=kt/2.303+lgCo

式中，k——一級速率常數(shù)，其量綱為[時間]-1，單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時間為半衰期（halflife）,記作t1/2，恒溫時，t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。

t1/2=0.693/k對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時，t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。

t0.9=0.1054/k如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應(yīng)處理。（2）經(jīng)典恒溫法原理：

lgC=-kt/2.303+lgC0步驟：

1.預試驗確定實驗溫度和取樣時間

2.測定各溫度各時間點藥物的濃度

3.以同一溫度的lgC對時間t作圖，求出斜率，算出各溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)kT。

4.以k對（絕對）溫度的倒數(shù)1/T作圖，求出回歸方程。

5.將T=298代入回歸方程，求出室溫下的反應(yīng)速率常數(shù)t0.9=0.1054/k，求得藥物的有效期K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgA

舉例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級反應(yīng)，問：（1）第40天時的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？解：（1）求k：由lgC=kt/2.303+lgCo

C=C0eK/RT

可知：K=（2.303／t）logC0

/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天10.0096=（2.303／40）log800/CC=545單位

（2）求半衰期：

t1/2＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：

t0.9＝0.1054/0.0096=11天5.穩(wěn)定性重點考察項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無菌栓劑性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象劑型穩(wěn)定性重點考察項目糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌度；眼用丸劑應(yīng)考察粒度與無菌度丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑性狀、含量、檢查有無分層、有關(guān)物質(zhì)劑型穩(wěn)定性重點考察項目口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性劑型穩(wěn)定性重點考察項目貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應(yīng)考察無菌度涂劑、涂膜劑、搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性耳用制劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)；耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查鼻用制劑性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)；鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查五、藥物制劑產(chǎn)品包裝標簽的設(shè)計及其他（一）容器及包裝1.包裝材料種類的選擇按使用方式分類，藥包材可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三類Ⅰ類包材:直接接觸藥品且直接使用的藥品包裝材料、容器（如塑料輸液瓶或袋、固體或液體藥用塑料瓶）Ⅱ類藥包材:直接接觸藥品，但便于清洗，實際使用中，經(jīng)清洗后需要并可以消毒滅菌的藥品包裝材料、容器（玻璃輸液瓶、輸液瓶膠塞、玻璃口服液瓶等）Ⅲ類藥包材指Ⅰ、Ⅱ類以外其他可能直接影響藥品質(zhì)量的藥品包裝用材料、容器（如輸液瓶鋁蓋、輸液組合蓋等）按形狀分類容器（如塑料滴眼劑瓶）片材（如藥用聚氯乙稀硬片）袋(如藥用復合膜袋)塞（如丁基橡膠輸液瓶塞等蓋（如口服液撕拉鋁蓋）按材料組成分類