腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

AdrenocorticosteroidsChapter35瀘州醫(yī)學院藥理教研室

劉明華DeptofPharmacology,LuzhouMedicalCollege

一.腎上腺皮質(zhì)激素(了解)二.糖皮質(zhì)激素㈠生物學作用(生理作用)㈡藥理作用㈢臨床應用㈣不良反應㈤禁忌證㈥用法與療程教學內(nèi)容掌握

髄質(zhì)

球狀帶

束狀帶

網(wǎng)狀帶

髓質(zhì)鹽皮質(zhì)激素性激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素種類及定義皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。醛固酮去氧皮質(zhì)酮氫化可的松可的松雄激素少量雌激素分泌調(diào)節(jié)下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸醛固酮還受RAS的調(diào)節(jié)GCs分泌具有晝夜節(jié)律性每日上午8～10時分泌高峰午夜12時為低潮由ACTH晝夜節(jié)律所引起。Question了解其節(jié)律性對制訂GCs的給藥方案有什么指導意義腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)C3的酮基，C20的羰基，C4-5的雙鍵化學結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關系鹽皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)糖皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱一、體內(nèi)過程

口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時起效，作用持續(xù)8-12小時

90%以上與血漿蛋白結(jié)合80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids)影響CBG合成的因素雌激素促進CBG在肝中合成妊娠、雌激素治療時CBG增高，游離氫化可的松減少肝、腎疾病時CBG合成減少游離型皮質(zhì)激素增多肝代謝，腎排泄可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量根據(jù)半衰期長短可以分四類：二、藥理作用對代謝的作用允許作用抗炎作用免疫抑制及抗過敏抗休克作用其它

(影響血液系統(tǒng))

三、臨床應用替代治療

嚴重感染

局部外用自免、過敏、移植抗休克血液病生理效應藥理效應對代謝的作用——生理作用

1、糖代：

↑糖原異生

↓

GS分解但↑

GS的再合成

↓機體組織對GS利用

2、蛋代：

促進蛋白質(zhì)分解抑制蛋白質(zhì)合成影響生長發(fā)育、傷口愈合，胸腺萎縮，皮膚變薄血糖，肝及肌糖原↑過量時加重或誘發(fā)糖尿病。負氮平衡，過量時3.脂肪代謝⑴短期使用，無明顯影響⑵過量（大劑量長期）①促進分解抑制合成②激活四肢皮下脂酶③脂肪重新分布FAA↑TC↑AS/高血壓酮癥酸中毒四肢消瘦四肢皮下脂肪減少面、頸、上胸部背、腹及臀部向心性肥胖（“滿月臉和水牛背”）5.對水鹽代謝的影響①弱的保鈉排鉀作用（生理劑量）過量→水鈉潴留→高血壓排鉀過多→低血鉀②利尿作用？↑腎小球濾過率拮抗ADH→↓腎小管對水的重吸收Question能否對抗其保鈉排鉀作用？為什么？③長期用藥骨質(zhì)脫鈣減少小腸對鈣的吸收抑制腎小管對鈣的重吸收4.核酸代謝

GCS對各種代謝的影響主要是通過影響敏感組織中核酸代謝來實現(xiàn)的.糖代謝促進糖異生減少葡萄糖分解組織利用葡萄糖減少血糖↑蛋白代謝分解增加，抑制合成負氮平衡皮膚變薄肌肉萎縮生長減慢傷口愈合延緩脂肪代謝促進脂肪分解激活四肢皮下的脂酶四肢脂肪重新分步于軀干FAA增多血膽固醇增高滿月臉向心性肥胖水鹽代謝弱鹽皮質(zhì)激素作用抗VitD的作用，減少鈣的吸收潴鈉排鉀排鈣磷低血鈣骨質(zhì)脫鈣骨質(zhì)疏松生理劑量藥理劑量summary返回返回允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素對有些組織細胞無直接效應，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件增強兒茶酚胺的血管收縮作用；增強胰高血糖素的升血糖作用1.抗炎作用

⑴特點

⑵注意

⑶機制

①非特異性抗炎作用

②炎癥的各個時期均有效③強大

④抗炎不抗菌炎癥反應是機體的一種防御反應，炎癥后期更是組織修復的重要過程，若使用不當時可致感染擴散或創(chuàng)面愈合延遲①基因效應②非基因效應（快速效應）G+GRα(胞漿)G-GRα與GRE或nGRE結(jié)合

基因轉(zhuǎn)錄增加或減少

介質(zhì)相關蛋白增加或減少入核炎癥抑制蛋白（脂皮素1）

抑制PLA2細胞因子↓（TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8）粘附分子↓（ICAM1-1、E-選擇素）抗炎作用

誘導炎性細胞凋亡

+生物效應↓抑制iNOS和COX-2

NOPGE2PGI2誘導ACE緩激肽降解↑炎性介質(zhì)↓（PGE2、PGI2、LTA4、LTB4、LTC4、LTD4等）非經(jīng)典作用原理—快速效應

非基因受體介導效應快速、短暫（如大劑量抗過敏）與細胞膜類固醇受體有關，不通過胞漿受體非基因生化效應改變離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離抑制陽離子循環(huán)（不減少胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）返回非特異性免疫

特異性免疫

細胞免疫

T細胞介導

變態(tài)反應(以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主)Ⅰ型(又稱過敏反應)體液免疫B細胞介導

特異性抗體介導特異性致敏T細胞介導

Ⅳ型(遲發(fā)型超敏反應)Ⅱ型Ⅲ型T細胞介導的遲發(fā)性超敏反應與細胞毒作用對移植物的排斥起著重要的作用。㈣免疫抑制作用與抗過敏作用免疫是機體的一種保護性反應,通過識別、排除病原體和抗原性異物，達到維護機體的生理平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。細胞免疫主要通過抗感染；免疫監(jiān)視；移植排斥；參與遲發(fā)型變態(tài)反應起作用。

免疫⑴免疫抑制作用特點:不能使正常人淋巴C溶解不能使IG合成減少及補體生成減少不能抑制特異性Ab生成人的敏感性較差---降低機體抵抗力①因動物種屬不同而不同.

②但可抑制T細胞致敏→

抑制由T細胞介導的遲發(fā)型超敏反應及細胞毒作用→抑制移植排斥反應③對自身免疫疾病亦有一定抑制作用自身免疫性疾病(autoimmunedisease)是機體自身產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細胞，破壞、損傷自身的組織和細胞成分，導致組織損害和器官功能障礙的原發(fā)性免疫性疾病。

（2）抗過敏作用：G能抑制抗原抗體結(jié)合后肥大細胞脫顆粒反應，從而減少過敏介質(zhì)的釋放。返回③穩(wěn)定溶酶體膜，減少MDF釋放，從而減輕由MDF所致的心肌收縮無力與內(nèi)臟血管收縮。④抑制某些炎性因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應綜合征及組織損傷→微循環(huán)血流動力學恢復正常。⑤與抗毒作用有關（提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力→改善一系列毒血癥狀）㈥抗休克作用（超大劑量）①加強心肌收縮力，增加心輸出量②降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使痙攣血管擴張，改善微循環(huán)不能中和內(nèi)毒素返回

其他作用

退熱作用（不可濫用）抑制體溫中樞對致熱原的反應、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放血液與造血系統(tǒng)

紅細胞、血紅蛋白增加；

血小板增多，提高纖維蛋白原濃度；提高中性白細胞數(shù)量，但其功能下降；

LC、嗜酸性粒細胞數(shù)量減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性

欣快、激動、癲癇等，偶見精神失常消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多,可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松：抑制成骨細胞活力，減少膠原的合成，促進膠原與骨基質(zhì)的分解。心血管系統(tǒng)高血壓和動脈硬化Summary四抗五影響抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克血液及造血系統(tǒng)消化系統(tǒng)中樞心血管系統(tǒng)骨骼2.生理和藥理劑量均有的效應物質(zhì)代謝和水鹽類代謝及允許作用1.只有藥理劑量才有的效應返回

替代療法：

急慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥（腎上腺危象）

腦垂體前葉機能減退癥

腎上腺次全切除

返回用法：小劑量，糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素交替用目的：提高機體對有害刺激的耐受力減輕中毒癥狀1.嚴重感染或炎癥⑴嚴重的急性感染適應癥----細菌感染

如：中毒性菌痢，暴發(fā)性流腦、敗血癥

結(jié)核性腦、胸及腹膜炎，胸包炎等注意與足量有效的抗菌藥聯(lián)用病毒性感染一般不用以滲出為主的結(jié)核病適宜小劑量中毒性感染或同時伴有休克使患者渡過危險期細菌感染：大劑量、短療程突擊療法結(jié)核桿菌感染：小劑量、短療程用法⑵抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥②目的：減少炎性滲出；防止粘連及疤痕形成人體重要器官的炎癥如結(jié)核性腦膜炎、腦炎，心包炎炎癥損傷或恢復時產(chǎn)生的粘連和瘢痕（尤其是重要部位）如風濕性心瓣膜炎、損傷性關節(jié)炎、睪丸炎及燒傷后的疤痕攣縮。非特異性眼炎（虹、角膜炎、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜炎）①適應證③注意：用藥早；角膜潰瘍者禁用。返回局部應用皮膚?。航佑|性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬等選用外用制劑韌帶和關節(jié)勞損返回激素依賴性皮炎自身免疫性疾病、器官移植排斥反應及過敏性疾?。?/p>

⑴自身免疫性疾病

適應證

風濕、類風濕性關節(jié)炎

腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡注意一般僅作為輔助用藥，而對多發(fā)性皮肌炎，首選糖皮質(zhì)激素。只能緩解癥狀，不能根治，易復發(fā)。不宜單用,一般采用綜合療法。⑵對過敏性疾病

適應癥：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘、過敏性休克

目的：抑制抗原抗體反應所引起的組織損傷和炎癥過程。注意：只能緩解癥狀，不能根治，停藥后易復發(fā)。僅為次選或輔助治療。⑶異體器官移植后的排斥反應

術前1~2天開始：潑尼松口服。已發(fā)生排斥反應者：大劑量氫化可的松靜脈滴注。返回感染中毒性休克

注意:（1）合用足量抗菌藥為前提（抗菌藥使用之后使用，停用之前停用）；（2）采用及早、短時、大劑量突擊治療；(3)加用氫氧化鋁凝膠防止上消化道出血.過敏性休克次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克須結(jié)合病因治療；低血容量性休克補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素返回抗休克治療藥理學基礎:抗休克作用機制返回血液病●急性淋巴細胞性白血病與抗腫瘤藥聯(lián)合（療效好）●再生障礙性貧血●粒細胞減少癥●血小板減少癥●過敏性紫癜四、不良反應

長期大量應用引起

類腎上腺皮質(zhì)功能亢進；

誘發(fā)或加重感染；消化系統(tǒng)并發(fā)癥；

心血管系統(tǒng)并發(fā)癥；骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲；

其它：精神失常。

停藥反應

醫(yī)源性腎上腺皮

質(zhì)功能不全或萎縮反跳現(xiàn)象⑴醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進①原因

物質(zhì)代謝紊亂及水鹽代謝紊亂所致②表現(xiàn)

●糖代謝紊亂：高血糖

●脂質(zhì)代謝紊亂：高血脂、高膽固醇血癥。

●蛋白代謝紊亂：皮膚變薄、肌肉萎縮、傷口愈合延遲、骨質(zhì)疏松等。

●水鹽代謝紊亂：潴鈉排鉀→水腫、低血鉀、高血壓

●雄激素樣作用：多毛、痤瘡。③處理

抗高血壓藥、降糖藥、補鉀，采用低鹽、低糖、高蛋白飲食⑵誘發(fā)或加重感染

原因：抑制機體免疫功能→防御力↓⑶消化系統(tǒng)并發(fā)癥

原因：胃酸、胃蛋白酶分泌↑，胃液分泌⑸骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延遲等

原因：蛋白分解↑、合成↓+鈣、磷排泄⑷心血管系統(tǒng)原因：水鈉潴留+血脂升高→高血壓、動脈粥樣硬化。⑹其它：誘發(fā)癲癇或精神病，小兒驚厥等。返回⑴醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全①條件：長期用藥＋突然停藥+停藥后應激情況②原因：反饋性抑制垂體致ACTH分泌減少。③防