細胞信號的傳遞

細胞的信號系統(tǒng)胞內(nèi)信號發(fā)起和細胞對信號反應(yīng)的類型細胞的信號系統(tǒng)一

細胞通訊與細胞識別二通過細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞三通過細胞表面受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞四由細胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號傳遞五細胞信號傳遞的基本特征與蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息一細胞通訊與細胞識別（一）細胞通訊（二）細胞識別與信號通路（三）細胞的信號分子與受體㈠細胞通訊細胞通訊(cellcommunication)：是指一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。種類分泌化學(xué)信號的通訊；接觸性依賴的通訊(contact-dependentsignaling)；通過間隙連接的通信。

1分泌化學(xué)信號的通訊①內(nèi)分泌(endocrine):內(nèi)分泌細胞分泌信號分子到血液中，由血液循環(huán)運送并作用于體內(nèi)各部位靶細胞。②旁分泌(paracrine):細胞分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細胞外液中，局部擴散作用于鄰近靶細胞。③自分泌(autocrine):細胞對自身分泌的物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)。

④通過化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號。

2．細胞接觸性依賴的通訊信號細胞通過質(zhì)膜上結(jié)合的信號分子和接觸的靶細胞質(zhì)膜上的受體分子相結(jié)合，從而影響靶細胞。信號細胞靶細胞3．間隙連接依賴的通訊細胞間通過間隙連接交換小分子來實現(xiàn)代謝/電偶聯(lián)㈡細胞識別與信號通路細胞識別(cellrecognition)：細胞通過其表面受體與胞外信號物質(zhì)分子(配體)選擇性地相互作用，從而導(dǎo)致胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。細胞信號通路(signalingpathway)：細胞接受外界信號，通過一套特定的機制，將胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達，引起細胞的應(yīng)答反應(yīng)，這種反應(yīng)系列稱之為細胞信號通路。細胞識別通過各種細胞信號通路實現(xiàn)；是細胞通訊的重要環(huán)節(jié)。㈢細胞的信號分子與受體1．信號分子（signalmolecule)/第一信使

2．受體（receptor）

3.信號分子與受體的對應(yīng)關(guān)系

4．第二信使與分子開關(guān)

1．信號分子（signalmolecule)

（第一信使）親脂性信號分子：分子小、疏水性強，可跨膜入胞內(nèi)，結(jié)合胞質(zhì)或核中受體形成激素—受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(甾類激素和甲狀腺素)

親水性信號分子：不能過質(zhì)膜，結(jié)合靶細胞表面受體后在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶/磷酸酶的活性，引起細胞應(yīng)答。(神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、局部化學(xué)遞質(zhì)和大多數(shù)激素)氣體性信號分子：NO。2．受體（receptor）

受體：一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體(信號分子)的大分子。結(jié)合配體后，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)作用將胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學(xué)或物理的信號，啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。特征：多為糖蛋白；至少包括兩個功能區(qū)域（受體結(jié)合區(qū)，效應(yīng)區(qū)）。分類：細胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)細胞表面受體(cell—surfacereceptor）3受體與信號分子的對應(yīng)關(guān)系同種信號+不同細胞的不同受體，反應(yīng)不同；同種信號+不同細胞的相同受體，反應(yīng)不同；不同信號+同一細胞不同受體，反應(yīng)相同。

一種細胞具有一套多種類型的受體，應(yīng)答多種不同的胞外信號，產(chǎn)生不同效應(yīng)。受體和配體結(jié)合的特異性及細胞固有的特性決定細胞對外界的反應(yīng)；避免信號分子過于繁多；4．第二信使與分子開關(guān)第二信使(secondmessenger)：第一信使與受體作用后在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號分子稱為第二信使，包括cAMP、cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二?；视?DG)。第二信使學(xué)說(secondmessengertheory)：不能進入細胞的信號分子作用于細胞表面受體，導(dǎo)致胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，激發(fā)一系列生化反應(yīng)，產(chǎn)生一定生理效應(yīng)，其信號作用隨其降解而終止。Sutherland因cAMP的研究工作，提出第二信使學(xué)說而獲得1971年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。分子開關(guān)蛋白(switchprotein)磷酸化控制：由蛋白激酶使之磷酸化而開啟，由蛋白磷酸酯酶去磷酸化而關(guān)閉,多為蛋白激酶。GTP結(jié)合控制：結(jié)合GTP活化，結(jié)合GDP失活。（Ras，G蛋白）在胞內(nèi)信號傳遞的過程中，對信號的啟動和終止具重要作用的一類蛋白。二通過細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞1胞內(nèi)受體特性2甾類激素分子通過胞內(nèi)受體的信號傳導(dǎo)過程3.

NO“明星信號分子”1胞內(nèi)受體特性激素激活的基因調(diào)控蛋白，結(jié)合親脂性小信號分子（如激素）。非活化狀態(tài)：結(jié)合胞內(nèi)抑制性蛋白(如Hsp90)

形成的復(fù)合物；活化態(tài)：結(jié)合信號分子后，抑制性蛋白解離，暴露出DNA結(jié)合位點。結(jié)構(gòu)：C端:激素結(jié)合位點；中部:DNA/Hsp90結(jié)合位點：富含Cys、具鋅指結(jié)構(gòu)N端:轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。①經(jīng)簡單擴散跨膜進入胞內(nèi)；②結(jié)合受體，形成激素—受體復(fù)合物；③受體構(gòu)象改變，結(jié)合DNA能力增強；④穿過核孔進入核內(nèi)；⑤活化受體結(jié)合特異的DNA序列（受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強子），調(diào)節(jié)基因表達。2甾類激素分子通過胞內(nèi)受體的信號傳導(dǎo)過程甾類激素作為信號誘導(dǎo)基因活化的兩個階段：初級反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)生迅速；次級反應(yīng)階段：由初級反應(yīng)的產(chǎn)物再活化其他基因產(chǎn)生，以放大初級反應(yīng)，較緩慢。3.

NO“明星信號分子”體內(nèi)NO的特性

：

一種自由基性質(zhì)的氣體，具脂溶性，可快速擴散過質(zhì)膜，到達鄰近靶細胞發(fā)揮作用（局部介質(zhì)）。NO生成部位：血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞。NO的生理功效：快速導(dǎo)致血管平滑肌舒張，從而使血管擴張、血流通暢。（硝酸甘油）參與大腦的學(xué)習(xí)記憶生理過程。

NO的作用機理

①血管內(nèi)皮細胞/神經(jīng)細胞接受刺激(乙酰膽堿），Ca2+內(nèi)流，激活NO合成酶，內(nèi)源性合成NO：②NO擴散到鄰近細胞，結(jié)合鳥苷酸環(huán)化酶(GC)活性中心的Fe2+，增強其活性，cGMP合成增多；③cGMP作為第二信使介導(dǎo)蛋白質(zhì)磷酸化等過程，發(fā)揮多種生物學(xué)作用。R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因此獲得1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。NOSL-精氨酸+O2NO+L瓜氨酸乙酰膽堿三通過細胞表面受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞

離子通道偶聯(lián)的受體

ion-channellinkedreceptorG-蛋白偶聯(lián)的受體

G-proteinlinkedreceptor酶偶聯(lián)的受體

enzyme-linkedreceptor㈠離子通道偶聯(lián)的受體受體—離子通道復(fù)合體,由多個亞基組成,既有信號結(jié)合位點，又是離子通道，其跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟。又稱配體/遞質(zhì)門離子通道。㈡G蛋白偶聯(lián)的受體配體—受體復(fù)合物與靶蛋白(酶或離子通道)的作用要通過與G蛋白偶聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，將胞外信號跨膜傳遞到胞內(nèi)。

多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體。信號分子結(jié)合區(qū)G蛋白偶聯(lián)區(qū)G蛋白偶聯(lián)的受體1)G蛋白結(jié)構(gòu)：由α,β,γ三個亞基組成；β與γ形成二聚體，結(jié)合于膜上，固定α亞基；α具GTP/GDP結(jié)合位點和GTP酶活性；α+GDP，關(guān)閉態(tài)；α+GTP，開啟態(tài)。1.G蛋白2)G蛋白的活化：①受體結(jié)合配體后露出結(jié)合G蛋白的位點，并同其結(jié)合；

②G蛋白同GDP結(jié)合減弱，GDP解離；③G蛋白結(jié)合GTP，并解離成βγ復(fù)合物及α，被激活。3)G蛋白的失活：通過α亞基水解GTP而實現(xiàn)。4)G蛋白功能：A.調(diào)節(jié)離子通道;B.激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP；C.激活磷脂酶c（PLC）產(chǎn)生IP3和DAG。調(diào)節(jié)離子通道：G蛋白調(diào)節(jié)心肌細胞中K＋通道的開放。通過βγ復(fù)合物實現(xiàn)。2cAMP信號通路

胞外信號與受體結(jié)合，導(dǎo)致細胞內(nèi)第二信使cAMP的水平變化而引起細胞反應(yīng)的信號通路。此信號通路的第一個效應(yīng)酶是腺苷酸環(huán)化酶(A-cyclase,AC)。神經(jīng)細胞對神經(jīng)遞質(zhì)快速響應(yīng)引起cAMP增加

1）cAMP信號通路組分：①受體：激活型激素受體(Rs)：與Gs相互作用，激活A(yù)C活性(腎上腺素β受體)；

抑制型激素受體(Ri)：與Gi相互作用，抑制AC活性(如腎上腺素α受體）。受體胞外結(jié)構(gòu)域識別并結(jié)合胞外信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白偶聯(lián)/結(jié)合。已鑒定有幾十種Rs和Ri。②G蛋白激活型調(diào)節(jié)G蛋白(Gs)：偶聯(lián)Rs和A-cyclase；抑制型調(diào)節(jié)G蛋白(Gi)：偶聯(lián)Ri和A-cyclase。③腺苷酸環(huán)化酶和環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶腺苷酸環(huán)化酶（A-cyclase）

一種糖蛋白，被Gsα活化，為cAMP信號通路的催化單位（150KD,跨膜12次）。在Mg2+/Mn2+存在下，催化ATP生成cAMP。降解cAMP生成5’-AMP，終止信號。

胞內(nèi)cAMP的快速合成與降解使細胞能快速應(yīng)答胞外信號。茶堿、咖啡堿可抑制其活性。環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶Phosphodiesterase活化型G蛋白（Gs）活化腺苷酸環(huán)化酶(AC)的模型A-cyclase活化抑制型G蛋白（Gi）抑制腺苷酸環(huán)化酶AC活性的模型兩條途徑：⑴Gi解離的α亞基結(jié)合AC，抑制其活性；⑵Gi解離的βγ復(fù)合物結(jié)合Gs游離的α亞基，阻止Gsα和AC的結(jié)合。④蛋白激酶A（PKA）：cAMP依賴性蛋白激酶，由兩個催化亞基（C）和兩個調(diào)節(jié)亞基（R）組成。-cAMP：鈍化復(fù)合體；+cAMP：解離出活化的催化亞基；cAMP通過蛋白激酶對各代謝過程的影響PKA功能：磷酸化某些蛋白特定的Ser和Thr，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和基因表達；(ATP依賴)a)磷酸化胞漿內(nèi)的核蛋白體蛋白、膜蛋白、微管蛋白及受體蛋白等。

b)調(diào)節(jié)基因表達：PKA催化亞單位進入核，將組蛋白、酸性蛋白、CREB磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達。CRE（cAMPresponseelement）是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域；

CREB:

CRE結(jié)合蛋白。cAMP充當?shù)诙攀勾偌毎虮磉_的過程cAMP

結(jié)合PKA調(diào)節(jié)亞單位

PKA構(gòu)象改變組蛋白H1、H2A、H3DNA解螺旋

催化亞單位磷酸化

CREB與DNA上CRE區(qū)結(jié)合（暴露核定位信號，進入核內(nèi)）啟動特異基因表達合成特異蛋白

抑增殖促分化腎上腺素引起的葡萄糖異生作用激活

cAMP激活的PKA在不同細胞中可引起不同靶蛋白磷酸化，從而引起不同效應(yīng)；可分為快速和慢速效應(yīng)。腎上腺素通過cAMP實現(xiàn)信號的放大cAMP信號途徑的調(diào)控①激素與受體分離；②大量活化的PKA可使受體敏感性降低；③G蛋白α亞基上GTP/GDP的交替；④磷酸二酯酶水解cAMP為5’AMP⑤磷酸酶將被磷酸化的蛋白去磷酸化而失活.

3磷脂酰肌醇信號通路

信號分子+受體激活磷脂酶C(PLC)

4，5-二磷酸

磷脂酰肌醇(PIP2)1,4,5—三磷酸肌醇(IP3)+二?；视?DG)（類酯二酰甘油DAG）兩個第二信使DG和IP3生成后,胞外信號轉(zhuǎn)為胞內(nèi)信號。特點：同時產(chǎn)生兩個胞內(nèi)信使;激活兩個信號途徑：IP3-Ca2+和DG-PKC途徑?？缒ば盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)是通過效應(yīng)酶磷脂酶C完成的。PLC水解PKC1）磷脂酰肌醇信號通路的重要組分①細胞膜受體；②G蛋白；③磷脂酶C（PLCβ）：催化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）；轉(zhuǎn)換胞外信號為胞內(nèi)信號。

PLCPIP2DAGIP3

IP3：結(jié)合并打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3配體門Ca2+通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活各類依賴鈣離子的蛋白。DAG：結(jié)合于質(zhì)膜上，通過提高PKC對Ca2+的敏感性而活化PKC。④三磷酸肌醇和二?；视停孩軨a2+及鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)

ACa2+直接激活某些酶

B借助鈣調(diào)蛋白傳遞信息

鈣調(diào)蛋白:含4個Ca2+結(jié)合位點，本身無酶活性，結(jié)合Ca2+后可活化胞中多種別構(gòu)激酶和蛋白質(zhì)（如PKC、AC、磷酸二酯酶和糖原磷酸化酶、Ca2+泵等）

CaM激活靶酶的過程無活性靶酶活性靶酶鈣調(diào)蛋白激活的兩類激酶①多功能蛋白激酶：磷酸化多種蛋白，介導(dǎo)因Ca2+升高而發(fā)生的多種生理功能(基因轉(zhuǎn)錄、蛋白合成、細胞分泌)，參與調(diào)節(jié)多種代謝途徑及激活激素信號傳遞相關(guān)酶(AC、磷酸二酯酶等）②依賴鈣調(diào)蛋白的特定激酶：只作用于一種底物(酶)，使其磷酸化，如肌球蛋白輕鏈激酶、磷酸化激酶、延長因子2激酶，可分別調(diào)節(jié)肌肉收縮、糖原分解及蛋白合成。⑥蛋白激酶C（ProteinKinaseC，PKC)：胞質(zhì)中依賴Ca2+的蛋白激酶,[Ca2+]升高時，轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DAG活化。

功能：催化某些蛋白Ser或Thr磷酸化，啟動由這些蛋白調(diào)節(jié)的細胞分泌、肌肉收縮等“短期生理效應(yīng)”，及細胞增殖、分化等“長期生理效應(yīng)”。PKC質(zhì)膜非活化態(tài)活化態(tài)DG-PKC信號通路調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活化激活蛋白激酶磷酸化抑制蛋白二磷酸磷脂酰肌醇鈣池調(diào)控鈣離子通道calcium-release-activatedcalciumDG-PKC途徑與鈣信號系統(tǒng)的相互關(guān)系許多能使DG生成并激活PKC的激素受體往往同時促進胞漿內(nèi)Ca2+升高，Ca2+能加強PKC活化。Ca2+的效應(yīng)較短暫，而DG引起的PKC激活則可延長細胞的反應(yīng)。

2）磷脂酰肌醇信號通路的終止：

IP3信號終止：去磷酸化形成IP2，磷酸化形成IP4。DG信號終止：被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，被DG酯酶水解成單酯酰甘油。

Ca2+信號的終止：質(zhì)膜上的Ca2+泵和Na+_Ca2+交換器將其抽出細胞；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵將其抽進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

G蛋白系統(tǒng)是許多信號傳遞途徑的中心環(huán)節(jié)，因此也就成了眾多藥物和毒素攻擊的靶位點。市面上的很多藥物，如Claritin(開瑞坦,抗過敏藥）的和Prozac（百憂解fluoxetine,是一種藉由刺激單一神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)血清素,來改善心理狀況的藥物）以及大量濫用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通過與G蛋白偶聯(lián)進入細胞發(fā)揮其藥性。

百日咳毒素(Pertussistoxin)：催化Gi-α上一個Cys的ADP核糖基化修飾，阻止Giα上GDP被GTP取代，使其失去對AC的抑制作用，也導(dǎo)致cAMP的濃度增加，由于百日咳是經(jīng)呼吸道感染的，被感染的細胞與呼吸系統(tǒng)相關(guān)，這些細胞中cAMP濃度的提高促使大量的體液分泌進入肺引起嚴重的咳嗽。百日咳是由百日咳桿菌引起的小兒呼吸道傳染病傳染性很強。臨床特征為咳嗽逐漸加重、呈陣發(fā)性痙攣性咳嗽，咳末有雞啼聲，未經(jīng)治療的病人病程可延續(xù)2-3月故名“百日咳”。嬰兒及重癥者易并發(fā)肺炎及腦病?；魜y毒素（Choleratoxin）：催化Gs-α的翻譯后修飾，轉(zhuǎn)移NAD的ADP核糖到Gs-α蛋白GTPase活性位點的Arg，ADP核糖基化阻止了Gs-α上的GTP水解，導(dǎo)致AC持續(xù)活化，產(chǎn)生大量cAMP，改變小腸上皮細胞膜蛋白構(gòu)型，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔引起嚴重腹瀉和脫水。霍亂是由霍亂弧菌所致的烈性腸道傳染病，臨床上以劇烈無痛性瀉吐，米泔樣大便，嚴重脫水，肌肉痛性痙攣及周圍循環(huán)衰竭等為特征。㈢與酶連接的受體為跨膜蛋白，胞外段結(jié)合配體后，即激活其胞內(nèi)段的酶活性，又叫催化性受體(catalyticreceptor)。分類：①受體酪氨酸激酶；②受體絲氨酸／蘇氨酸激酶；③受體酪氨酸磷酸酯酶；④受體鳥苷酸環(huán)化酶；⑤酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體。1．受體酪氨酸激酶(RTKs)及RTK-Ras蛋白信號通路配體結(jié)合受體后，激活受體的酪氨酸蛋白激酶活性，引起一系列磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，改變細胞生理或基因表達。

特點：無需信號偶聯(lián)蛋白參與，由受體本身酶活性的激活來完成信號跨膜傳遞。

①結(jié)構(gòu)：

胞外區(qū):配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域；跨膜區(qū):一個α螺旋；

胞內(nèi)區(qū):

酪氨酸蛋白激酶催化部位自磷酸化位點；②分類：胰島素和多種生長因子受體等6個亞族.1）受體酪氨酸激酶（RTKs)：胰島素受體血管內(nèi)皮生長因子血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子2）RTKs的激活

配體（二聚體）結(jié)合受體受體二聚體化，形成同源或異源二聚體各受體的Tyr激酶活性被激活，并相互磷酸化胞內(nèi)段的Tyr細胞內(nèi)信號蛋白結(jié)合磷酸化的Tyr信號向下傳遞。受體相互磷酸化Tyr

3）結(jié)合于RTK的磷酸化的Tyr上的胞內(nèi)蛋白

①信號蛋白：PI3-Kinase,PLCγ,GTP酶活化蛋白（GAP）；②接頭蛋白(adaptorproteins)：本身無酶活性也不能傳遞信號;可聯(lián)接受體和其他信號分子，形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。如Grb2.二者共性：

含至少2個高度保守區(qū)域：SH2域：識別并結(jié)合磷酸化的Tyr；

SH3域：結(jié)合富含Pro的序列。鳥苷酸釋放蛋白4）RTKs的作用

直接激活或磷酸化其Tyr而激活信號蛋白，將信號向下傳遞給：磷脂酶C

(PLC)、PI3激酶（將磷脂酰肌醇類物質(zhì)磷酸化,，參與磷脂酰肌醇循環(huán)），將信號傳遞到磷脂酰肌醇信號途徑。蛋白磷酸酯酶;接頭蛋白：由其介導(dǎo)將信號下傳；

Ras等低分子量G蛋白；

+GTP活化，+GDP失活；鳥苷酸釋放因子(GRF)使GDP解離而活化RasGRF結(jié)合被RTK激活的接頭蛋白后被活化；GTP酶活化蛋白(GAP)促進GTP的水解；Ras蛋白：一種G蛋白，具GTPase活性，位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，在RTKs激活的信號傳導(dǎo)中起分子開關(guān)作用。5）RTK—Ras信號通路GRF

Ras蛋白的激活Ras蛋白激活的激酶磷酸化級聯(lián)反應(yīng)

Ras-GTP結(jié)合Raf/MAPKKK的N端Raf/MAPKKK活化（磷酸化MAPKK的Ser／Thr殘基）

MAPKK/MEK活化

磷酸化MAPK的Ser/Thr殘基MAPK/ERK（有絲分裂原活化蛋白激酶）活化進入細胞核磷酸化核內(nèi)底物蛋白的Ser／Thr殘基，修飾它們的活性，調(diào)節(jié)基因表達MAP：有絲分裂原活化蛋白蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)RafRTK—Ras信號通路作用模式：配體——RTK——adaptor（接頭蛋白）——GRF—

—Ras-GDP——Ras-GTP——Raf(MAPKKK)——MAPKK——MAPK——

進入細胞核——

啟動其他激酶或基因調(diào)控蛋白(轉(zhuǎn)錄因子)的磷酸化修飾。GAP2受體酪氨酸磷酸酯酶(receptortyrosinephosphatases)

為單次跨膜蛋白受體，胞內(nèi)區(qū)具有Tyr磷酸酯酶的活性，活化酶可使特異的胞內(nèi)信號蛋白的磷酸Tyr殘基去磷酸化。作用:持續(xù)地逆轉(zhuǎn)RTKs的效應(yīng)，在細胞信號系統(tǒng)中和細胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。3受體鳥苷酸環(huán)化酶(receptorguanylatecyclase)單次跨膜蛋白受體，胞外段是配體結(jié)合部位，胞內(nèi)段為GC催化結(jié)構(gòu)域。配體：心房排鈉肽(atrialnatriureticpeptides，ANPs)，可促進腎細胞排水和鈉，使血管平滑肌細胞松弛，降低血壓。ANPs作用途徑：ANPs＋受體激活受體GCGTPcGMP結(jié)合激活

cGMP依賴的蛋白激酶G(PKG)

靶蛋白Ser／Thr殘基磷酸化4受體絲氨酸／蘇氨酸激酶(receptorserine／threoninekinases)為一次性跨膜蛋白受體，胞內(nèi)區(qū)具有絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶活性，以異二聚體行使功能。配體：轉(zhuǎn)化生長因子—βs(transforminggrowthfactor—βs，TGF—βs)家族。它們可抑制細胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨的形成、通過趨化性吸引細胞和作為胚胎發(fā)育過程中誘導(dǎo)信號等。5酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體(tyrosinekinase-linkedreceptors)本身無酶活性，其胞內(nèi)段具有酪氨酸蛋白激酶的結(jié)合位點，其活性依賴于非受體酪氨酸蛋白激酶

(nonreceptorTyrkinases)。受體：調(diào)節(jié)細胞增殖與分化的局部介質(zhì)(細胞因子)的受體、生長激素和催乳素的受體以及T淋巴細胞和B淋巴細胞抗原特異性受體。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：受體與配體結(jié)合后，通過與之相聯(lián)系的TK的活化，磷酸化各種靶蛋白的Tyr殘基來實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。分類：與Src蛋白家族相聯(lián)系的受體；與Janus激酶家族相聯(lián)系的受體。與RTKs異同：活化過程均涉及受體二聚化，都形成功能受體復(fù)合物。不同：非受體酪氨酸蛋白激酶由另外的基因編碼，并以非共價鍵與受體多肽結(jié)合。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子四由細胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號傳遞整聯(lián)蛋白(integrin)是細胞表面的跨膜蛋白，由α和β兩個亞基組成的異二聚體，其胞外段具有纖連蛋白、膠原和蛋白聚糖的結(jié)合位點；參與形成半橋粒和粘著斑等細胞連接，介導(dǎo)細胞附著到胞外基質(zhì)上；與胞外配體用，可產(chǎn)生多種信號如：Ca2+

進入細胞質(zhì)基質(zhì)；肌醇第二信使的合成；胞內(nèi)蛋白Tyr殘基的磷酸化等，引起信號傳導(dǎo)。（一）粘著斑的功能：機械結(jié)構(gòu)：通過整聯(lián)蛋白連接肌動蛋白纖維和多種肌動蛋白的結(jié)合蛋白而實現(xiàn)；信號傳遞：通過酪氨酸激酶Src和粘著斑激酶(focaladhesionkinase，F(xiàn)AK)而實現(xiàn)。通路1：1.胞外配體與整聯(lián)蛋白結(jié)合，Rho—GDP轉(zhuǎn)換為Rho—GTP導(dǎo)致Rho蛋白激活(和Ras蛋白類似)；2.Rho—GTP激活磷脂酰肌醇5—激酶PI(5)K；3.活化的PI(5)K使PI(4)P磷酸化生成PI(4，5)P2；4.PI(4,5)P2結(jié)合微絲結(jié)合蛋白gelsolin和profilin；5.gelsolin和profilin分別和F-ctin、G-actin分離；6.肌動蛋白單體(G—actin)聚合到微絲(F—actin)末端。（二）粘著斑裝配的兩條信號通路profilinG-actin通路2：1.胞外配體與整聯(lián)蛋白結(jié)合，Rho—GDP轉(zhuǎn)換為Rho—GTP導(dǎo)致Rho蛋白激活(和Ras蛋白類似)；2b.Rho—GTP與Rho激酶結(jié)合，活化其激酶活性；3b.活化的Rho激酶磷酸化并失活肌球蛋白輕鏈磷酸酶(myosinlightchainphosphatase，MLCP)活性；4b.MLCP的失活導(dǎo)致肌球蛋白活化，從而有利于肌動蛋白纖維(張力絲)的裝配。（