H7N9診療方案(2017版)講解

人感染H7N9禽流感診療方案（2017年第一版）1國家呼吸疾病臨床研究中心

中日醫(yī)院

呼吸中心

曹彬禽流感病毒屬正粘病毒科，甲型流感病毒屬，為有囊膜的單股負(fù)鏈RNA病毒。H7N9禽流感病毒對(duì)禽類的致病力較H5N1弱，在禽類間易于傳播且難以發(fā)現(xiàn)，增加了人感染的機(jī)會(huì)。普遍對(duì)熱敏感，加熱至65℃30分鐘或100℃2分鐘以上可滅活。對(duì)低溫抵抗力較強(qiáng)，在4℃水中或有甘油存在的情況下可保持活力1年以上。病原學(xué)2血凝素基因:A/鴨/浙江/12/2011(H7N3)-類似神經(jīng)氨酸酶基因:A/野生鳥類/韓國/A14/2011(H7N9)-類似6個(gè)內(nèi)部基因:A/燕雀/北京/16/2012(H9N2)-類似RongbaoGao,etal.NEnglJMed2013;

368:1888-97.病原學(xué)H7N9禽流感病毒除感染禽外，還可感染人、豬、馬、水貂和海洋哺乳動(dòng)物。3流行病學(xué)傳染源：為攜帶H7N9禽流感病毒的禽類。目前，大部分為散發(fā)病例，有數(shù)起家庭聚集性發(fā)病，尚無持續(xù)人際間傳播的證據(jù)，應(yīng)警惕醫(yī)院感染的發(fā)生。潛伏期：多為7天以內(nèi)，也可長至10天傳播途徑：呼吸道傳播或密切接觸感染禽類的分泌物或排泄物而獲得感染；或通過接觸病毒污染的環(huán)境感染。高危人群：在發(fā)病前10天內(nèi)接觸過禽類或者到過活禽市場者，特別是中老年人。4人感染H7N9禽流感流行趨勢變化及比較LeiZhou,RuiqiRen,LeiYang,et

al.WPSARVol8,20172016年9月開始出現(xiàn)第五波散發(fā)病例，早于以往流行期本次病例數(shù)增幅速度高于以往影響地區(qū)較以往廣泛，但除2起聚集案例外（僅4人），無人與人間傳播報(bào)道52016-2017人感染H7N9禽流感流行趨勢變化LeiZhou,RuiqiRen,LeiYang,et

al.WPSARVol8,20172016年9月-2016年11月均為散發(fā)病例2016年12月至2017年1月病例集中出現(xiàn)僅2017年1月1日-17日出現(xiàn)新發(fā)人感染H7N9禽流感病例117例6人感染H7N9禽流感患者90%有活禽接觸史2016年9月-12月（n=114例）2013年2月-2016年8月（n=775例）有活禽相關(guān)接觸史,

n(%)87/97(90)659(85)活禽市場或與來自活禽市場的禽類接觸72/87(83)457(69)家庭或鄰里養(yǎng)殖禽類10/87(11)163(25)職業(yè)暴露5/87(6)39(6)LeiZhou,RuiqiRenLeiYang,et

al.WPSARVol8,2017四分之一感染者為農(nóng)民禽類是主要傳染源，與活禽接觸仍是人感染H7N9禽流感的最重要危險(xiǎn)因素2016年9月-12月（n=114例）2013年2月-2016年8月（n=775例）農(nóng)民29(25)210(27)退休23(20)184(24)家務(wù)勞動(dòng)或無業(yè)22(19)91(12)其他職業(yè)40(35)290(37)72016年9月-12月（n=114例）2013年2月-2016年8月（n=775例）城市或城鎮(zhèn)人口60/97(62)438/775(57)鄉(xiāng)下或山村人口37/97(38)337/775(43)患者年齡、性別及城鄉(xiāng)分布與以往流行相似2016年9月-12月（n=114例）2013年2月-2016年8月（n=775例）平均年齡（范圍）55(23–91歲)57(9月-91歲)男性,n(%)77(68)533(69)0–140(0)21(4)15-4412（15）111（21）45-5931（40）159（30）≥6034（44）242（46）LeiZhou,RuiqiRenLeiYang,et

al.WPSARVol8,20178發(fā)病機(jī)制和病理H7N9禽流感病毒可以同時(shí)結(jié)合唾液酸α-2,3型受體和唾液酸α-2,6型受體，但H7血凝素與唾液酸α-2,3型受體親合力更高，較季節(jié)性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮細(xì)胞，病毒可持續(xù)復(fù)制，重癥病例病毒核酸陽性可持續(xù)3周以上。9JerniganDB,CoxNJ.AnnuRevMed.2015;66:361-71.發(fā)病機(jī)制和病理H7N9禽流感病毒感染人體后，可以誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，如干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白細(xì)胞介素6和8（IL-6,IL-8）等，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，可出現(xiàn)ARDS、休克及MODS。病理檢查顯示肺急性滲出性炎癥改變，肺出血、彌漫性肺泡損傷和透明膜形成等。肺泡間隔增厚、淋巴細(xì)胞浸潤、血管增生、肺泡內(nèi)充血、間質(zhì)纖維化和大量纖維素樣壞死透明膜形成間質(zhì)內(nèi)血管增生；血管內(nèi)血栓形成肺氣腫及肺大泡形成HuangJB,LiHY,LiuJF,et

al.JThoracDis.2015;7(12):E672-7.10人感染H7N9禽流感患者感染歷程接觸禽類發(fā)病就診入院出現(xiàn)ARDS抗病毒治療確診死亡11GaoHN,LuHZ,CaoB,etal.NEnglJMed.2013;368(24):2277-85.少數(shù)為輕癥(n=5)輕中度流感樣癥狀，未并發(fā)肺炎主要為兒童和青壯年流感樣病例監(jiān)測發(fā)現(xiàn)多數(shù)為重癥(n=111)肺炎進(jìn)展迅速,并發(fā)ARDS主要為老年患者死亡率30%左右臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)RongbaoGao,etal.NEnglJMed2013;

368:1888-97.DennisKMI,etal.BMJ2013;臨床表現(xiàn)人感染H7N9禽流感的兩種臨床類型12人感染H7N9禽流感患者90%發(fā)展為重癥*2016年9月-12月（n=114例）2013年2月-2016年8月（n=775例）重癥患者,n(%)87/97(90)506/592(86)發(fā)病到進(jìn)行干預(yù)時(shí)間，平均值（IQR）發(fā)病到就診時(shí)間2(1–3)1(0–4)發(fā)病到住院時(shí)間4(2–5)4(3–7)發(fā)病到確診時(shí)間9(6–10)8(6–11)發(fā)病到進(jìn)行抗病毒治療時(shí)間5(4–6)6(4–8)臨床所見病例絕大多數(shù)為重癥病例，本次流行期患者病死率達(dá)40%僅5%患者在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行了抗病毒治療LeiZhou,RuiqiRenLeiYang,et

al.WPSARVol8,201713*重癥定義：1.X線胸片顯示為多葉病變或48小時(shí)內(nèi)病灶進(jìn)展＞50%

；2.呼吸困難，呼吸頻率＞24次/分；3.嚴(yán)重低氧血癥，吸氧流量在3～5升/分條件下，患者SpO2≤92%；4.出現(xiàn)休克、ARDS或MODS（多器官功能障礙綜合征）。臨床表現(xiàn)—人口學(xué)資料14項(xiàng)目既往病例（n=285）第五波病例（n=79）男性70%63.8%年齡（平均值，歲）56.356.6＜18歲0.3%1.25%

18-64歲67.8%64.4%

≥65歲31.9%34.1%基礎(chǔ)疾病高血壓39.3%29.1%糖尿病17.5%8.9%慢性心臟疾病10.5%3.8%慢性腎臟疾病2.8%3.8%

COPD4.9%2.5%臨床表現(xiàn)—臨床癥狀15項(xiàng)目既往病例（n=285）第五波病例（n=79）發(fā)熱

98%83.5%發(fā)熱（中位數(shù)℃）39.139.0咳嗽92.6%89.8%咳痰70.5%67.1%咯血16.1%6.5%呼吸窘迫89.8%65.8%消化道癥狀13.3%16.5%乏力41.1%30.4%肌肉關(guān)節(jié)痛24.6%8.9%臨床表現(xiàn)—實(shí)驗(yàn)室檢查16項(xiàng)目既往病例（n=285）第五波病例（n=79）白細(xì)胞（平均值--/mm3）57804559＞10000/mm3

（%）10.5%11.4%＜4000/mm3

（%）43.2%54.4%淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（平均值）660681淋巴細(xì)胞＜800/mm3（%）76.1%75.5%血小板減低（%）33.0%28.3%LDH（平均值umol/l）693.3742.6AST（平均值U/l）122.2161Cr（平均值U/l）98.5115.2CK（平均值U/l）660.6582.9CRP（平均值mg/l）87.7154.4PCT（中位數(shù)ng/ml）0.370.5517臨床表現(xiàn)—并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸項(xiàng)目既往病例（n=285）第五波病例（n=79）并發(fā)癥肺炎100%96.2%

ARDS

70.8%65.8%休克34.4%21.5%入住ICU74.0%63.3%轉(zhuǎn)歸好轉(zhuǎn)出院72.5%32.6%自動(dòng)出院——1.3%在院——35.4%死亡26.5%26.7%影像學(xué)表現(xiàn)胸部影像百分比雙肺受累54.1%磨玻璃影55.9%實(shí)變89.2%以雙肺多發(fā)磨玻璃影及實(shí)變影為主要表現(xiàn)，可合并少量胸腔積液18Hai-NvGao,Hong-zhouLu,BinCao,etal.NEnglJMed2013影像學(xué)表現(xiàn)早期表現(xiàn)為磨玻璃影，可伴有實(shí)變；后病情迅速進(jìn)展，磨玻璃影及實(shí)變范圍增大；病變進(jìn)一步累及雙肺多葉段；恢復(fù)期可見網(wǎng)格影及肺組織牽拉變形等表現(xiàn)發(fā)病第7天發(fā)病第9天發(fā)病第16天發(fā)病第42天19GaoHN,LuHZ,CaoB,etal.NEnglJMed.2013;368(24):2277-85.早期雙肺多葉段的磨玻璃影及實(shí)變影ChenC,ChenJ,HuangJA,JpnJRadiol.

2015;33(10):657-62.20病變范圍快速增大ChenC,ChenJ,HuangJA,JpnJRadiol.

2015;33(10):657-62.21恢復(fù)期出現(xiàn)纖維化或組織牽拉表現(xiàn)ChenC,ChenJ,HuangJA,JpnJRadiol.

2015;33(10):657-62.患者CT網(wǎng)格影、索條影、纖維化等表現(xiàn)可持續(xù)數(shù)月22病原學(xué)檢查PCR檢測是臨床確診H7N9病例最常用方法，可作為確診標(biāo)準(zhǔn)采集呼吸道標(biāo)本（如鼻咽分泌物、痰、氣道吸出物、支氣管肺泡灌洗液）送檢，下呼吸道標(biāo)本檢測陽性率高于上呼吸道標(biāo)本。標(biāo)本留取后應(yīng)及時(shí)送檢。檢測方法臨床應(yīng)用意義及優(yōu)缺點(diǎn)核酸檢測對(duì)可疑人感染H7N9禽流感病例宜首選核酸檢測。對(duì)重癥病例應(yīng)定期檢測呼吸道分泌物核酸，直至陰轉(zhuǎn)。敏感性及特異性均較高，可作為確診標(biāo)準(zhǔn)抗原快檢呼吸道標(biāo)本甲型流感病毒通用型抗原快速檢測H7N9禽流感病毒陽性率低。對(duì)高度懷疑人感染H7N9禽流感病例，應(yīng)盡快送檢呼吸道標(biāo)本檢測核酸檢測迅速、易于操作，但不能進(jìn)行分型。對(duì)H7N9檢測陽性率低于H1N1及H3N2病毒分離從患者呼吸道標(biāo)本中分離H7N9禽流感病毒可作為確診標(biāo)準(zhǔn)，但操作復(fù)雜，不宜臨床常規(guī)開展血清學(xué)方法動(dòng)態(tài)檢測急性期和恢復(fù)期雙份血清H7N9禽流感病毒特異性抗體水平呈4倍或以上升高可作為確診標(biāo)準(zhǔn)，但需要雙份血清對(duì)照，難以提供及時(shí)的診斷，適合用于流行病學(xué)調(diào)查23診斷流行病學(xué)史：發(fā)病前10天內(nèi)，有接觸禽類及其分泌物、排泄物，或者到過活禽市場，或者與人感染H7N9禽流感病例有密切接觸史。疑似病例流行病學(xué)史臨床表現(xiàn)確診病例臨床表現(xiàn)病原學(xué)檢測陽性重癥病例符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)者可診斷為重癥病例。主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)需要?dú)夤懿骞苄袡C(jī)械通氣治療呼吸頻率≥30次／分膿毒性休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療。氧合指數(shù)≤250mmHg

多肺葉浸潤意識(shí)障礙和（或）定向障礙血尿素氮≥7.14mmol/L

收縮壓＜90mmHg需要積極的液體復(fù)蘇。24易發(fā)展為重癥的危險(xiǎn)因素重癥的危險(xiǎn)因素：（1）年齡≥65歲。（2）合并嚴(yán)重基礎(chǔ)病或特殊臨床情況，如心臟或肺部基礎(chǔ)疾病、高血壓、糖尿病、肥胖、腫瘤、免疫抑制狀態(tài)、孕產(chǎn)婦等。（3）發(fā)病后持續(xù)高熱（T≥39℃）。（4）淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)降低。（5）CRP、LDH及CK持續(xù)增高。（6）胸部影像學(xué)提示肺炎快速進(jìn)展。人感染H7N9禽流感重癥患者預(yù)后差。影響預(yù)后的因素可能包括患者年齡、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥等

25鑒別診斷主要依靠病原學(xué)檢查與其他流感病毒表現(xiàn)有細(xì)微差別特點(diǎn)H7N9H5N1PH1N1P年齡63(4–91)26(1–75)<.00125(0–100)<.001合并基礎(chǔ)疾病42/105(40%)11/104(11%)<.001748/3485(21%)<.001發(fā)熱99/105(94%)75/102(74%)<.001————干咳17/105(16%)45/94(48%)<.001————咯血25/105(24%)5/61(8%)<.001————淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5(0.3–0.7)0.9(0.6–1.4)<.0011(0.6–1.5)<.001CRP65（25-113）51（114.2-118.3）NA25.4（7.9-75.5）<.001低淋巴細(xì)胞血癥比例88/99(89%)4/98(55%)<.0011601/2891(55%)<.001血小板減低比例80/104（77%）69/109（66%）NA1106/3066（36%）<.001LDH升高比例89/98(91%)17/21(81%)NA1617/2922(55%)<.001WangC,YuH,HorbyPW,et

al.ClinInfectDis.2014;58(8):1095-103.26H7N9禽流感感染患者需要綜合治療（一）隔離治療：對(duì)疑似病例和確診病例應(yīng)盡早隔離治療。（二）對(duì)癥治療：根據(jù)患者缺氧程度可采用鼻導(dǎo)管、經(jīng)鼻高流量氧療、開放面罩及儲(chǔ)氧面罩進(jìn)行氧療。高熱者可進(jìn)行物理降溫，或應(yīng)用解熱藥物?？人钥忍祰?yán)重者可給予止咳祛痰藥物。（三）抗病毒治療：對(duì)懷疑人感染H7N9禽流感的患者應(yīng)盡早應(yīng)用抗流感病毒藥物。（四）加強(qiáng)支持治療，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，防治繼發(fā)感染。（五）中醫(yī)藥辨證論治。

27被批準(zhǔn)的抗流感病毒藥物藥物范圍用藥途徑適用年齡（美國）病毒耐藥主要副作用金剛烷胺（M2I）A型口服≥1yr普遍1中樞神經(jīng)/血糖金剛乙胺（M2I）A型口服≥1yr普遍1血糖/中樞神經(jīng)奧司他韋（NAI）A+B型口服≥3wk罕有2血糖扎那米韋（NAI）A+B型

吸入≥5yr很少痙攣帕拉米韋（NAI）A+B型靜脈輸入無罕有血糖，↓WBC注：1

H3N2,pH1N1,部分H5N1

和H7N9;2除了季節(jié)性H1N1,2008-928應(yīng)盡早進(jìn)行抗病毒治療在使用抗病毒藥物之前宜留取呼吸道標(biāo)本。抗病毒藥物應(yīng)盡早使用，無需等待病原學(xué)檢測結(jié)果。Muthuri

SG.LancetRespirMed.2014;2(5):395-404.早期使用NAI（發(fā)病2天內(nèi)）VS

延遲使用NAI早期使用NAI（發(fā)病2天內(nèi)）VS

未使用NAI2930Muthuri

SG.LancetRespirMed.2014;2(5):395-404.越早進(jìn)行抗病毒治療患者獲益越大即使發(fā)病超過48小時(shí)也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療延遲使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑（發(fā)病2天內(nèi)）VS未使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑重癥成人患者即使在發(fā)病48小時(shí)后進(jìn)行抗病毒治療仍可獲益Muthuri

SG.LancetRespirMed.2014;2(5):395-404.31抗病毒藥物的應(yīng)用神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物抗病毒藥物適用年齡劑量備注奧司他韋成人及1歲以上兒童75mg,po

bid不良反應(yīng)：惡心、嘔吐。偶發(fā)、短暫的神經(jīng)精神事件扎那米韋7歲以上人群10mg(分兩次吸入)，q12h合并有呼吸系統(tǒng)疾?。ㄏ?、COPD）患者不建議使用帕拉米韋成人300-600mg,iv

qd支氣管炎、咳嗽等、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)抗病毒療程一般5-7天，重癥患者可根據(jù)患者臨床癥狀緩解以及病毒復(fù)制情況適當(dāng)延長金剛烷胺類藥物金剛烷胺類藥物耐藥率高，除臨床試驗(yàn)外不建議用于H7N9禽流感病毒感染患者的抗病毒治療32重癥可使用雙倍劑量并延長抗病毒治療時(shí)間雖然在有限的研究中高劑量(150mg,

bid)奧司他韋并未顯示出更好的臨床療效,但考慮到免疫低下患者及重癥患者病毒持續(xù)復(fù)制時(shí)間可能更長、耐藥風(fēng)險(xiǎn)更高,且高劑量與正常劑量相比嚴(yán)重不良反應(yīng)率并無顯著差異,一些專家仍建議此類患者(同時(shí)腎功能正常)使用高劑量奧司他韋治療目前對(duì)于重癥或免疫低下患者的抗病毒治療療程尚無定論,在治療5-7d后病情仍十分嚴(yán)重的或核酸檢測提示病毒持續(xù)復(fù)制者應(yīng)考慮長療程治療(≥10d)33目前尚無聯(lián)合治療可更多獲益的證據(jù)考慮到目前聯(lián)合治療未見更多獲益，以及多種神經(jīng)氨酸酶抑制劑同時(shí)使用存在拮抗的可能，不推薦聯(lián)合抗病毒治療回顧性研究：82例H7N9感染患者，39名接受奧司他韋+帕拉米韋聯(lián)合治療；43名接受奧司他韋單藥治療奧司他韋+帕拉米韋奧司他韋單藥P抗病毒治療到病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間（天）76.50.67抗病毒治療2天時(shí)病毒載量下降（log10/ul)0.690.000.06治療后進(jìn)展為ARDS比例28/36（77.78%）23/43（63.89%）0.30院內(nèi)病死率17/39(43.59%)11/43（25.58%）0.11ZhangY,GaoH,LiangW,

et

al.BMCInfectDis.2016,10;16:76.34不宜使用大劑量激素治療納入288例住院H7N9病毒性肺炎患者，年齡中位數(shù)58(45-68)歲，男性占69.8%，住院病死率31.9%.其中204(70.8%)接受糖皮質(zhì)激素輔助治療COX回歸分析顯示：大劑量激素增加H7N9禽流感患者30/60天病死率CaoB,GaoH,ZhouB,et

al.CritCareMed.2016;44(6):e318-2835CaoB,GaoH,ZhouB,et

al.CritCareMed.2016;44(6):e318-28不宜使用大劑量激素治療經(jīng)傾向性評(píng)分匹配患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度、抗菌藥物應(yīng)用等并比較激素治療對(duì)預(yù)后影響：大劑量激素增加患者30/60天病