臨沂-兒童急性心力衰竭的藥物治療

*;兒童急性心力衰竭的藥物治療山東省立醫(yī)院

山東省兒童醫(yī)院王玉林

臨沂兒科vs內(nèi)科與慢性心衰不同，過去40余年里，急性心衰藥物治療幾乎停步不前，自1970年以來急性心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療并無改變。

黃峻：急性心力衰竭急性期處理的新藥物新理念《心臟病學(xué)實(shí)踐2016》，人民衛(wèi)生出版社，2016.10名詞解釋推薦級(jí)別

I表示治療有效IIa表示傾向于治療是有效的IIb表示爭(zhēng)議較大III表示不推薦證據(jù)水平

A表示數(shù)據(jù)來自多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)or系統(tǒng)分析

B表示數(shù)據(jù)來自單一隨機(jī)臨床試驗(yàn)or非隨機(jī)研究

C表示僅為專家共識(shí)、病例研究等

心衰的定義

心衰是一種臨床綜合征，其特征是存在由于心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常，引起靜息或負(fù)荷時(shí)心輸出量減少和/或心內(nèi)壓力增高，從而導(dǎo)致的典型癥狀（如呼吸困難、踝部水腫和疲乏），也可伴有體征（如頸靜脈壓升高、肺部啰音和外周水腫）。2016ESCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailure.EuropeanJournalofHeartFailure(2016)doi:10.1002/ejhf.592急性心衰的實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查1.心電圖Q波2.胸部X線檢查心影可以不大3.超聲心動(dòng)圖EF可以正常4.動(dòng)脈血?dú)夥治?.心肌壞死標(biāo)志物TNT等6.心衰標(biāo)志物BNP鑒別呼吸困難7.代謝篩查及基因檢測(cè)心功能分級(jí)年長兒心功能分級(jí)：I級(jí)：一般體力活動(dòng)不受限II級(jí)：活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無癥狀，但中等體力活動(dòng)時(shí)即出現(xiàn)癥狀，亦稱I度心衰；III級(jí)：活動(dòng)明顯受限，活動(dòng)稍多即出現(xiàn)明顯癥狀，亦稱II度心衰；IV級(jí)：任何活動(dòng)均有癥狀，在休息時(shí)也有癥狀，亦稱III度心衰。嬰兒的心功能分級(jí)：I級(jí)：無癥狀，吸乳和活動(dòng)與正常兒無異；II級(jí)：吸乳時(shí)，可有輕度呼吸急促或多汗，較大嬰兒活動(dòng)時(shí)有異常的呼吸困難，但生長發(fā)育正常；III級(jí)：吸乳和活動(dòng)有明顯的呼吸急促，喂哺時(shí)間延長，生長發(fā)育因心衰而落后；IV級(jí)：休息時(shí)也有癥狀，呼吸急促，有三凹、呻吟和多汗。

----《兒童疾病臨床診療規(guī)范教程》心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)具備以下四項(xiàng)考慮：（1）呼吸急促：嬰兒>60次，幼兒>50次，兒童>40次/分；（2）心動(dòng)過速：嬰兒>160，幼兒>150,兒童>140次/分；（3）心臟擴(kuò)大：體檢、X線or超聲心動(dòng)圖證實(shí)；（4）煩躁、喂哺困難、體重增加、尿少、水腫、多汗、發(fā)紺、嗆咳、陣發(fā)性呼吸困難（2項(xiàng)以上）。以上4項(xiàng)加以下1項(xiàng)或以上2項(xiàng)加以下2項(xiàng)，可確診：（1）肝脾腫大；（2）肺水腫；（3）奔馬律。----《兒童疾病臨床診療規(guī)范教程》急性心衰的治療目標(biāo)1.控制基礎(chǔ)病因和矯治引起心衰的誘因；2.緩解各種嚴(yán)重的癥狀：利尿緩解呼吸困難3.穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，維持血壓4.降低死亡危險(xiǎn)，改善近期和遠(yuǎn)期預(yù)后常用的藥物有4類利尿劑血管擴(kuò)張劑正性肌力藥心臟能量代謝賦活性藥

利尿劑（I類，B級(jí)）機(jī)制：降低心臟前負(fù)荷。合理使用利尿劑是治療心力衰竭的基礎(chǔ)。唯一能夠最充分控制心衰的液體潴留能更快的緩解心衰癥狀

利尿劑(I類，B級(jí))

（1）襻利尿劑應(yīng)用指征和作用機(jī)制:適用于急性心衰伴肺循環(huán)和(或)體循環(huán)明顯淤血以及容量負(fù)荷過重的患者。襻利尿劑如呋塞米、托拉塞米、布美他尼靜脈應(yīng)用可在短時(shí)間里迅速降低容量負(fù)荷，應(yīng)首選，及早應(yīng)用。臨床上利尿劑應(yīng)用十分普遍，但尚無評(píng)估療效的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。利尿劑(I類，B級(jí))（2）襻利尿劑種類和用法:常用呋塞米，靜脈注射1mg/kg，5-15分鐘起作用，1-2h達(dá)高峰。2h可追加1次，量效呈線性關(guān)系。靜脈滴注0.1-1mg/kg.h。最大劑量6mg/kg.d。布美他尼（丁氧苯酸）：髓袢利尿劑，靜注5-10分鐘起效。0.01-0.02mg/kg。每天1次。利尿酸鈉：0.5-1mg/kg.次.每天1次。上藥物均有低血容量、低鈉、低氯、低鉀等水電解質(zhì)紊亂；與氨基糖甙類合用可增加聽神經(jīng)損害危險(xiǎn)性利尿劑(I類，B級(jí))（3）托伐普坦:推薦用于充血性心衰、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關(guān)癥狀，且無明顯短期和長期不良反應(yīng)。EVEREST結(jié)果顯示，該藥可快速有效降低體質(zhì)量，并在整個(gè)研究期維持腎功能正常，對(duì)長期病死率和心衰相關(guān)患病率無不良影響。對(duì)心衰伴低鈉的患者能降低心血管病所致病死率(IIb類，B級(jí))。成人劑量為7.5-15.0mg/d開始，療效欠佳者逐漸加量至30mg/d。兒科未推薦。利尿劑(I類，B級(jí))（4）利尿劑反應(yīng)不佳或利尿劑抵抗:輕度心衰患者小劑量利尿劑即反應(yīng)良好，隨著心衰的進(jìn)展，利尿劑反應(yīng)逐漸不仕。心衰進(jìn)展和惡化時(shí)常需加大利尿劑劑量，最終大劑量也無反應(yīng)，即出現(xiàn)利尿劑抵抗。此時(shí)，可嘗試以下方法:①增加利尿劑劑量:可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和電解質(zhì)的情況下根據(jù)臨床情況增加劑量，應(yīng)用過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)尿量，并根據(jù)尿量和癥狀的改善狀況調(diào)整劑量。②靜脈推注聯(lián)合持續(xù)靜脈滴注:靜脈持續(xù)和多次應(yīng)用可避免因?yàn)槔騽舛认陆狄鸬拟c水重吸收。

利尿劑(I類，B級(jí))

③2種及以上利尿劑聯(lián)合使用:臨床研究表明低劑量聯(lián)合應(yīng)用，其療效優(yōu)于單一利尿劑的大劑量，且不良反應(yīng)更少。聯(lián)合應(yīng)用利尿劑僅適合短期應(yīng)用，并需更嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以避免低鉀血癥、腎功能不全和低血容量。④應(yīng)用增加腎血流的藥物，如小劑量多巴胺或萘西立肽，改善利尿效果和腎功能、提高腎灌注，但益處不明確(IIb類，B級(jí))。⑤糾正低氧，酸中毒，低鈉、低鉀等，尤其注意糾正低血容量。血管擴(kuò)張劑此類藥可應(yīng)用于急性心衰早期階段。收縮壓水平是評(píng)估此類藥是否適宜的重要指標(biāo)。成人:收縮壓>110mmHg的急性心衰患者通常可以安全使用收縮壓90-110mmHg之間的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用收縮壓<90mmHg的患者禁忌使用血管擴(kuò)張劑藥物劑量副作用其他硝酸甘油（IIa,B)開始0.1-0.3μg/kg/min，泵。低血壓持續(xù)使用

增至3μg/kg/min頭痛產(chǎn)生耐藥性二硝酸異山梨醇酯開始0.02mg/kg.h低血壓持續(xù)使用

可增至0.2mg/kg.h頭痛產(chǎn)生耐藥性硝普鈉(IIb,B)

0.3-5μg/kg/min氰酸鹽中毒低血壓

有光敏感性

rhBNP(IIa,B)靜注：2μg/kg低血壓兒童未推薦維持：0.015-0.03μg/kg/min

酚妥拉明0.1mg/kg靜注低血壓，心動(dòng)過速，鼻塞烏拉地爾血管擴(kuò)張劑萘西立肽(重組人BNP，rhBNP)(IIa類，B級(jí))（國產(chǎn)藥為新活素）:其主要機(jī)理是其與特異的利鈉肽受體結(jié)合，引起了細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的濃度升高和平滑肌的舒張。擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈(包括冠狀動(dòng)脈)，從而降低前、后負(fù)荷，故將其歸類為血管擴(kuò)張劑。實(shí)際上該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用的藥物，有一定的促進(jìn)鈉排泄和利尿作用;還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)。臨床研究表明，該藥在急性心衰患者中應(yīng)用安全，可使癥狀改善，不損害腎功能?？膳c其他血管擴(kuò)張藥合用，也可與正性肌力藥物合用。用法:先給予負(fù)荷劑量1.5-2μg/kg靜脈緩慢推注，繼以0.01μg/kg.min靜脈滴注;也可不用負(fù)荷劑量而直接靜脈滴注。療程一般3d。血管擴(kuò)張劑烏拉地爾它具有阻斷突觸后α1受體和突觸前α2受體的作用，但以前者為主。此外，它尚有激活中樞5羥色胺1A受體的作用，可降低延腦心血管調(diào)節(jié)中樞的交感反饋而起到降低血壓。本品對(duì)靜脈的舒張作用大于對(duì)動(dòng)脈的作用，在降壓時(shí)并不影響顱內(nèi)血壓。本品尚可降低心臟前后負(fù)荷和平均肺動(dòng)脈壓，改善心搏出量和心輸出量，降低腎血管阻力，對(duì)心率無明顯影響。（成人）靜脈注射:一般劑量為25-50mg，如用50mg，應(yīng)分2次給藥，其間隔為5分鐘。靜脈滴注:開始滴速為2mg/分，維持劑量9mg/h尚無兒童資料血管擴(kuò)張劑ACEI:該藥在急性心衰中的應(yīng)用仍有諸多爭(zhēng)議。急性期、病情尚未穩(wěn)定的患者不宜應(yīng)用(IIb類，C級(jí))。AMI后的急性心衰可試用(IIa類，C級(jí))，但起始劑量宜小。在急性期病情穩(wěn)定48h后逐漸加量(I類，A級(jí))，不能耐受ACEI者可應(yīng)用ARB。不推薦CCB因缺乏資料，目前暫不推薦血管加壓素拮抗劑用于兒童.血管擴(kuò)張劑正在研究的藥物:重組人松弛素-2(Serelaxin)是一種血管活性肽激素，具有多種生物學(xué)和血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。RELAX-AHF研究表明，該藥治療急性心衰可緩解患者呼吸困難，降低心衰惡化病死率，耐受性和安全性良好，且對(duì)HF-REF或HF-PEF效果相仿，但對(duì)心衰再住院率無影響。正性肌力藥指增加心肌收縮力藥物。用于急性心衰有四大類：

1.強(qiáng)心甙

2.β腎上腺能受體激動(dòng)劑

3.磷酸二酯酶抑制劑

4.鈣增敏劑正性肌力藥物

應(yīng)用指征和作用機(jī)制:

適用于低心排血量綜合征，如伴癥狀性低血壓(≤85mmHg)或CO降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng)。注意事項(xiàng):急性心衰患者應(yīng)用此類藥需全面權(quán)衡:①是否用藥不能僅依賴1、2次血壓測(cè)量值，必須綜合評(píng)價(jià)臨床狀況，如是否伴組織低灌注的表現(xiàn);②血壓降低伴低心輸出量或低灌注時(shí)應(yīng)盡早使用，而當(dāng)器官灌注恢復(fù)和(或)循環(huán)淤血減輕時(shí)則應(yīng)盡快停用;③藥物的劑量和靜脈滴注速度應(yīng)根據(jù)患者的臨床反應(yīng)作調(diào)整，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療;④此類藥可即刻改善急性心衰患者的血液動(dòng)力學(xué)和臨床狀態(tài)，但也可能促進(jìn)和誘發(fā)一些不良的病理生理反應(yīng)，甚至導(dǎo)致心肌損傷和靶器官損害，必須警惕;⑤用藥期間應(yīng)持續(xù)心電、血壓監(jiān)測(cè)，因正性肌力藥物可能導(dǎo)致心律失常、心肌缺血等情況;⑥血壓正常又無器官和組織灌注不足的急性心衰患者不宜使用。多巴胺（IIa,C）作用靶點(diǎn)作用機(jī)制劑量適應(yīng)癥多巴胺受體增加腎血流量、利尿<3μg/kg.minAHF伴

β受體增加心肌收縮力（強(qiáng)心）3-5μg/kg.min低血壓

α、β受體收縮血管（升壓）患者多巴酚丁胺(IIa,C)作用靶點(diǎn)作用機(jī)制劑量適應(yīng)癥β1受體增加心率，2-20μg/kg.min用于外周低灌注（低β2受體增加心肌收縮力，血壓，腎功能下降）

有輕度擴(kuò)血管作用伴或不伴有淤血or

α作用

輕微

肺水腫，使用最佳劑量的利尿擴(kuò)管劑無效時(shí)

磷酸二酯酶抑制劑(IIb,C)常用藥物：米力農(nóng)臨床應(yīng)用：首劑25μg/kg,10-20min,IV.繼之0.375-0.75μg/kg.min藥物代謝：通過腎臟代謝，腎功能不全時(shí)減量不良反應(yīng)：低血壓，心律失常。長期服用副作用大，增加遠(yuǎn)期死亡率（１）PDEⅢ抑制劑奧普力農(nóng)有較強(qiáng)的正性肌力和擴(kuò)血管作用，特別是并不明顯增加心率和心肌耗氧量，對(duì)于治療難治性心力衰竭和低心排血量綜合征也具有較好的治療作用，但仍需臨床醫(yī)生嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。（２）奧普力農(nóng)在圍手術(shù)期心外科手術(shù)早期急性心衰患者的搶先治療和脫機(jī)具有一定的治療作用。（３）盡管奧普力農(nóng)、米力農(nóng)兩者都是靜脈注射用PDEⅢ抑制劑，但是兩者在藥代謝學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)、適應(yīng)證、用藥方法和不良反應(yīng)等方面尚存在一定的差異性，臨床醫(yī)生需要詳細(xì)的掌握。（４）為更好地發(fā)揮奧普力農(nóng)的正性肌力和抗心力衰竭作用，臨床醫(yī)生應(yīng)該按照其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和患者的實(shí)際臨床狀況，規(guī)范化的使用奧普力農(nóng)。（５）臨床醫(yī)生在臨床使用奧普力農(nóng)時(shí)應(yīng)該警惕其不良反應(yīng)以及臨床使用的注意事項(xiàng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)，并及時(shí)給予處理，避免嚴(yán)重惡性事件的發(fā)生。----奧普力農(nóng)在急性心力衰竭中的應(yīng)用的專家共識(shí)?！吨腥A急診醫(yī)學(xué)雜志》2016年第5期。奧普力農(nóng)在急性心力衰竭疾病中規(guī)范應(yīng)用的主要共識(shí)包括：

洋地黃類--地高辛洋地黃類藥物通過抑制衰竭心肌細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，發(fā)揮正性肌力作用。目前認(rèn)為其有益作用可能是通過降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，發(fā)揮治療心衰的作用。洋地黃類--地高辛地高辛特點(diǎn)：1.可口服、肌注、靜脈，更換劑型方便；2.口服吸收為靜脈注射的75%；3.靜注15-30分鐘見效，1-4h高峰；半衰期36h;4.劑量小，有效量與中毒量差別較大，安全；5.可監(jiān)測(cè)血濃度嬰兒（不太可靠）鈣增敏劑(IIa,B)左西孟旦——作用機(jī)制在心臟直接與肌鈣蛋白C相結(jié)合，提高其對(duì)鈣離子的敏感性，以增強(qiáng)心肌細(xì)胞的收縮力，提高心臟輸出量在外周血管，左西孟旦開放細(xì)胞膜ATP敏感鉀通道，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和外周血管，達(dá)到降低心室前、后負(fù)荷以及抗心肌缺血的保護(hù)作用。鈣增敏劑使用方法：

負(fù)荷量：3-12μg/kg,IV.10min；然后

0.05-0.2μg/kg.min速度滴注24h，滴注速度可

以增加直到血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

收縮壓偏低的患者可以直接靜滴，不要靜推，避免低血壓鈣增敏劑左西孟旦vs傳統(tǒng)非洋地黃類藥物不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度不易導(dǎo)致惡性心律失常不引起心肌鈣超載和耗氧量增加不影響心室舒張功能不增加遠(yuǎn)期死亡率在研的藥物Nitroxyl(HNO)硝?；幬镞@是一種新型正性肌力藥物，其作用機(jī)制是促進(jìn)鈣離子循環(huán)，增加肌絲纖維鈣敏感性，發(fā)揮HNO供體作用?？僧a(chǎn)生正性肌力作用，維持血管收縮平衡，減輕左心室負(fù)荷，不影響鈣離子穩(wěn)態(tài)，無致心律失常作用，此外，可能還具有抗炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞增殖和預(yù)適應(yīng)作用。5.血管收縮藥物:對(duì)外周動(dòng)脈有顯著縮血管作用的藥物，如去甲腎上腺素、腎上腺素等，多用于盡管應(yīng)用了正性肌力藥物仍出現(xiàn)心原性休克，或合并顯著低血壓狀態(tài)時(shí)。這些藥物可以使血液重新分配至重要臟器，收縮外周血管并提高血壓，但以增加左心室后負(fù)荷為代價(jià)。這些藥物具有正性肌力活性，也有類似于正性肌力藥的不良反應(yīng)。心肌能量藥物磷酸肌酸鈉左卡尼汀曲美他嗪輔酶Q10ATP新一代細(xì)胞功能激活劑注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣（力素）

二丁酰環(huán)磷腺苷鈣為環(huán)磷腺苷的衍生物，引入兩個(gè)丁酰基和一個(gè)Ca2+即保存了環(huán)磷腺苷的基本作用特性，同時(shí)彌補(bǔ)“環(huán)磷腺苷”脂溶性差，作用時(shí)間短等不足。分子修飾人體第二信使環(huán)磷腺苷（cAMP）二丁酰環(huán)磷腺苷鈣COCH2CH2CH3HCOCH2CH2CH3Ca2+心力衰竭管理的簡(jiǎn)易流程(CCSguidelinesforHFinchildren)中國心力衰竭治療指南2014參考文獻(xiàn)1.

Presentation,Diagnosis,andMedicalManagementofHeartFailurein