細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)(用)

細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)第十章CellCommunicationandSignalTransduction單細(xì)胞生物

——直接作出反應(yīng)多細(xì)胞生物

——通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。外界環(huán)境變化時(shí)細(xì)胞信息傳遞方式①通過相鄰細(xì)胞的直接接觸②通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)?？缒ば盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)

第一節(jié)

信息物質(zhì)SignalMolecules

一、細(xì)胞間信息物質(zhì)（extracellularsignalmolecules）是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。細(xì)胞間信息物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)*蛋白質(zhì)和肽類（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(hào)(synapticsignal)特點(diǎn)：由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；通過突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；作用時(shí)間較短。例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等根據(jù)分泌方式的分類（二）內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(hào)(endocrinesignal)特點(diǎn)：由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌；通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞；大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等（三）局部化學(xué)介質(zhì)又稱旁分泌信號(hào)(paracrinesignal

特點(diǎn)：由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時(shí)間較短。例如：生長(zhǎng)因子、前列腺素等。（四）氣體信號(hào)例如：*

NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO。*血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO。

GASMOLECULE其他有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(hào)(autocrinesignal)。有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個(gè)體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌自分泌內(nèi)分泌旁分泌

二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)信息分子化學(xué)本質(zhì)：無機(jī)離子：如Ca2+

脂類衍生物：如DAG、Cer糖類衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信號(hào)蛋白分子：如Ras、Raf第三信使(thirdmessenger)負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為核信使。在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。第二信使(secondarymessenger)細(xì)胞間信息物質(zhì)影響細(xì)胞功能的途徑種類信息物質(zhì)受體引起細(xì)胞內(nèi)的變化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、–氨基丁酸質(zhì)膜受體影響離子通道關(guān)閉生長(zhǎng)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、表皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改變細(xì)胞的代謝和基因表達(dá)激素蛋白質(zhì)、多肽及氨基酸衍生物類激素類固醇激素、甲狀腺素質(zhì)膜受體胞內(nèi)受體同上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄維生素

維生素A、維生素D

胞內(nèi)受體

同上

第二節(jié)

受體Receptor能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱配體(ligand)。受體：是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能是存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。（一）膜受體(membranereceptor)1.環(huán)狀受體——離子通道型受體

這類受體本身是離子通道，與配體結(jié)合后，通過其構(gòu)象的改變，使離子通道開或關(guān)，影響離子的通透性，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。某些神經(jīng)遞質(zhì)的受體屬于這類。特點(diǎn)：

多為數(shù)個(gè)亞基組成的寡聚體蛋白；兼具受體和離子通道兩種功能；

跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟，反應(yīng)快受體分子構(gòu)成離子通道。受體與信號(hào)分子結(jié)合后變構(gòu)，導(dǎo)致離子通道開放或關(guān)閉，引起迅速短暫的效應(yīng)。它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，又被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。

配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。如煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR),γ-氨基丁酸受體（GABA），谷氨酸受體等。

乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合部位離子通道頂部觀側(cè)面觀乙酰膽堿受體功能模式圖離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。又稱七個(gè)跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor)

這類受體與配體結(jié)合后，使G蛋白活化并觸發(fā)合成特定的生物分子即第二信使。某些神經(jīng)遞質(zhì)、激素、肽類和胺類的受體多屬于這一類。2.G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)

結(jié)構(gòu)上均為單體蛋白，氨基端位于細(xì)胞外表面，羧基端位于胞膜內(nèi)側(cè)，完整的肽鏈要反復(fù)跨膜7次。由于肽鏈反復(fù)跨膜七次，在膜外側(cè)和膜內(nèi)側(cè)形成了幾個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)。其膜內(nèi)側(cè)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)（第3環(huán)）可以與G蛋白相互作用。該受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的第一步反應(yīng)都是激活G蛋白，故這類受體亦被稱為G蛋白偶聯(lián)型受體（GPCR）

G蛋白偶聯(lián)區(qū)※G蛋白

是鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanylatebindingprotein）的簡(jiǎn)稱。是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、三個(gè)亞基組成。具有結(jié)合GDP或GTP的能力，有潛在的GTP酶（GTPase）活性；可激活效應(yīng)蛋白，實(shí)現(xiàn)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。G蛋白的作用模式：

通過兩種構(gòu)象相互切換介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程；

G-GDP無活化型（無活性的三聚體）

G-GTP有活化型（有活性的單體）配體與G蛋白偶聯(lián)型受體結(jié)合，使位于膜內(nèi)側(cè)的Gα轉(zhuǎn)為與GTP結(jié)合的激活態(tài)。隨后結(jié)合的GTP被G蛋白的GTP酶水解，G蛋白又回到于GDP結(jié)合的靜息狀態(tài)。

G蛋白有兩種構(gòu)象

活化型非活化型

G＋GTP激活態(tài)（開）

G＋GDP失活態(tài)（關(guān)）G蛋白的分子開關(guān)作用

G蛋白由三個(gè)亞基組成：

G：有GTP或GDP結(jié)合位點(diǎn)、GTP酶活性、ADP核糖基化位點(diǎn)及受體和效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)等。

G與G結(jié)合緊密。

RＲHACγαβGDPαGTPβγACATPcAMPG蛋白的種類及功能兩種G蛋白的作用

G蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞途徑激素受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng)3.單個(gè)跨膜螺旋受體酪氨酸蛋白激酶（tyrosineproteinkinase，TPK）受體型（催化型受體）非酪氨酸蛋白激酶受體型轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforminggrowthfactorβ，TGFβ）受體與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體表皮生長(zhǎng)因子受體。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型激酶插入序列EGF受體IGF-I受體PDGF受體FGF受體ⅠⅡⅢⅣ富含Cys區(qū)段免疫球蛋白樣序列TPK膜表皮生長(zhǎng)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子1血小板衍生生成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子含TPK結(jié)構(gòu)域的受體

自身磷酸化(autophosphorylation)

當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。非酪氨酸蛋白激酶受體型TPK受體的下游分子常含有

SH2結(jié)構(gòu)域(Scrhomology2domain)與原癌基因scr編碼的2結(jié)構(gòu)域同源的結(jié)構(gòu)域。此結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合。SH3結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrinhomologydomain)能識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并與之結(jié)合；能與G蛋白的βγ復(fù)合物結(jié)合；還能與帶電的磷脂結(jié)合。TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受體轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體4.具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體胞外胞內(nèi)膜受體可溶性受體PKHGCGC具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)

PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域

GC：鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域（二）胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。胞內(nèi)受體通常為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。能與胞內(nèi)受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3和維甲酸等。高度可變區(qū)位于N端，具有轉(zhuǎn)錄激活功能DNA結(jié)合區(qū)位于中部，含有鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)位于C端，結(jié)合配體或熱休克蛋白，含有核定位信號(hào)，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)含有核定位信號(hào)

二、受體作用的特點(diǎn)1.高度專一性2.高度親和力3.可飽和性5.特定的作用模式4.可逆性配體濃度受體飽和度（％）配體－受體結(jié)合曲線三、受體活性的調(diào)節(jié)1.磷酸化與脫磷酸化作用2.膜磷脂的代謝的影響3.酶促水解作用4.Ｇ蛋白的調(diào)節(jié)第三節(jié)信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑SignalTransductionPathway

一、膜受體介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)

cAMP-蛋白激酶途徑–Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

cGMP-蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶途徑核因子B途徑

TGF-β途徑（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑胞外信號(hào)受體G蛋白ACcAMPPKA蛋白質(zhì)磷酸化生物學(xué)效應(yīng)1.cAMP

的合成與分解cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate

cyclase,AC)2．cAMP的作用機(jī)理激活cAMP依賴性蛋白激酶（PKA）3．PKA的作用⑴對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用通過對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。

腎上腺素對(duì)糖原磷酸化酶的調(diào)節(jié)作用受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(2)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用

DNACRECREBPKAＰTranscriptionmRNACREBPKAＰCREBＰCREBＰ

（二）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑配體受體PLCPIP2IP3Ca2＋PKCDAGG蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶或功能蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng)(1)IP3和DAG的生物合成和功能IP3DAGPIP2PLC

DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)

Ca2+釋放

②調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。（2）PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。AP-1PKC對(duì)基因的活化2.Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)為鈣結(jié)合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+結(jié)合后可激活CaM激酶，再磷酸化多種功能蛋白質(zhì)的絲、蘇氨基酸殘基。CaMCaM與靶蛋白結(jié)合（三）cGMP-蛋白激酶G途徑ANPNO,CO可溶性

GCPKGcGMP受體型

GCcGMP的合成和降解

GTPGCcGMP

PDECa2+/Mg2+5′-GMPPPiH2O

使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。

生物學(xué)效應(yīng)

ANP：松弛血管平滑肌、利尿利鈉、降血壓。

NO：松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管。PKG的功能

（四）酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fms等）編碼的受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑

GRB2

(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2結(jié)構(gòu)域

(srchomology2domain)

細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。SH2SH3

SOS

(sonofsevenless)一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使GTP與GDP的交換。Ras蛋白原癌基因產(chǎn)物，類似于G蛋白的G亞基，因其分子量小而被稱為小G蛋白。Raf蛋白

具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性。MAPK系統(tǒng)

(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。2.JAKs-STAT途徑*

JAKs(Januskinases)*信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子

(signaltransductorsandactiva