重組人促紅細(xì)胞生成素治療腫瘤相關(guān)性貧血

促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療腫瘤相關(guān)性貧血定義

貧血是指外周血中單位容積內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)減少或血紅蛋白濃度減低,致使機(jī)體不能對(duì)周圍組織細(xì)胞充分供氧的疾病。

腫瘤相關(guān)性貧血(cancerrelatedanemia,CRA)主要是指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展過程中以及治療過程中發(fā)生的貧血。多中心的流行病學(xué)調(diào)查，回顧分析了自1995年至2006年在國(guó)內(nèi)15家醫(yī)院確診的腫瘤患者的貧血情況?；€期收集了人口學(xué)資料、疾病狀態(tài)、既往抗腫瘤治療措施、1個(gè)月內(nèi)糾正貧血的治療方式等資料。隨訪期間收集了抗腫瘤治療情況、糾正貧血治療方式,在這些資料的基礎(chǔ)上進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。中國(guó)腫瘤貧血調(diào)查

調(diào)查初步結(jié)果顯示,貧血患者比例為37.3%,其中輕度貧血為21.3%,平均Hb為11g/dL,中度貧血9.3%,平均Hb9g/dL,重度貧血6.6%,平均Hb6g/L[1]。[1]CSCO腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì).腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南(2012-2013版).2012,9:9-12.腫瘤相關(guān)性貧血的臨床表現(xiàn)腫瘤相關(guān)性貧血的患病率為10％～40％，臨床表現(xiàn)有區(qū)于其他類型的貧血。（1）任何程度的貧血，腫瘤相關(guān)性貧血患者較缺鐵性貧血患者的EPO水平低。（2）腫瘤患者Hb

和EPO之間的反饋調(diào)節(jié)減弱，在接受化療的患者中這種關(guān)系更明顯。（3）腫瘤患者可能更容易出現(xiàn)貧血癥狀，即腫瘤患者在較高Hb

值時(shí)就會(huì)表現(xiàn)出癥狀，而非腫瘤患者在低Hb

值才表現(xiàn)出癥狀。腫瘤細(xì)胞紅系細(xì)胞凋亡

腎臟損害

內(nèi)源性EPO減少而引起貧血

放化療影響

腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生機(jī)制

腫瘤細(xì)胞免疫系統(tǒng)被激活貧血細(xì)胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)

減少減少抑制

EPO生成鐵利用

BFU-E（紅系爆式集落形成單位）

CFU-E（紅系集落形成單位）TNF巨噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞作用異常紅細(xì)胞生成腫瘤放化療引起骨髓抑制及腎毒性造成紅細(xì)胞系損傷紅細(xì)胞壽命縮短

腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生機(jī)制

腫瘤貧血嚴(yán)重程度分級(jí)

腫瘤相關(guān)性貧血的治療輸血(傳統(tǒng)方法)

Hb<8.0g/dLrhEPO

Hb<10.0g/dL減少輸血維持Hb水平在120g/L左右目標(biāo)促紅細(xì)胞生成素(EPO)的作用EPO是一個(gè)內(nèi)源性含165氨基酸的糖蛋白激素，在機(jī)體中負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成。EPO由腎臟的管周成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，小部分也由肝臟產(chǎn)生，通過血流運(yùn)送至骨髓，在貧血或低氧狀態(tài)下，EPO合成增加以代償循環(huán)中缺氧。EPO與紅系祖細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，導(dǎo)致受體的二聚體形成，為激活紅細(xì)胞生成的一個(gè)重要步驟。EPO為骨髓和腎臟反饋環(huán)的一部分，在調(diào)節(jié)紅細(xì)胞產(chǎn)生速度上發(fā)揮重要作用，血液循環(huán)中氧的水平和EPO水平之間保持平衡以此達(dá)到一個(gè)最佳紅細(xì)胞數(shù)量。在低氧狀態(tài)下，低氧誘導(dǎo)因子1(HIF21)促發(fā)EPO合成上調(diào)，加快紅細(xì)胞的生成。rhEPO的臨床療效

rhEPO能有效改善Hb水平和貧血癥狀。rhEPO治療CRA療效確切，有效率為40％～79％，療效與抗腫瘤療效、腫瘤類型、腫瘤分期、化療方案、是否合并化療、性別、年齡等無(wú)明顯相關(guān)性。

rhEPO治療腫瘤相關(guān)性貧血的Meta分析結(jié)果，回顧了從1985年至2005年進(jìn)行的用與不用EPO（或Darb-EPO）對(duì)比的57個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，病例總數(shù)達(dá)到9353例。其中，對(duì)42個(gè)研究（n=6510）的結(jié)果顯示，EPO的使用明顯減少了輸血需（HR=0.64)；對(duì)Hb<12g/dL的患者，22個(gè)研究（n=4307）的結(jié)果顯示，Hb改善明顯（HR=3.43）；對(duì)生存影響的42個(gè)研究（n=8167）的結(jié)果顯示HR=1.08。提示EPO明顯減少輸血的需求，對(duì)生存無(wú)影響[2]。[2]肖志華,于丁.腫瘤相關(guān)性貧血及其治療[J].腫瘤防治研究,2008,35:56-58.rhEPO治療還可以解除患者的疲勞感，提高腫瘤貧血患者的生活質(zhì)量。

Osterborg調(diào)查了rhEPO對(duì)輸血依賴血液系統(tǒng)腫瘤患者貧血

(<10g/dl)的作用，有效性指標(biāo)包括反應(yīng)率和Hb最低點(diǎn)，輸血需求，生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用FACT-Anscale(癌癥治療相關(guān)貧血標(biāo)準(zhǔn)功能評(píng)價(jià))對(duì)患者先做基礎(chǔ)評(píng)分，然后每4周再對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，在治療過程中，rhEPO治療組FACT-An評(píng)分呈穩(wěn)步增加,在12周和16周與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，回歸分析顯示第16周Hb濃度改變與FACT-An評(píng)分相對(duì)于基礎(chǔ)值的改變呈明顯相關(guān)(r=0.317,P=0.001)在rhEPO治療的12～16周生活質(zhì)量評(píng)分有關(guān)社會(huì)與家庭、情感、運(yùn)動(dòng)等亞評(píng)分與對(duì)照組比較均有明顯改善[3]。[3]OsterborgA，Brandberg

Y,Molostova

V,et

al.Randomized,double-blind,placebo-controlledtrialofrecombinanthumanerythropoietinepoetinbetainhematologic

malignancies[J].J

Clin

Oncol,2002,20(10):248622494.rhEPO治療劑量美國(guó)食品藥物管理局和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦的RHEpo每周應(yīng)用劑量為40000U。有關(guān)國(guó)內(nèi)促紅素(RHEpo)治療惡性腫瘤化療相關(guān)性貧血的最佳劑量及療效的研究[4]，認(rèn)為國(guó)人在20000U～60000U范圍內(nèi)，RHEpo治療化療相關(guān)性貧血是有效的。目前多使用重組人促紅細(xì)胞生成素<rhEPO)，每次1萬(wàn)IU，每周3次或每次3萬(wàn)1U每周1次，皮下注射。治療目標(biāo)是維持Hb水平在120g/L左右。如治療1個(gè)月無(wú)效(Hto上升低于10g/L)，劑量可加倍。與輸血相比，EPO治療CRA起效緩慢，但作用持久[5]。[4]遲玉華,孫衍偉,陳慶森,促紅素治療惡性腫瘤化療相關(guān)性貧血的最佳劑量及療效的探討[J].中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué),2010,4(6):38-40.[5]張紅雨.腫瘤相關(guān)性貧血的研究現(xiàn)狀[J].右江醫(yī)學(xué),2012,40(6):878-881.rhEPO使用注意事項(xiàng)因rhEPO在治療中的促紅細(xì)胞生成作用，會(huì)造成體內(nèi)鐵貯存降低，故用藥期間應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鐵劑，可增強(qiáng)rhEPO的作用。常用檢測(cè)鐵儲(chǔ)存的指標(biāo)為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白。當(dāng)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低于20％或血清鐵蛋白低于100ng／ml時(shí)，則需補(bǔ)鐵推薦采用靜脈注射蔗糖鐵。對(duì)CRA患者應(yīng)注意觀察血常規(guī)中的紅細(xì)胞平均體積(MCV)，如存在大細(xì)胞性貧血，應(yīng)注意補(bǔ)充葉酸和維生素B12，必要時(shí)檢測(cè)葉酸和維生素B12濃度。對(duì)于存在出血的患者，給予適當(dāng)?shù)闹寡幬镉兄诩m正貧血。rhEPO治療的局限性(1)約60％的患者對(duì)治療有效(有反應(yīng))，甚至更低，有關(guān)實(shí)驗(yàn)得出rhEPO的有效率僅31.8％[5]。(2)相對(duì)于輸血而言，rhEPO起效較為緩慢。(3)費(fèi)用昂貴。(4)需頻繁注射，患者不易接受。[6]陳堅(jiān),高巍然,魏燕,等.重組人促紅細(xì)胞生成素治療腫瘤相關(guān)性貧血的療效影響因素[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2011,16(4):346-348.參考文獻(xiàn)[1]CSCO腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會(huì).腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南(2012-2013版).2012,9:9-12.[2]肖志華,于丁.腫瘤相關(guān)性貧血及其治療[J].腫瘤防治研究,2008,35:56-58[3]OsterborgA，Brandberg

Y,Molostova

V,et

al.Randomized,double-blind,placebo-controlledtrialofrecombinanthumanerythropoietinepoetinbetainhematologic

malignancies[J].J

Clin

Oncol,2002,20(10):248622494.[4]遲玉華,孫衍偉,陳慶森,促紅素治療惡性腫瘤化療相關(guān)性貧血的最佳劑量及療效的探討[J