第一章-細(xì)胞生物學(xué)

細(xì)胞生物學(xué)CellBiology

明慶磊（1#-210室）2013.2第一章緒論本章內(nèi)容提要：第一節(jié)細(xì)胞生物學(xué)研究的內(nèi)容與現(xiàn)狀一、細(xì)胞生物學(xué)的概念二、細(xì)胞生物學(xué)的主要研究內(nèi)容三、當(dāng)前細(xì)胞生物學(xué)研究的總趨勢與重點(diǎn)領(lǐng)域第二節(jié)細(xì)胞學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)發(fā)展簡史一、細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)二、細(xì)胞學(xué)說的建立及其意義三、細(xì)胞學(xué)形成四、細(xì)胞生物學(xué)學(xué)科的形成與發(fā)展五、細(xì)胞生物學(xué)的研究進(jìn)展六、與細(xì)胞生物學(xué)有關(guān)的學(xué)術(shù)刊物及教材第一節(jié)細(xì)胞生物學(xué)研究的內(nèi)容與現(xiàn)狀細(xì)胞生物學(xué)是研究細(xì)胞基本生命活動(dòng)規(guī)律的科學(xué)，它是在不同層次（顯微、亞顯微與分子水平）上以主要研究細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能、細(xì)胞增殖與分化、細(xì)胞衰老與凋亡、細(xì)胞信號傳遞、細(xì)胞基因表達(dá)與調(diào)控、細(xì)胞起源與進(jìn)化等。核心問題是將遺傳與發(fā)育在細(xì)胞水平上結(jié)合起來。生命體與細(xì)胞生命體是多層次、非線性、多側(cè)面的復(fù)雜結(jié)構(gòu)體系，而細(xì)胞是生命體的結(jié)構(gòu)與生命活動(dòng)的基本單位，有了細(xì)胞才有完整的生命活動(dòng)。Wilson指出“一切生命的關(guān)鍵問題都要到細(xì)胞中去尋找”。研究意義生物的生殖發(fā)育、遺傳和神經(jīng)活動(dòng)等重大生命現(xiàn)象的研究都要以細(xì)胞為基礎(chǔ)。在我國的基礎(chǔ)學(xué)科發(fā)展規(guī)劃中，細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和生態(tài)學(xué)并列為我國的四大基礎(chǔ)學(xué)科。研究對象、目的和任務(wù)研究對象

細(xì)胞研究目的探索細(xì)胞的基本生命活動(dòng)規(guī)律研究任務(wù)以動(dòng)態(tài)的觀點(diǎn)、用現(xiàn)代的科學(xué)技術(shù)從顯微、亞顯微和分子等三個(gè)水平上研究細(xì)胞的生命活動(dòng)規(guī)律主要研究內(nèi)容生物膜與細(xì)胞器細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞骨架體系細(xì)胞核、染色體及基因表達(dá)細(xì)胞增殖及其調(diào)控細(xì)胞分化及干細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞的衰老與死亡細(xì)胞工程細(xì)胞的起源與進(jìn)化細(xì)胞生物學(xué)研究的總趨勢細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)(包括分子遺傳學(xué)與生物化學(xué))相互滲透與交融是總的發(fā)展趨勢。三大基本問題

細(xì)胞內(nèi)基因組的時(shí)空表達(dá)

基因表達(dá)產(chǎn)物的組裝及對生命的調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)物活性因子和信號分子對細(xì)胞生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用若干重大課題（重點(diǎn)領(lǐng)域）

染色體DNA與蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系

—主要是非組蛋白對基因組的作用

細(xì)胞增殖、分化、凋亡的相互關(guān)系及其調(diào)控

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究

細(xì)胞結(jié)構(gòu)體系的組裝美國科學(xué)情報(bào)研究所（ISI）SCI（ScienceCitationIndex）收錄及引用論文檢索，全世界自然科學(xué)研究中論文發(fā)表最集中的三個(gè)領(lǐng)域分別是：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）；細(xì)胞凋亡（cellapoptosis）；基因組與后基因組學(xué)研究（genomeandpost-genomicanalysis）。目前全球研究最熱門的領(lǐng)域

三種疾病：癌癥（cancer）

心血管?。╟ardiovasculardiseases）

愛滋病和肝炎等傳染病 （infectiousdiseases：AIDS，hepatitis）五大研究方向：細(xì)胞周期調(diào)控（cellcyclecontrol）；

細(xì)胞凋亡（cellapoptosis）；

細(xì)胞衰老（cellularsenescence）；

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）；

DNA的損傷與修復(fù)（DNAdamageandrepair）

第二節(jié)細(xì)胞學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)發(fā)展簡史

一、細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)沒有顯微鏡就不可能有細(xì)胞學(xué)誕生1.1590荷蘭眼鏡制造商Janssen父子制作了第一臺復(fù)式顯微鏡。2.1665英國人RobertHooke用自己設(shè)計(jì)與制造的顯微鏡觀察了軟木（櫟樹皮)的薄片。3.荷蘭人A.van.Leeuwenhoek是第一個(gè)看到活細(xì)胞的人。RobertHooke1831年R.Brown在蘭科植物表皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞核。1836年GG.Valentin在動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞核與核仁。這些工作對于細(xì)胞學(xué)說的誕生具有重要意義。二、細(xì)胞學(xué)說的建立及其意義19世紀(jì)30年代建立了細(xì)胞學(xué)說。

德國植物學(xué)家施萊登（M.J.Schleiden,1838）《植物發(fā)生論》，《關(guān)于動(dòng)植物的結(jié)構(gòu)和生長一致性的顯微研究》（1839），指出所有植物體乃是細(xì)胞的組合。動(dòng)物學(xué)家施旺（Schwann,1939）在動(dòng)物中也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，并首次提出“細(xì)胞學(xué)說”(celltheory)。

一切動(dòng)植物都是由細(xì)胞組成的，它們依照一定的規(guī)律排列在動(dòng)植物體內(nèi)。細(xì)胞是一切動(dòng)植物的基本單位?！凹?xì)胞學(xué)說”的基本內(nèi)容認(rèn)為細(xì)胞是有機(jī)體，一切動(dòng)植物都是由細(xì)胞發(fā)育而來,并由細(xì)胞和細(xì)胞產(chǎn)物所構(gòu)成；每個(gè)細(xì)胞作為一個(gè)相對獨(dú)立的單位，既有它“自己的”生命,又對與其它細(xì)胞共同組成的整體的生命有所助益；新的細(xì)胞可以通過老的細(xì)胞繁殖產(chǎn)生?！凹?xì)胞學(xué)說”提出的重大意義

三大發(fā)現(xiàn)之一，基石。研究目光轉(zhuǎn)向細(xì)胞三、細(xì)胞學(xué)的經(jīng)典時(shí)期1、原生質(zhì)理論的提出1840普金耶(Pukinje，1840)在動(dòng)物細(xì)胞中也看到了“肉樣質(zhì)”的東西；1846馮?莫爾(vonMohl，1846)在植物細(xì)胞中也看到了“肉樣質(zhì)”的東西，命名為“原生質(zhì)”(protoplasm)。1861舒爾策(MaxSchultze)認(rèn)為動(dòng)物細(xì)胞中的“肉樣質(zhì)”和植物細(xì)胞中的“原生質(zhì)”具有同樣的意義。他并提出了原生質(zhì)理論：有機(jī)體的組織單位是一小團(tuán)原生質(zhì)，這種物質(zhì)在一般有機(jī)體中是相似的。1880Hanstein提出了“原生質(zhì)體”(protoplast)，這個(gè)詞比“細(xì)胞”（cell）更確切，但由于“細(xì)胞”一詞沿用已久，故仍采用舊名。原生質(zhì)體細(xì)胞質(zhì)+細(xì)胞核2、細(xì)胞分裂的研究1841年雷馬克(Remak)在觀察雞胚血細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞的直接分裂，其后，在動(dòng)物和植物中都發(fā)現(xiàn)了間接分裂或核分裂（Schleicher,1878）；1882年費(fèi)勒明(Flemming)把直接分裂——無絲分裂，間接分裂或核分裂——有絲分裂；1883年在動(dòng)物，1886年在植物中分別發(fā)現(xiàn)了減數(shù)分裂。3、重要細(xì)胞器的發(fā)現(xiàn)對細(xì)胞質(zhì)研究的重視

細(xì)胞研究技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了細(xì)胞器研究的進(jìn)展

中心體、線粒體和高爾基體相繼被發(fā)現(xiàn)。由于這許多發(fā)現(xiàn)，所以19世紀(jì)的最后25年被稱為細(xì)胞學(xué)的經(jīng)典時(shí)期。四、實(shí)驗(yàn)細(xì)胞學(xué)與細(xì)胞學(xué)的分支及其發(fā)展細(xì)胞學(xué)的出現(xiàn)：1892年O.Hertwig在《細(xì)胞和組織》一書中提出，生物學(xué)的基礎(chǔ)在于研究細(xì)胞的特性、結(jié)構(gòu)和機(jī)能，以細(xì)胞為基礎(chǔ)，對所有生物學(xué)現(xiàn)象來作一般性綜合，從而使細(xì)胞學(xué)成為生物科學(xué)的一個(gè)獨(dú)立分支。細(xì)胞遺傳學(xué)的發(fā)展：細(xì)胞遺傳學(xué)主要從細(xì)胞學(xué)角度，特別是從染色體的結(jié)構(gòu)和功能，以及染色體和其他細(xì)胞器的關(guān)系來研究遺傳現(xiàn)象，闡明遺傳和變異的機(jī)制。其核心就是染色體-基因?qū)W說。細(xì)胞生理學(xué)的研究：細(xì)胞生理學(xué)主要是研究細(xì)胞對其周圍環(huán)境的反應(yīng)，細(xì)胞生長與繁殖的機(jī)理，細(xì)胞從環(huán)境中攝取營養(yǎng)的能力，機(jī)體代謝功能與其復(fù)制方法，細(xì)胞的興奮性、收縮性、分泌和細(xì)胞活動(dòng)的其它表現(xiàn)機(jī)制，生物膜的主動(dòng)運(yùn)輸和能量傳遞與生物電等。細(xì)胞化學(xué)：DNA和RNA的定性與定量研究，細(xì)胞組分分離技術(shù)、放射自顯影技術(shù)和超微量分析等方法的廣泛運(yùn)用，對細(xì)胞內(nèi)核酸與蛋白質(zhì)的代謝作用研究也有很大的促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)細(xì)胞學(xué)時(shí)期大致是指從20世紀(jì)初至50年代的階段。除上述細(xì)胞學(xué)的分支外，細(xì)胞生物化學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)、微生物細(xì)胞學(xué)與原生動(dòng)物細(xì)胞學(xué)等也得到相應(yīng)的發(fā)展。細(xì)胞學(xué)、遺傳學(xué)、生理學(xué)、化學(xué)（1900-1950），超微結(jié)構(gòu)學(xué)（1950-1970），生物化學(xué)（1950-1970），分子生物學(xué)（20世紀(jì)70年代以來）三、細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)研究1932年德國人E.Ruska和M.Knoll發(fā)明透射電鏡，人類視野進(jìn)入超微領(lǐng)域。1939年Siemens公司生產(chǎn)商品電鏡。1940-50s用電鏡觀察了各類細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。并結(jié)合超速離心、電泳、無細(xì)胞體系等分析技術(shù)研究這些結(jié)構(gòu)的功能。Cytology發(fā)展為CellBiology。細(xì)胞生物學(xué)學(xué)科的形成與發(fā)展20世紀(jì)50年代：電子顯微鏡與超薄切片技術(shù)的結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)學(xué)50－60年代：知識的積累和一些細(xì)胞結(jié)構(gòu)的了解，生物化學(xué)與與細(xì)胞學(xué)的相互滲透和結(jié)合，60年代出現(xiàn)了細(xì)胞生物學(xué)的概念70年代分子生物學(xué)的概念和技術(shù)引進(jìn)細(xì)胞學(xué)80年代細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展方向?yàn)榧?xì)胞分子生物學(xué)四、分子細(xì)胞生物學(xué)時(shí)代1869年瑞士人F.Miescher從膿細(xì)胞中分離出核酸，但未引起重視。1944年O.Avery等通過細(xì)菌轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，1952年M.Chase等通過噬菌體標(biāo)記感染實(shí)驗(yàn)肯定了核酸與遺傳的關(guān)系。1928年，英國科學(xué)家格里菲思（F.Griffith，1877—1941）用肺炎雙球菌在小鼠身上進(jìn)行轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)。當(dāng)時(shí)，他用了兩種不同類型的肺炎雙球茵。一種叫R型細(xì)菌，它的菌落粗糙，菌體無多糖類的莢膜，是無毒性的球型菌；另一種叫S型細(xì)菌，它的菌落光滑，菌體有多糖類的莢膜，是有毒性的球形茵，可以使人患肺炎或使小鼠患敗血癥。肺炎雙球菌轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)過程如下圖艾弗里(OswardAvery)等人(1944)從S型細(xì)菌中分別抽提出DNA、蛋白質(zhì)和莢膜物質(zhì)，并把每一種成分同活的R型細(xì)菌混合，懸浮在合成培養(yǎng)液中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有DNA組分能夠把R型細(xì)菌轉(zhuǎn)變成S型細(xì)菌。而且DNA的純度越高，這種轉(zhuǎn)化的效率也越高。這說明，一種基因型細(xì)胞的DNA進(jìn)入另一種基因型的細(xì)胞后，可引起穩(wěn)定的遺傳變異，DNA賦有特定的遺傳特性。噬菌體的遺傳物質(zhì)究竟是蛋白質(zhì)還是DNA呢？科學(xué)家首先用放射性同位素35S標(biāo)記了一部分噬菌體的蛋白質(zhì)，并用放射性同位素32P標(biāo)記了另一部分噬菌體的DNA，然后，用被標(biāo)記的T2噬菌體分別去侵染細(xì)菌（左圖），當(dāng)噬菌體在細(xì)菌體內(nèi)大量增殖時(shí)，生物學(xué)家對被標(biāo)記物質(zhì)進(jìn)行測試。測試的結(jié)果表明，噬菌體的蛋白質(zhì)并沒有進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部，而是留在細(xì)菌的外部，噬菌體的DNA卻進(jìn)入了細(xì)菌體內(nèi)，可見，噬菌體在細(xì)菌內(nèi)的增殖是在噬菌體DNA的作用下完成的。1952年Franklin拍攝到清晰的DNA晶體X-衍射照片。1953年她認(rèn)為DNA是一種對稱結(jié)構(gòu)，可能是螺旋。1953年，Watson和Crick提出DNA雙螺旋模型，與Wilkins分享1962年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1958年Crick提出分子遺傳的“中心法則”。1961-1964年Nirenberg等破譯遺傳密碼。1972年DA.Jackson，RH.Symons和P.Berg創(chuàng)建DNA體外重組。1973年SN.Cohen和HW.Boyer將外源基因拼接在質(zhì)粒中，并在大腸桿菌中表達(dá)。一系列技術(shù)和理論的提出，使細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的結(jié)合越來越緊密。1983年，Mullis發(fā)明PCR儀，于1993年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1990年，美國國會正式批準(zhǔn)的“人類基因組計(jì)劃”（HumanGenomeProject）。我國于1993年加入該計(jì)劃，承擔(dān)其中1%的任務(wù)，即人類3號染色體短臂上約30Mb的測序任務(wù)。2000年6月28日人類基因組工作草圖完成。同年，美國國立衛(wèi)生研究院給一名患有先天性重度聯(lián)合免疫缺陷病的4歲女孩實(shí)施了首例基因治療。這種疾病因腺苷脫氨酶（ADA）基因變異引起。1996年7月5日，世界上第一只克隆羊“多利”在英國蘇格蘭盧斯林研究所的試驗(yàn)基地誕生。Dollywithherfirstbornlamb2001年美國的Leland

Hartwell、英國的PaulNurse、Timothy

Hunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。LelandH.Hartwell

R.Timothy(Tim)Hunt

SirPaulM.Nurse

2002年，英國人布雷諾爾、美國人霍維茨和英國人蘇爾斯頓，因在器官發(fā)育的遺傳調(diào)控和細(xì)胞程序性死亡方面的研究獲諾貝爾諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。SydneyBrennerH.RobertHorvitzJohnE.Sulston

2003年，美國科學(xué)家彼得·阿格雷和羅德里克·麥金農(nóng)，分別因?qū)?xì)胞膜水通道，離子通道結(jié)構(gòu)和機(jī)理研究而獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。PeterAgreRoderickMacKinnon

2004年，美國人RichardAxel和LindaB.Buck獲諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他們發(fā)現(xiàn)氣味受體和嗅覺系統(tǒng)的組成。RichardAxelLindaB.Buck2005年BarryJ.Marshall和J.RobinWarren獲諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他們發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌及其在胃炎和胃潰瘍方面的作用。BarryJ.MarshallJ.RobinWarren2006年美國人AndrewZ.Fire和CraigC.Mello因?qū)NA干擾的研究而獲諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。AndrewZ.Fire CraigC.Mello2007年美國的馬里奧·卡佩奇、奧利弗·史密斯和英國的馬丁·伊文思因?qū)虼虬屑夹g(shù)的研究而獲諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。MarioR.CapecchiSirMartinJ.EvansOliverSmithies2008年德國的哈拉爾德·楚爾·豪森因發(fā)現(xiàn)人乳突淋瘤病毒引發(fā)子宮頸癌獲此殊榮，兩名法國科學(xué)家弗朗索瓦絲·巴爾－西諾西和呂克·蒙塔尼因發(fā)現(xiàn)人類免疫缺陷病毒獲此殊榮。Fran?oiseBarré-Sinoussi，LucMontagnier，HaraldzurHausen2009年三位美國的科學(xué)家因在端粒和端粒酶如何保護(hù)染色體方面的發(fā)現(xiàn)而獲獎(jiǎng)。解決的重大問題－－細(xì)胞分裂期間染色體如何被完整復(fù)制，以及染色體如何得到保護(hù)不至退化。伊麗莎白H.布萊克本（ElizabethH.Blackburn）、卡羅爾·W.葛萊德爾（CarolW.Greider）和杰克W.卓斯塔克（JackW.Szostak），1978年世界上第一個(gè)“試管嬰兒”路易絲－布朗，左為“試管嬰兒之父”羅伯特－愛德華茲教授。英國科學(xué)家羅伯特-愛德華茲因?yàn)樵谠嚬軏雰悍矫娴难芯揩@得2010年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。據(jù)悉，迄今為止全球試管嬰兒數(shù)量已達(dá)到400萬。2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

人類及其他動(dòng)物依靠免疫系統(tǒng)抵抗細(xì)菌等微生物的侵害，博伊特勒和霍夫曼發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵受體蛋白質(zhì)，它們能夠識別微生物對動(dòng)物機(jī)體的攻擊并激活免疫系統(tǒng)，這是免疫反應(yīng)的第一步。斯坦曼則發(fā)現(xiàn)了能夠激活并調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫的樹突細(xì)胞，這種細(xì)胞促使免疫反應(yīng)進(jìn)入下一階段并將微生物清除出機(jī)體。2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1962年，約翰·戈登發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的特化（specialisation）是可逆轉(zhuǎn)的。在一項(xiàng)經(jīng)典實(shí)驗(yàn)中，他將一個(gè)青蛙卵細(xì)胞的細(xì)胞核替換為成熟腸細(xì)胞的細(xì)胞核。這個(gè)改變了的卵細(xì)胞發(fā)育成為一只正常的蝌蚪。該成熟細(xì)胞的DNA仍含有發(fā)育成青蛙所需的