第十六章制劑新技術(shù)(包合物和微囊)

第二節(jié)包合技術(shù)概述包合材料包合作用的影響因素制備方法包合物的驗(yàn)證1一、概述—系指一種分子（客分子）被包嵌于另一種分子（主分子）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物(inclusioncompound的)技術(shù)。

親水區(qū)-OH疏水區(qū)物理過程分子包衣結(jié)構(gòu)2一、概述作用：增加藥物溶解度;調(diào)節(jié)釋藥速率，提高生物利用度;提高藥物穩(wěn)定性;

液體藥物粉末化，防止藥物揮發(fā);

掩蓋藥物不良?xì)馕痘蛭兜?

降低藥物刺激性、毒副作用。包蔽作用3二、包合材料

環(huán)糊精及其衍生物膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸41、環(huán)糊精

環(huán)糊精（Cyclodextrin，簡稱CD）系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由α-1,4糖苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物，由6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)葡萄糖環(huán)合，分別稱為α-CD,β-CD,γ-CD。51、環(huán)糊精

β-環(huán)糊精具有筒狀結(jié)構(gòu)；可將體積和形狀適合的藥物分子的部分基團(tuán)包合在筒內(nèi),形成包合物；

溶解度小，毒性低；溫度，溶解度。6溫度20406080100溶解度g/L18.53780183256

表2不同溫度β-CYD的水中溶解度72、環(huán)糊精衍生物環(huán)糊精衍生物對(duì)環(huán)糊精分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，更有利于容納客分子;

如：將甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、葡萄糖基等基團(tuán)引入-CYD分子中。水溶性&疏水性環(huán)糊精衍生物8三、包合過程和藥物釋放1、包合過程

極性、大小、溶解度、分子間力等2、藥物釋放

包合物≒藥物動(dòng)態(tài)平衡包合材料降解上窄下寬中空筒環(huán)外親水環(huán)內(nèi)疏水9四、包合物的制備方法1、飽和水溶液法※2、研磨法※3、冷凍干燥法4、噴霧干燥法101、飽和水溶液法CYD飽和水溶液+drug高溫?cái)嚢?0min室溫?cái)嚢柰Ｖ辜訜岢恋盱o置、過濾洗滌、干燥溫度11五、包合物的驗(yàn)證溶解度和溶出速率法X射線衍射法-特征衍射峰熱分析法-吸熱特征峰薄層色譜法-斑點(diǎn)熒光/紫外光度法-峰位、強(qiáng)度紅外光譜法核磁共振譜法12生姜揮發(fā)油包合物13那格列奈(Nateglinide)

分子式:C19H27NO3

分子量:317.43難溶性藥物，有嚴(yán)重不良?xì)馕?，存在多晶?4DSC圖譜HPCD那格列奈包合物混合物15水介質(zhì)中的溶出度考察16家兔體內(nèi)藥－時(shí)曲線17第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)概述囊心物與囊材微囊的制備微球的制備影響粒徑的因素藥物的釋放及體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)微囊、微球的質(zhì)量評(píng)價(jià)18一、概述微囊:

利用天然的或合成的高分子材料作為囊殼，將液體或固體藥物包裹成藥庫型（貯庫）微小的囊粒。微球:

藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架性微小球狀實(shí)體。囊芯物囊材/殼19一、概述微囊化目的：

掩蓋藥物的不良?xì)馕逗涂谖短岣咚幬锏姆€(wěn)定性防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激使液態(tài)藥物固態(tài)化減少復(fù)方藥物的配伍變化可制備緩釋和控釋制劑可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊201、天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖2、半合成：EC、MC、CAP3、合成：PLA、PLGA常用囊材21三、微囊的制備物理化學(xué)法物理機(jī)械法化學(xué)法22三、微囊的制備（一）物理化學(xué)法——相分離法分散囊芯物→加入囊材→囊材沉積（新相析出）→囊材的固化23三、微囊的制備（一）物理化學(xué)法單凝聚法復(fù)凝聚法溶劑-非溶劑法改變溫度法液中干燥法24三、微囊的制備1、單凝聚法——基本原理在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。明膠溶液藥物稀釋凝聚凝聚劑固化交聯(lián)劑25三、微囊的制備2、

復(fù)凝聚法使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊芯物凝聚成囊的方法。

復(fù)合材料：明膠－阿拉伯膠／CMC/CAP海藻酸鹽－聚賴氨酸海藻酸鹽－殼聚糖海藻酸－白蛋白白蛋白－阿拉伯膠26復(fù)凝聚法調(diào)整適當(dāng)?shù)膒H值囊材濃度適當(dāng)成囊時(shí)的溫度明膠-阿拉伯膠-水三元相圖（濃度）27pH4.0-4.5氯鋇丁酯微囊×10028三、微囊的制備3、

溶劑-非溶劑法EC注意：囊心物為親水性或水溶性藥物；藥物不溶于聚合物的溶劑與非溶劑中，也不互相反應(yīng)。疏水囊材良溶劑藥物乳化、混懸不良溶劑相分離揮干溶劑29三、微囊的制備4、

改變溫度法囊材的溶解度受溫度影響大，通過改變成囊體系的溫度，使囊材相分離成凝聚液滴，并將藥物包裹成囊的方法。特點(diǎn)：不加凝聚劑；囊材溶解度對(duì)溫度敏感。如：EC、明膠、白蛋白等。30三、微囊的制備5、

液中干燥法從乳狀液中除去分散相中的揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法，亦稱為乳化-溶劑揮發(fā)法。例如：水中干燥法

EC溶于CH2Cl2+布洛芬→含有表面活性劑水中→升溫40℃→過濾、洗滌；油中干燥法丙烯酸樹脂溶于丙酮+布洛芬→液體石蠟中→升溫35℃攪拌→過濾、洗滌；31優(yōu)點(diǎn)：不需調(diào)整pH值不需較高的加熱條件不需特殊的反應(yīng)劑適用于易失活、易變質(zhì)的藥物。缺點(diǎn)：干燥時(shí)間較長三、微囊的制備32相分離法的基本工藝1、在高分子溶液材料中，將藥物溶解或分散成混懸液或乳狀液。2、依靠降低溫度、調(diào)節(jié)pH、加入脫水劑或非溶劑等凝聚劑，以降低高分子的溶解度，使高分子材料從溶液中析出，形成新的凝聚液滴，或凝聚液相中的高分子沉積在囊心物上，并鋪展成膜形成微囊。3、固化成微囊或微球。33三、微囊的制備（二）物理機(jī)械法將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進(jìn)行微囊化的方法。噴霧干燥法：囊芯物液體乳化于囊材溶