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抗膽堿酯酶藥ACHE水解ACH的過(guò)程1.結(jié)合:ACHE的陰離子部位和ACH的季銨陽(yáng)離子頭靜電吸引,ACHE的酯解部位的絲氨酸羥基與ACH的羰基碳共價(jià)結(jié)合。2.酯解:脂鍵斷裂,復(fù)合物裂解為膽堿和乙酰化膽堿酯酶。3.水解:乙酰化膽堿酯酶水解出乙酸,ACHE的活性恢復(fù)。2021/4/272第二節(jié)抗膽堿酯酶藥抑制AChE活性,致使Ach不能被水解而大量堆積,從而激動(dòng)突觸后膜的M受體和N受體,產(chǎn)生M樣和N樣作用。分為易逆型和難逆型抗膽堿酯酶藥2021/4/273抗膽堿酯酶藥(AChE)易逆性抗膽堿酯酶藥:新斯的明等難逆性抗膽堿酯酶藥:有機(jī)磷酸酯類(lèi)藥2021/4/274
新斯的明(neostigmine)人工合成品[體內(nèi)過(guò)程]1、本品具有季胺基團(tuán),不通過(guò)血腦屏障,無(wú)中樞作用;不透過(guò)角膜,對(duì)眼睛無(wú)明顯作用。2、口服吸收差,口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射,靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用,維持2~4h。2021/4/275[作用機(jī)制及藥理作用]1、抑制AchE,使Ach破壞減少,導(dǎo)致Ach在體內(nèi)大量堆積,產(chǎn)生M和N樣作用。2、直接激動(dòng)N2受體。3、促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。新斯的明對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng),對(duì)胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng),對(duì)心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱。2021/4/276[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無(wú)力興奮骨骼肌的作用最強(qiáng)
①抑制AChE,可以使Ach大量堆積,激動(dòng)N2受體②直接激動(dòng)N2受體③促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach注意:過(guò)量可造成“膽堿能危象”2、手術(shù)后腹氣脹和尿潴留3、肌松藥過(guò)量中毒4、阿托品中毒5、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速2021/4/277[不良反應(yīng)]膽堿能危象(cholinergiccrisis):重癥肌無(wú)力的病人,短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥,造成劑量過(guò)大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力。本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻以及支氣管哮喘的病人。2021/4/278[藥物的相互作用]氨基糖苷類(lèi)抗生素、林可霉素、多黏菌素、利多卡因、奎寧抑制神經(jīng)肌肉接頭,而拮抗新斯的明的作用。新斯的明可是酯類(lèi)麻醉藥、琥珀膽堿的滅活減慢而出現(xiàn)中毒反應(yīng),拮抗全麻藥的肌松作用。2021/4/279注意事項(xiàng):1、使用前先測(cè)心率。用藥后觀察,防止膽堿能危象。2、重癥肌無(wú)力患者用新斯的明后,若癥狀反而加重,考慮膽堿能危象,停止用藥。3、有吞咽困難者,避免口服給藥。4、使用前要準(zhǔn)備急救藥物和設(shè)備。如抗膽堿藥阿托品、抗過(guò)敏休克藥腎上腺素、心肺復(fù)蘇機(jī)、輔助呼吸機(jī)等。2021/4/2710毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)1.脂溶性高,口服易吸收,易透過(guò)血腦屏障及角膜2.對(duì)眼部作用比毛果云香堿強(qiáng)3.使用不慎可產(chǎn)生中樞及N樣作用臨床應(yīng)用:各種青光眼不作首選藥。2021/4/2711吡斯的明主要用于重癥肌無(wú)力,也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。特點(diǎn):1.作用弱、起效慢、維持久(6~8h)2.不良反應(yīng)少,安全范圍大。很少引起膽堿能危象。2021/4/2712安貝氯銨特點(diǎn):1.作用強(qiáng)而持久,可口服給藥2.主要用于治療重癥肌無(wú)力。2021/4/2713
加蘭他敏(galanthamine)特點(diǎn):抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10,對(duì)重癥肌無(wú)力療效較差,主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療,以改善肌無(wú)力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救2021/4/2714二、難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類(lèi)包括:(1)農(nóng)藥:甲拌磷(3911)、對(duì)硫磷(parathion,1605)、內(nèi)硫磷(systox,1059)、馬拉硫磷(malathion,4049)、樂(lè)果(rogor)、敵敵畏(DDVP)、敵百蟲(chóng)(dipterex)(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣:如沙林(sarin)、塔朋(tabun)和梭曼(soman)等
2021/4/2715胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收[中毒途徑][中毒機(jī)制]有機(jī)磷酸酯類(lèi)—P與AchE上酯解部位的—OH呈共價(jià)鍵結(jié)合,形成磷?;憠A酯酶(中毒酶),使AchE失去活性,體內(nèi)Ach蓄積過(guò)多而引起中毒。2021/4/2716【中毒癥狀】廣泛而多樣,可分為急性毒性和慢性毒性。
(1)M樣癥狀:瞳孔縮?。幌袤w分泌增加;呼吸困難甚至肺水腫;胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉;泌尿系有小便失禁;心率減慢、Bp下降。
(2)N樣癥狀:N1受體興奮的廣泛性,要綜合考慮;N2受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫,呼吸肌麻痹而死亡。1.急性毒性
2021/4/2717(3)中樞癥狀:興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐,進(jìn)而由過(guò)度興奮轉(zhuǎn)入抑制,出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹2、慢性中毒:神經(jīng)衰弱和其他。3、遲發(fā)型神經(jīng)損害:神經(jīng)軸突脫髓鞘,進(jìn)行性上下肢麻痹。[中毒類(lèi)型]
輕度中毒:只有M樣癥狀。中度中毒:M、N樣癥狀并重度中毒:M、N樣癥狀,并有中樞癥狀。2021/4/2718第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥
碘解磷定(派姆PAM)氯磷定(PAM-Cl)肟類(lèi)化合物2021/4/2719氯磷定(PAM—Cl)水溶性高,溶液穩(wěn)定,可iv或im給藥,半衰期<1小時(shí),要多次反復(fù)用藥?!舅幚碜饔谩?/p>
1.氯磷定與磷酰化膽堿酯酶(中毒酶)的磷?;Y(jié)合,形成磷?;攘锥ǎo(wú)毒),使AchE游離(復(fù)活)。2.直接與有機(jī)磷酸酯結(jié)合,形成磷?;攘锥?,由尿排出。2021/4/27201.對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷中毒療效好;對(duì)敵百蟲(chóng)、敵敵畏中毒療效稍差;對(duì)樂(lè)果中毒無(wú)效。2.迅速制止肌顫,對(duì)CNS中毒癥狀也有效,對(duì)M、N1樣癥狀療效較差。3.不能直接對(duì)抗已積聚的ACh。4.對(duì)已老化的磷酰化膽堿酯酶無(wú)效,故早用藥?!九R床應(yīng)用】[使用原則]及早、足量、反復(fù)用藥.2021/4/2721人有了知識(shí),就會(huì)具備各種分析能力,明辨是非的能力。所
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