抗膽堿酯酶藥

抗膽堿酯酶藥ACHE水解ACH的過程1.結(jié)合：ACHE的陰離子部位和ACH的季銨陽離子頭靜電吸引，ACHE的酯解部位的絲氨酸羥基與ACH的羰基碳共價結(jié)合。2.酯解：脂鍵斷裂，復(fù)合物裂解為膽堿和乙?；憠A酯酶。3.水解：乙?；憠A酯酶水解出乙酸，ACHE的活性恢復(fù)。2021/4/272第二節(jié)抗膽堿酯酶藥抑制AChE活性，致使Ach不能被水解而大量堆積，從而激動突觸后膜的M受體和N受體，產(chǎn)生M樣和N樣作用。分為易逆型和難逆型抗膽堿酯酶藥2021/4/273抗膽堿酯酶藥（AChE）易逆性抗膽堿酯酶藥:新斯的明等難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類藥2021/4/274

新斯的明(neostigmine)人工合成品[體內(nèi)過程]1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。2021/4/275[作用機制及藥理作用]1、抑制AchE，使Ach破壞減少，導(dǎo)致Ach在體內(nèi)大量堆積，產(chǎn)生M和N樣作用。2、直接激動N2受體。3、促進(jìn)運動神經(jīng)末梢釋放Ach。新斯的明對骨骼肌的興奮作用最強，對胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強，對心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱。2021/4/276[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無力興奮骨骼肌的作用最強

①抑制AChE，可以使Ach大量堆積，激動N2受體②直接激動N2受體③促進(jìn)運動神經(jīng)末梢釋放Ach注意：過量可造成“膽堿能危象”2、手術(shù)后腹氣脹和尿潴留3、肌松藥過量中毒4、阿托品中毒5、陣發(fā)性室上性心動過速2021/4/277[不良反應(yīng)]膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力。本品禁用于機械性腸梗阻和泌尿道梗阻以及支氣管哮喘的病人。2021/4/278[藥物的相互作用]氨基糖苷類抗生素、林可霉素、多黏菌素、利多卡因、奎寧抑制神經(jīng)肌肉接頭，而拮抗新斯的明的作用。新斯的明可是酯類麻醉藥、琥珀膽堿的滅活減慢而出現(xiàn)中毒反應(yīng)，拮抗全麻藥的肌松作用。2021/4/279注意事項：1、使用前先測心率。用藥后觀察，防止膽堿能危象。2、重癥肌無力患者用新斯的明后，若癥狀反而加重，考慮膽堿能危象，停止用藥。3、有吞咽困難者，避免口服給藥。4、使用前要準(zhǔn)備急救藥物和設(shè)備。如抗膽堿藥阿托品、抗過敏休克藥腎上腺素、心肺復(fù)蘇機、輔助呼吸機等。2021/4/2710毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)1.脂溶性高，口服易吸收，易透過血腦屏障及角膜2.對眼部作用比毛果云香堿強3.使用不慎可產(chǎn)生中樞及N樣作用臨床應(yīng)用:各種青光眼不作首選藥。2021/4/2711吡斯的明主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。特點：1.作用弱、起效慢、維持久(6~8h)2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。2021/4/2712安貝氯銨特點：1.作用強而持久，可口服給藥2.主要用于治療重癥肌無力。2021/4/2713

加蘭他敏(galanthamine)特點：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救2021/4/2714二、難逆性抗膽堿酯酶藥有機磷酸酯類包括：(1)農(nóng)藥：甲拌磷（3911）、對硫磷（parathion，1605）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等

2021/4/2715胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收[中毒途徑][中毒機制]有機磷酸酯類—P與AchE上酯解部位的—OH呈共價鍵結(jié)合，形成磷酰化膽堿酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過多而引起中毒。2021/4/2716【中毒癥狀】廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。

（1）M樣癥狀：瞳孔縮?。幌袤w分泌增加；呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減慢、Bp下降。

（2）N樣癥狀：N1受體興奮的廣泛性，要綜合考慮；N2受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫，呼吸肌麻痹而死亡。1．急性毒性

2021/4/2717（3）中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹2、慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他。3、遲發(fā)型神經(jīng)損害：神經(jīng)軸突脫髓鞘，進(jìn)行性上下肢麻痹。[中毒類型]

輕度中毒：只有M樣癥狀。中度中毒：M、N樣癥狀并重度中毒：M、N樣癥狀，并有中樞癥狀。2021/4/2718第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥

碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）肟類化合物2021/4/2719氯磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液穩(wěn)定，可iv或im給藥，半衰期＜1小時，要多次反復(fù)用藥。【藥理作用】

1.氯磷定與磷?；憠A酯酶（中毒酶）的磷酰基結(jié)合，形成磷酰化氯磷定（無毒），使AchE游離（復(fù)活）。2.直接與有機磷酸酯結(jié)合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。2021/4/27201.對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷中毒療效好；對敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差；對樂果中毒無效。2.迅速制止肌顫，對CNS中毒癥狀也有效，對M、N1樣癥狀療效較差。3.不能直接對抗已積聚的ACh。4.對已老化的磷?；憠A酯酶無效，故早用藥。【臨床應(yīng)用】[使用原則]及早、足量、反復(fù)用藥.2021/4/2721人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所