止血藥的合理應(yīng)用

止血藥的合理應(yīng)用主要內(nèi)容一.止血機(jī)制二.各類止血藥及比較三.圍手術(shù)期止血藥使用注意事項2021/3/102一.止血機(jī)制止血藥主要作用于凝血過程。這個過程是復(fù)雜的“瀑布反應(yīng)”，多種凝血因子共同參與，一個因子依賴另一個因子，組成多蛋白催化復(fù)合物來完成?；拘?yīng)是大量α-凝血酶及更大量的纖維蛋白生成，取代血小板血栓，使之更長久。2021/3/103一.止血機(jī)制主要的凝血因子有：（1）凝血系的酶原蛋白：包括接觸激活的FⅪ、FⅫ和維生素K依賴性的FⅡ（凝血酶原）、FⅦ、FⅨ、FⅩ；（2）促凝輔因子：包括FⅧ，F(xiàn)Ⅴ，TF（組織因子）以及作為FⅧ載體的vWF；（3）纖維蛋白凝塊形成中的凝血因子（纖維蛋白原、FⅩⅢ）：這些蛋白大部分都是以無活性前體形式存在于血液循環(huán)中，經(jīng)激活才具有活性，習(xí)慣上在凝血因子代號右下角加個a表示其“活化型”。2021/3/104一.止血機(jī)制凝血酶原激活成為凝血酶，凝血酶是一種多功能凝血因子，使纖維蛋白原從N段脫下四段小肽，即兩個A肽和兩個B肽，形成可溶性纖維蛋白單體。凝血酶也能激活FⅩⅢ，F(xiàn)ⅩⅢa使纖維蛋白單體相互聚合，形成不溶性的交聯(lián)纖維蛋白多聚體凝塊。2021/3/105二.各類止血藥及比較1、促進(jìn)凝血過程的止血藥凝血酶、蛇毒“類凝血酶（血凝酶）”、凝血酶原復(fù)合物、維生素K2、抗纖溶系統(tǒng)類藥物氨甲苯酸（止血芳酸）、氨甲環(huán)酸（止血環(huán)酸）3、作用于血管的止血藥酚磺乙胺、卡洛磺酸鈉、垂體后葉素4、其他類止血藥云南白藥、魚精蛋白2021/3/1061、促進(jìn)凝血過程的止血藥2021/3/107（1）凝血酶（促進(jìn)難溶性交聯(lián)纖維蛋白多聚體產(chǎn)生）是從豬、牛血提取精制而成的無菌凍干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快。用于毛細(xì)血管、小血管及實(shí)質(zhì)性臟器局部止血以及凝血機(jī)能障礙出血的局部止血。凝血酶僅可口服用于胃腸道出血或局部出血處涂布，嚴(yán)禁注射給藥，否則將引起器官、血管栓塞等嚴(yán)重后果。凝血酶溶液應(yīng)在臨用時現(xiàn)配,以生理鹽水為溶媒；凝血酶的止血效果與其劑量、濃度成正相關(guān)。2021/3/108（2）蛇毒“類凝血酶（血凝酶）”蛇毒“類凝血酶”制劑是目前臨床使用最多最廣泛的止血藥。蛇毒“類凝血酶”是已在近百種的蛇毒中發(fā)現(xiàn)存在的一類絲氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽鍵，對底物專一性較強(qiáng)，可在凝血過程中發(fā)揮重要作用，其結(jié)構(gòu)和功能與人類凝血酶相似，故稱“類凝血酶”，也稱蛇毒血凝酶。2021/3/109蛇毒血凝酶與凝血酶的比較可以全身應(yīng)用和局部應(yīng)用蛇毒血凝酶凝血酶

作用機(jī)理凝血因子×Ⅲ凝血酶是凝血瀑布啟動后由凝血酶原活化而成，作用于纖維蛋白原，生成纖維蛋白Ⅱ單體和其多聚體同時活化凝血因子ⅩⅢ，纖維蛋白Ⅱ多聚體在凝血因子ⅩⅢa作用下相互交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白絲，即完成纖維蛋白原的第二步水解血凝酶可以降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白Ⅰ單體和其多聚體，完成纖維蛋白原的第一步水解不活化凝血因子ⅩⅢ，不會造成正常血管內(nèi)凝血（DIC）

作用機(jī)理凝血因子ⅩⅢ*注：DIC=栓塞+出血

凝血酶只能局部應(yīng)用，一旦入血將發(fā)生嚴(yán)重的凝血，導(dǎo)致DIC*2021/3/1010

目前市售的蛇毒血凝酶類止血藥，雖然都以蛇毒血凝酶為主要成份，但蛇毒來源和組份有較大差異。目前市售蛇毒“類凝血酶”產(chǎn)品組份及氨基酸測序結(jié)果由上表可知，不同來源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量組份，氨基酸測序也說明了這一點(diǎn)2021/3/1011蛇毒“類血凝酶”的藥理作用可促進(jìn)血管破損處血小板聚集并釋放一系列凝血因子和血小板因子3（PF3）。使凝血因子Ⅰ降解生成纖維蛋白Ⅰ單體，進(jìn)而交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。此類藥在完整無損的血管內(nèi)無促進(jìn)血小板聚集的作用。不宜用于無纖維蛋白血癥血液中缺乏血小板或某些凝血因子時，宜在補(bǔ)充血小板、凝血因子或輸注新鮮血液的基礎(chǔ)上應(yīng)用。2021/3/1012蛇毒“類凝血酶”純度蛇毒中成份復(fù)雜，含有可影響凝血和纖溶系統(tǒng)的復(fù)雜成份。因此，人被毒蛇咬傷后，能在咬傷部位迅速止血但繼發(fā)多臟器出血及DIC現(xiàn)象，所以蛇毒血凝酶類止血藥中“類凝血酶”純度對臨床使用安全性十分重要，分離和提純工藝一直是瓶頸。第一代蛇毒血凝酶單肽鏈類止血藥代表是臨床廣泛使用的立芷雪。其于90年代初進(jìn)入我國，凝血酶純度只在90%。2021/3/1013蛇毒“類凝血酶”純度隨著生物制品提純工藝的發(fā)展，特別是我國在此領(lǐng)域已具國際領(lǐng)先優(yōu)勢，純度更高的蛇毒制劑被開發(fā)出來。目前新近上市的國家一類新藥尖吻蝮蛇血凝酶，屬于第二代雙肽鏈蛇毒血凝酶類止血藥，純度達(dá)到了99%以上，組份單一，氨基酸測序清晰。以往蛇毒血凝酶臨床不良反應(yīng)報道大多為速發(fā)型過敏反應(yīng)，偶見神經(jīng)毒性反應(yīng)，罕見過度凝血反應(yīng)。文獻(xiàn)表明尖吻蝮蛇血凝酶的I~III期臨床研究中，近700人次使用未見一例過敏反應(yīng)發(fā)生，或許這就是單一組份和多組份的差異。2021/3/1014（3）凝血酶原復(fù)合物含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及少量其他血漿蛋白，另含肝素及適量枸櫞酸鈉、氯化鈉，由健康人混合血漿提取制成。使用劑量隨因子缺乏程度而異，一般10~20iu/kg。注意事項：①本品專供靜脈輸注，滴注速度開始要緩慢，15min后稍加快滴注速度，一般每瓶200iu在30~60min滴完。②若發(fā)現(xiàn)DIC或血栓的臨床癥狀和體征，立即終止使用，并用肝素拮抗。2021/3/1015（4）維生素K維生素K1、K2為脂溶性，K3、K4為人工合成水溶性。維生素K作為羧化酶的輔酶參與凝血因子，用于梗阻性黃疸、慢性腹瀉、早產(chǎn)兒及新生兒出血。臨床主要用于維生素K缺乏癥及低凝血原血癥。在長期使用頭孢菌素類藥物引起的出血傾向中使用也有效。2021/3/10162、抗纖溶系統(tǒng)類藥物2021/3/1017（1）氨甲苯酸(止血芳酸)通過抑制纖溶系統(tǒng)而起作用。主要用于纖維蛋白溶酶活性升高所致的出血，如婦產(chǎn)科出血，前列腺、肝、胰、肺等內(nèi)臟手術(shù)后的出血。術(shù)中早期用藥或術(shù)前用藥，可減少手術(shù)中滲血，并減少輸血量。對慢性滲血效果較顯著。2021/3/1018（2）氨甲環(huán)酸(止血環(huán)酸)氨甲環(huán)酸是目前廣泛用于臨床的抗纖溶酶藥物。主要用于急慢性、局限性或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的器官或腺體出血，如肺、肝、胰、腎上腺、甲狀腺、前列腺等手術(shù)后出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血等（因這些臟器及尿內(nèi)存有較大量纖溶酶原激活因子）,但對癌癥出血、創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無效。該藥能透過血腦屏障，可進(jìn)入腦脊液，導(dǎo)致視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有惡心、嘔吐等反應(yīng)，偶有藥物過量致顱內(nèi)血栓形成或出血的報道。2021/3/1019抗纖溶藥物的作用機(jī)制決定,此類藥物不可避免地會帶來血栓栓塞的風(fēng)險。抑肽酶就是這類藥物，曾被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于圍手術(shù)期出血，但因其嚴(yán)重不良反應(yīng)而退市。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國際藥物監(jiān)測資料庫掌握的對氨甲環(huán)酸疑似不良反應(yīng)的報告，其中56個涉及深靜脈血栓和(或)肺栓塞、腦血栓和視網(wǎng)膜栓塞，22個報告涉及腦栓塞(包括9例腦動脈栓塞)。2021/3/10203、作用于血管的止血藥2021/3/1021（1）酚磺乙胺（止血敏）該藥通過促使血小板數(shù)目增加、增強(qiáng)其聚集性和粘附性，促進(jìn)血小板釋放凝血活性物質(zhì)，縮短凝血時間。同時，還可增強(qiáng)毛細(xì)血管的抵抗力、降低毛細(xì)血管的通透性。靜注1h作用達(dá)峰，作用維持4～6小時，但對于原有高凝狀態(tài)的患者，存在安全隱患，靜注有發(fā)生休克的報道?？诜孜?，也可肌注、靜滴，適用于血小板減少性紫癜、鼻出血、眼底出血、顱內(nèi)出血等。可與維生素K并用。2021/3/1022（2）卡洛磺酸鈉是卡巴克絡(luò)(安絡(luò)血)的磺酸鈉鹽，為腎上腺素的氧化衍生物，因其增強(qiáng)毛細(xì)血管對損傷的抵抗力，促進(jìn)受損毛細(xì)血管端回縮而止血。它克服了卡巴克絡(luò)溶解度小需水楊酸助溶的副作用，可肌注、靜注、靜滴給藥，主要用于毛細(xì)血管通透性增加所致鼻出血、視網(wǎng)膜出血、慢性肺出血、咯血等。因同時具有腎上腺素的其它部分藥理作用，心腦血管病者（高血壓、冠心病、心梗、腦梗史）應(yīng)慎用。2021/3/1023（3）垂體后葉素垂體后葉素是一種縮血管作用較強(qiáng)的止血藥，可直接作用于血管平滑肌，收縮毛細(xì)血管、小動脈、小靜脈，減少內(nèi)臟血流量，促進(jìn)血管破損處的血凝過程并形成凝塊，從而起到止血作用。垂體后葉素在臨床上主要用于治療肺血管破裂所致的咯血、門靜脈高壓引起的消化道出血等急癥，還可用于治療產(chǎn)后出血，以及產(chǎn)后子宮復(fù)舊不全、不完全流產(chǎn)等引起的出血。由于其具有較強(qiáng)的縮血管作用，慎用于高血壓、冠心病、肺心病及癲癇患者。2021/3/10244、其他類止血藥2021/3/1025（1）云南白藥本品主要成分是三七，可縮短凝血時間，有止血作用。適應(yīng)用于治療內(nèi)外出血及血瘀腫痛。用于跌打損傷、瘀血腫痛、吐血、咯血、便血、痔血、崩漏下血、手術(shù)出血等。2021/3/1026（2）魚精蛋白具有強(qiáng)堿性基團(tuán)，在體內(nèi)可與強(qiáng)酸性的肝素結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物。這種直接拮抗作用使肝素失去抗凝活性。本品尚具有輕度抗凝血酶原激酶作用，但臨床一般不用于對抗非肝素所致抗凝作用。2021/3/1027主要止血藥的適應(yīng)癥和注意事項2021/3/1028主要止血藥的適應(yīng)癥和注意事項2021/3/1029常用止血藥的藥物相互作用2021/3/1030三.圍手術(shù)期止血藥使用注意事項2021/3/10311必須要有用藥指征除凝血功能障礙外，以下幾項為應(yīng)用止血藥的適應(yīng)證:①已知凝血因子缺乏,如血友??；②有易出血病史，患者本人訴經(jīng)常出現(xiàn)瘀斑，出血后凝血慢，或者術(shù)前檢查凝血指標(biāo)延長1倍以上；③年老體虛,有手術(shù)病史或出血病史者，而無血栓性疾病史者；④飲食長期不良,嚴(yán)重貧血,術(shù)前中西醫(yī)調(diào)整不能恢復(fù),甚至輸血亦不能糾正出血者；⑤大量出血，入院后大量輸入不新鮮血者，經(jīng)輸入新鮮血仍見傷口滲血較多者；⑥術(shù)中發(fā)現(xiàn)有明顯的廣泛性滲血、明確的凝血功能障礙可以應(yīng)用止血藥物；⑦出血800mL以上，經(jīng)補(bǔ)液使血液稀釋者。2021/3/1032對處于高凝狀態(tài)的患者,圍手術(shù)期一般不需應(yīng)用止血藥；對于深靜脈血栓、肺栓塞高發(fā)的手術(shù)，用藥的思路應(yīng)該考慮預(yù)防血栓形成；術(shù)前多有房顫，甚至有些有腦梗死、血栓的患者，止血藥的應(yīng)用當(dāng)屬禁忌。圍手術(shù)期是否應(yīng)用止血藥物應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)，病情，凝血功能，手術(shù)大小、部位，術(shù)中具體情況而行個體化處理。2021/3/10332提倡術(shù)前、術(shù)中用,術(shù)后原則上不用

預(yù)防術(shù)間出血,使手術(shù)野更加清晰,避免血腫產(chǎn)生等,都應(yīng)在術(shù)前用藥。防止術(shù)后出血最關(guān)鍵的是術(shù)中徹底止血。對于術(shù)前凝血功能正常的患者，只要不是術(shù)中失血太多，其術(shù)后凝血功能應(yīng)該沒有太大變化，甚至有的患者由于手術(shù)的應(yīng)激造成凝血因子的釋放，會造成術(shù)后凝血機(jī)制更高。2021/3/1034圍手術(shù)期患者活動少，大多臥床休息，本身就容易誘發(fā)下肢深靜脈血栓形成，手術(shù)后患者臥床期間使用止血藥物更加容易導(dǎo)致深靜脈血栓形成，造成肺栓塞等。對于某些手術(shù)，如心臟病患者的手術(shù)，骨科手術(shù)，術(shù)后一般不需應(yīng)用止血藥，而要加用低分子肝素鈣