原發(fā)性免疫缺陷

原發(fā)性免疫缺陷原發(fā)性免疫缺陷原發(fā)性免疫缺陷【目的要求】1.了解免疫缺陷的概念和分類。2.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的共同臨床表現(xiàn)。3.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的診斷和治療?！灸康囊蟆?.了解免疫缺陷的概念和分類。2.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的共同臨床表現(xiàn)。3.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的診斷和治療。3一、免疫基礎(chǔ)理論(一)免疫的本質(zhì)識(shí)別自身，排除異己。4

抗感染免疫維持自身穩(wěn)定：清除衰老、損傷和死亡的細(xì)胞免疫監(jiān)護(hù)作用：清除突變細(xì)胞（腫瘤）5免疫器官和組織免疫細(xì)胞免疫活性分子（二）免疫系統(tǒng)的組成6中樞免疫器官：骨髓和胸腺

T、B淋巴細(xì)胞分化成熟的場(chǎng)所

外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾成熟T、B淋巴細(xì)胞居、免疫應(yīng)答的場(chǎng)所免疫器官和組織7SLSCProBCFUM?PMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgEIgETHYRUMEpi.

細(xì)胞因子（IL-1～18，TNF，IFN-r，IGFβ-1）表面標(biāo)記（CD28-B7，CD40-CD40L，MHCI,Ⅱ，細(xì)胞因子受體等）粘附標(biāo)記（ICAM-1，LFA-1，SELECTIN等）補(bǔ)體各成分BMCD3+TH3TrTH17BPlasmaIgGIgG免疫細(xì)胞及發(fā)育8細(xì)胞因子（由免疫細(xì)胞分泌）膜蛋白分子（在免疫細(xì)胞表面）

--粘附分子

--各種受體

--其它表面標(biāo)記

其它可溶性免疫分子（補(bǔ)體、免疫球蛋白等）免疫活性分子9

免疫反應(yīng)類型特異性免疫反應(yīng)：T和B淋巴細(xì)胞執(zhí)行T細(xì)胞：細(xì)胞免疫B細(xì)胞：體液免疫非特異性免疫反應(yīng)：吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等執(zhí)行（補(bǔ)體等參與）(三)免疫反應(yīng):概念：免疫細(xì)胞對(duì)抗原分子的識(shí)別、活化、發(fā)生效應(yīng)的過程10免疫基礎(chǔ)理論免疫反應(yīng)過程：抗原第一階段抗原提呈(APC→TH)第二階段淋巴細(xì)胞增殖(T、B)第三階段免疫效應(yīng)CTL、NK、ADCC、補(bǔ)體、PMN第四階段淋巴細(xì)胞凋亡11MHCIICD4TCR

CD3T

細(xì)胞Ag抗原提呈巨噬細(xì)胞(APC)樹突狀細(xì)胞（DC）12IgAIgMIgGIgETCD40L

TCRCD28AgIL-6IL-5IL-4BCD40MHCB7ReceptorsT、B細(xì)胞的相互作用13

免疫反應(yīng)AgM?TH1CTLNKTH0IL-12,IL-18IL-1IL-2IFNAgADCCBIL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17Ab免疫復(fù)合物活化補(bǔ)體TH2IL-1IL-10IL-4PMN內(nèi)皮細(xì)胞成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞成纖維細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸細(xì)胞炎癥因子

炎癥反應(yīng)IL-1，IL-6，TNFTr1TH314

免疫反應(yīng)—淋巴細(xì)胞凋亡15免疫反應(yīng)總是伴有炎癥反應(yīng)治療臨床疾病的目的：

－保證適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，以清除抗原

－阻止過分的炎癥反應(yīng)16二、小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點(diǎn)T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子B淋巴細(xì)胞及免疫球蛋白單核/巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞(APC)中性粒細(xì)胞補(bǔ)體17（一）T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子胸腺：是T細(xì)胞分化成熟的場(chǎng)所T細(xì)胞出生時(shí)數(shù)量已達(dá)成人水平，也已具有免疫應(yīng)答能力Th2細(xì)胞功能較Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)T細(xì)胞暫時(shí)性功能下降,與缺乏抗原刺激,記憶T細(xì)胞數(shù)量少有關(guān)18（二）B淋巴細(xì)胞及免疫球蛋白骨髓

B細(xì)胞成熟的場(chǎng)所B細(xì)胞足月新生兒B細(xì)胞數(shù)量略高于成人Th細(xì)胞輔助不足，產(chǎn)生IgG的B細(xì)胞2歲時(shí)、產(chǎn)生IgA的B細(xì)胞5歲時(shí)達(dá)成人水平免疫球蛋白（Ig）分為IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五類19IgG唯一能通過胎盤的Ig來自母親的IgG在6個(gè)月時(shí)消失，3個(gè)月后自身合成的逐漸增多出生后3～4個(gè)月最低，8～10歲接近成人水平IgG2在2歲內(nèi)上升慢,易患莢膜細(xì)菌感染201412108642g/L0.60123456789msMaternalIgG

TotalIgG

BabyIgG

生后9月內(nèi)血清IgG動(dòng)態(tài)變化21IgM個(gè)體發(fā)育最早的免疫球蛋白不能通過胎盤,生兒臍血IgM過高提示宮內(nèi)感染出生后3～4月為成人的50%，1歲時(shí)為75%，于6～8歲達(dá)成人水平IgM是抗G-桿菌主要抗體，新生兒易G-菌感染22IgA

不能通過胎盤個(gè)體發(fā)育最遲,12歲達(dá)成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,

新生兒期不能測(cè)出IgD、IgE不通過胎盤,含量極低，IgE與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)23

g/L1412108642

1.8-0.64812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的個(gè)體發(fā)育24由于缺乏補(bǔ)體、調(diào)理素和趨化因子的輔助，新生兒APC細(xì)胞的抗原提呈功能較差（三）單核/巨噬細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞(APC)25數(shù)目正常,但儲(chǔ)存空虛,嚴(yán)重感染易發(fā)生中性粒細(xì)胞減少功能暫時(shí)性低下，易發(fā)生化膿性感染(四)中性粒細(xì)胞26（五）補(bǔ)體系統(tǒng)不能通過胎盤，胎兒期已合成新生兒補(bǔ)體經(jīng)典、旁路途徑活性均低于成人27出生時(shí)免疫細(xì)胞及其生物學(xué)功能已發(fā)育成熟，新生兒時(shí)期暫時(shí)性免疫功能低下主要是由于在宮內(nèi)未接觸抗原之故。小結(jié)28三、免疫缺陷病29定義:

由于免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）或免疫分子（可溶性因子，如白細(xì)胞介素、補(bǔ)體、免疫球蛋白和細(xì)胞膜表面分子）發(fā)生缺陷引起的機(jī)體抗感染免疫功能的一組臨床綜合征。三、免疫缺陷病30基因突變:原發(fā)性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency,PID)環(huán)境因素相關(guān):繼發(fā)性免疫缺陷?。⊿econdaryimmunodeficiency，SID)或免疫功能低下（immunocompromise）獲得性免疫缺陷綜合征（Acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)31定義：由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫活性分子等發(fā)生缺陷，致使免疫反應(yīng)缺如或降低，導(dǎo)致機(jī)體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征。發(fā)病率：已發(fā)現(xiàn)有200+種，150余種已明確致病基因總發(fā)病率不清，估計(jì)為1:10000PID概述32PID病因

病因不明，可能是多因素所致

遺傳因素：基因突變或缺失宮內(nèi)因素：感染，如風(fēng)疹病毒、CMV33PID分類

命名原則：是以細(xì)胞、分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)來命名

Bruton

病

→X-連鎖無丙種球蛋白血癥

（X-linkedagammaglobulinemia，XLA)

Swiss

型無丙種球蛋白血癥→嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿everecombinedID，SCID)

WAS→濕疹血小板減少伴免疫缺陷342009年WHO及國(guó)際免疫協(xié)會(huì)分類PID共分八大類：T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷以抗體為主的免疫缺陷其他已明確臨床(基因表型)的免疫缺陷綜合征免疫調(diào)節(jié)失衡性疾病先天性吞噬細(xì)胞數(shù)量和(或)功能缺陷天然免疫缺陷自身炎癥反應(yīng)性疾病補(bǔ)體缺陷。

35X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)X-連鎖高免疫球蛋白M血癥

（XHIM）濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征(WAS)X連鎖慢性肉芽腫病(XCGD)X連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(XSCID)國(guó)內(nèi)幾種常見的免疫缺陷病36以抗體缺陷為主的免疫缺陷最早發(fā)現(xiàn)的PID，XLXq21.3～22,Btk基因突變Btk：Bruton酪氨酸激酶前B細(xì)胞不能發(fā)育為成熟B細(xì)胞1.X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA，Bruton?。?7臨床特點(diǎn)：男孩發(fā)病生后4～12個(gè)月開始出現(xiàn)反復(fù)、嚴(yán)重的細(xì)菌感染口服脊灰活疫苗可引起癱瘓易發(fā)生過敏性和自身免疫性疾病扁桃體小或缺如，淺表淋巴結(jié)和脾不能觸及外周血成熟

B細(xì)胞（CD19、CD20）缺如血清總Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE極低同族血凝素缺如不能產(chǎn)生特異性抗體38

2.X-連鎖高免疫球蛋白M血癥（XHIM）

男孩發(fā)病，循環(huán)T細(xì)胞正常，IgM和IgDB細(xì)胞存在、其他B細(xì)胞缺乏。臨床主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和血小板減少，溶血性貧血，可伴膽管和肝臟疾病、機(jī)會(huì)感染以反復(fù)感染為特征，伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正?；蛏?。39免疫功能呈進(jìn)行性降低：IgM下降，多糖抗原特異性抗體反應(yīng)差，外周血淋巴細(xì)胞減少和細(xì)胞免疫功能障礙。淋巴瘤和自身免疫性血管炎發(fā)生率高。位于X染色體短臂的WAS蛋白（WASP）基因突變是本病的病因。3.濕疹血小板減少伴免疫缺陷

（Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS）：40吞噬細(xì)胞細(xì)胞色素（NADPH氧化酶成分）基因突變，致使不能產(chǎn)生超氧根、單態(tài)氧和H2O2，其殺傷功能減弱。慢性化膿性感染，形成肉芽腫，尤見于淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道。病原菌為葡萄球菌、大腸桿菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。4.慢性肉芽腫病（chronicgrannlomatous,CGD）41(1)T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞正常（T-B+SCID）：以X-連鎖遺傳最常見，其病因?yàn)镮L-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的共有受體γ鏈（γс）基因突變所致。生后不久即發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌或病毒感染，多數(shù)病例于嬰兒期死亡。5.嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病（severecombinedimmunodeficiency,SCID）：42PID共同臨床表現(xiàn)反復(fù)感染自身免疫疾病易患腫瘤43(一)反復(fù)感染-是最常見的表現(xiàn)特點(diǎn):

反復(fù)、嚴(yán)重、持久感染的部位：呼吸道、胃腸道、皮膚、全身以呼吸道最常見44

病原體抗體缺陷——G+菌化膿性感染T細(xì)胞缺陷——病毒、真菌、結(jié)核和沙門菌屬等細(xì)胞內(nèi)病原體感染補(bǔ)體成分缺陷——奈瑟菌屬中性粒細(xì)胞功能缺陷——金葡球菌

多重、機(jī)會(huì)感染多45感染的時(shí)間：

T細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷生后不久發(fā)病,

抗體缺陷為主，因存母體抗體，6～12月后發(fā)病感染的治療：抑菌劑無效，需殺菌劑、聯(lián)合、長(zhǎng)療程才有效46（二）自身免疫性疾病

溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復(fù)合物性腎炎、I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等（三）腫瘤淋巴系統(tǒng)腫瘤(尤其B細(xì)胞淋巴瘤)最常見47病史感染史發(fā)病年齡過去史：疫苗病臍帶脫落延遲

GVH其他臨床特征家族史：家譜調(diào)查體檢和X線皮膚淋巴結(jié)、扁桃體、肝脾毛細(xì)血管擴(kuò)張先天畸形X線：胸腺PID的診斷48原發(fā)性免疫缺陷病的篩查初篩再篩特殊檢查B細(xì)胞缺陷血清Ig測(cè)定B細(xì)胞計(jì)數(shù)B細(xì)胞標(biāo)記檢測(cè)血型抗體IgG亞類測(cè)定淋巴結(jié)活檢ASO血清特異性抗體測(cè)定(百白破)體外Ig合成基因分析T細(xì)胞缺陷外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)T細(xì)胞及亞群計(jì)數(shù)T細(xì)胞標(biāo)記測(cè)定及細(xì)胞活性測(cè)定,IL及受體X線:胸腺影T細(xì)胞功能測(cè)定:增殖反應(yīng)活檢遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)HLA定型、染色體分析基因突變分析吞噬細(xì)胞缺陷WBC計(jì)數(shù)：PMNＮＢＴ功能測(cè)定：移動(dòng)或趨化；吞噬或殺菌功能：粘附分子、酶活性測(cè)定基因突變分析補(bǔ)體缺陷ＣＨ５０、Ｃ３、Ｃ４其他補(bǔ)體成分測(cè)定及其功能補(bǔ)體旁路、功能測(cè)定49血清Ig量測(cè)定總Ig<4g/L,IgG<2g/L提示缺陷抗體檢測(cè)天然抗體：抗A、抗B血型抗體（IgM）ASO、嗜異凝集素:（IgG）抗體反應(yīng)（白喉/破傷風(fēng)疫苗）B細(xì)胞計(jì)數(shù)（CD19、CD20）篩查實(shí)驗(yàn)：1.B細(xì)胞檢測(cè)50外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：<1.5×109/L提示T細(xì)胞減少遲發(fā)皮膚超敏反應(yīng)*代表TH1細(xì)胞功能應(yīng)同時(shí)進(jìn)行5種以上抗原皮試T細(xì)胞及其亞群數(shù)量檢測(cè)（CD3、CD4、CD8）T細(xì)胞功能檢測(cè)2.T細(xì)胞檢測(cè)51外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L,中性粒細(xì)胞減少癥硝基四唑氮藍(lán)染料(NBT)還原試驗(yàn)正常人刺激后﹥90%，CGD<1%3.吞噬作用檢測(cè)52血清C3含量測(cè)定總補(bǔ)體溶血力(CH50)測(cè)定原理：血清補(bǔ)體能通過經(jīng)典途徑溶解被抗體結(jié)合的綿羊紅細(xì)胞正常值：50～100μ/ml4.補(bǔ)體檢測(cè)53慢性肉芽腫病(CYBB)備解素缺陷（PFC）濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WASP)X-連鎖無丙種球蛋白血癥（btk）X-連鎖淋巴增生性疾病

(XLP）X-連鎖高IgM血癥（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.2121321

22232425262728pq基因診斷嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。↖L-2RG）54(2)T和B細(xì)胞均缺如（T-B-SCID）：

均為常染色體隱性遺傳。①RAG-1/-2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突變，外周血T和B細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯下降，于嬰兒期發(fā)病。55②腺苷脫氨酶（ADA）缺陷：ADA基因突變使ADA的毒性中間代謝產(chǎn)物累積，抑制T、B細(xì)胞增殖和分化。多數(shù)病例早年發(fā)生感染，極少數(shù)輕癥在年長(zhǎng)兒或