癌癥通史-南京大學(xué)

NanjingUniversity腫瘤NanjingUniversity背景癌癥威脅人類生命(2009年)2007年2020年全世界新患者1200萬(wàn)2000萬(wàn)死亡者760萬(wàn)1000萬(wàn)中國(guó)新患者250萬(wàn)/年550萬(wàn)/年死亡者150萬(wàn)/年250萬(wàn)/年NanjingUniversity每年新增病例312萬(wàn)（美國(guó)為166萬(wàn)），即全國(guó)每一分鐘有6人被診斷為癌癥。每年癌癥死亡人數(shù)270萬(wàn)（美國(guó)為58萬(wàn)）。前五大癌癥為肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌。男性肺癌、胃癌、肝癌比例明顯高于女性。女性癌癥分布較分散，子宮癌、宮頸癌、卵巢癌等發(fā)病率也較高。美國(guó)死亡率較高的前列腺癌、乳腺癌在中國(guó)卻不如胃癌、肝癌。肺癌在全球榮膺“癌癥之王”。背景2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)流行病學(xué)調(diào)查CANADA:LeukemiaRegionsofHighestIncidenceBRAZIL:CervicalcancerU.S.:

ColoncancerAUSTRALIA:SkincancerCHINA:LivercancerU.K.:LungcancerJAPAN:StomachcancerNanjingUniversity談癌色變的年代NanjingUniversity癌癥的認(rèn)識(shí)歷程癌癥的認(rèn)識(shí)過(guò)程：埃及EdwinSmithPapyrus（3000BC）描述了乳腺癌古希臘西醫(yī)之父Hippocrates(約460BC-370BC)描述了數(shù)種腫瘤，稱之為癌圣經(jīng)啟示錄中描述為惡而且毒的瘡,導(dǎo)致很多人死亡古羅馬百科學(xué)家AulusCorneliusCelsus（25BC-50AC）提出外科治療手段古羅馬醫(yī)學(xué)家、內(nèi)外科醫(yī)生、哲學(xué)家AeliusGalenus（129AC-216AC）提出瀉藥治療癌癥NanjingUniversity癌癥的本質(zhì)正常細(xì)胞是嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)好的程序去參與構(gòu)建不同的組織從而使機(jī)體生存下來(lái)，腫瘤細(xì)胞卻只考慮一件事情：盡可能繁殖自我，卻不盡本分嚴(yán)格地說(shuō)，腫瘤不是細(xì)胞的病，而是組織病NanjingUniversity一、腫瘤源于正常組織：腫瘤組織是由失去了聚集能力和構(gòu)成正常組織能力的細(xì)胞構(gòu)成的癌癥的本質(zhì)NanjingUniversity一、腫瘤源于正常組織：組織病理分類：良性腫瘤--只在某一處生長(zhǎng)而不侵襲到鄰近組織；惡性腫瘤能夠侵襲到鄰近組織和發(fā)生轉(zhuǎn)移（引起90%死亡）。癌癥的本質(zhì)TimeNanjingUniversity一、腫瘤源于正常組織：組織病理分類：良性腫瘤--只在某一處生長(zhǎng)而不侵襲到鄰近組織；惡性腫瘤能夠侵襲到鄰近組織和發(fā)生轉(zhuǎn)移（引起90%死亡）。癌癥的本質(zhì)結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移乳腺癌腦轉(zhuǎn)移NanjingUniversity癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞

人類大多數(shù)腫瘤來(lái)源于上皮組織。80%以上的癌癥死亡有這類腫瘤引起，包括：胃腸道上皮層、皮膚、乳腺、胰腺、肺、肝、膽囊、卵巢、膀胱等來(lái)源的腫瘤

NanjingUniversity二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞：

上皮細(xì)胞癌：由保護(hù)性細(xì)胞層的上皮細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的腫瘤稱為鱗狀細(xì)胞癌；來(lái)源于上皮組織中具有分泌能力的細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的腫瘤稱為腺癌。兩種類型可以共存于同一個(gè)器官，如肺、子宮等。食管癌胃癌結(jié)腸癌癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞：來(lái)源于各種連接組織的稱為肉瘤，來(lái)源于多種間質(zhì)細(xì)胞，占臨床1%，成纖維、脂肪、成骨、肌細(xì)胞等。數(shù)種常見(jiàn)的肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤橫紋肌肉瘤惡性纖維組織細(xì)胞瘤纖維肉瘤滑膜肉瘤血管肉瘤軟骨肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞：另一類非上皮組織來(lái)源的惡性腫瘤來(lái)源于造血系統(tǒng)，如白血病急性淋巴細(xì)胞型白血病急性骨髓性白血病慢性髓細(xì)胞性白血病慢性淋巴細(xì)胞性白血病多發(fā)性骨髓瘤非Hodgkin淋巴瘤Hodgkin淋巴瘤急性淋巴細(xì)胞性白血病急性骨髓性白血病多發(fā)性骨髓瘤癌癥的本質(zhì)二、腫瘤源于機(jī)體內(nèi)許多特定種類的細(xì)胞：最后一類非上皮組織來(lái)源的腫瘤，是由構(gòu)成中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化而來(lái)多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤星形細(xì)胞瘤硬腦（脊）膜肉瘤神經(jīng)細(xì)胞瘤眼癌成神經(jīng)細(xì)胞瘤室管膜瘤少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤成神經(jīng)管細(xì)胞瘤星形細(xì)胞瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥的本質(zhì)NanjingUniversity腫瘤是由單克隆發(fā)育而來(lái)（一個(gè)被廣泛認(rèn)可的事實(shí)？）

癌癥的本質(zhì)NanjingUniversity腫瘤是多階段逐步發(fā)展形成的：

正常組織增生組織發(fā)育異常成瘤遷徙轉(zhuǎn)移癌癥的本質(zhì)NanjingUniversity腫瘤發(fā)生發(fā)展的多階段模型大多數(shù)人類癌癥的發(fā)生發(fā)展需要數(shù)十年時(shí)間?幾乎所有的惡性腫瘤的發(fā)生率與年齡因此存在著明顯的關(guān)系腫瘤發(fā)生發(fā)展的多階段模型多階段致癌學(xué)說(shuō)的臨床依據(jù)息肉切除后患者中結(jié)腸癌的發(fā)病率比沒(méi)有手術(shù)的患者減少了80%單基因突變不足以導(dǎo)致細(xì)胞惡變。大多數(shù)腫瘤進(jìn)展的過(guò)程是腫瘤細(xì)胞基因組改變的累積所驅(qū)動(dòng)的，即突變基因數(shù)量的增加導(dǎo)致細(xì)胞從良性轉(zhuǎn)為惡性。？？癌癥的是如何起始的NanjingUniversity人類腫瘤90-95%是環(huán)境因素引起的，5-10%是由遺傳因素引起SomevirusesorbacteriaHeredityDietHormonesRadiationSomechemicals癌癥的是如何起始的NanjingUniversity癌癥的病因?qū)W一、環(huán)境因素（外因）：80%：（1）化學(xué)：致癌性羥（2）感染：HPV、HBV/HCV、EBV；細(xì)菌等（3）物理：射線二、自身因素（內(nèi)因）：20%（1）遺傳因素:5-10%（2）免疫（3）內(nèi)分泌三、環(huán)境因素與自身因素相互作用：抑郁、缺乏運(yùn)動(dòng)、飲食化學(xué)致癌物一、有機(jī)化學(xué)致癌物：（1）烷化劑：轉(zhuǎn)移甲基或乙基團(tuán)到核酸，如亞硝胺、黃曲霉素（2）芳烷化劑：轉(zhuǎn)移芳香族或多環(huán)基團(tuán)到核酸，如汽車廢氣、香煙、焦油、熏烤食物（3）芳基異羥肟胺類：轉(zhuǎn)移芳香胺到核酸，存在于各種染料、殺蟲(chóng)劑、除草劑、塑料、橡膠等二、無(wú)機(jī)化學(xué)致癌物和石棉：金屬鉻、鎳、砷等化學(xué)致癌機(jī)制一、化學(xué)致癌物的代謝激活：CYP450二、化學(xué)致癌物作用于DNA：（1）DNA加合物的形成：影響堿基配對(duì)、移碼突變、染色體重排、缺失（2）癌基因和抑癌基因：點(diǎn)突變、擴(kuò)增、易位、重排、缺失（3）表觀遺傳改變：如鎳導(dǎo)致DNA超甲基化、組蛋白去乙?；任锢碇掳┮弧⑤椛洌海?）電離輻射：X線、gamma射線和粒子輻射（2）非電離輻射：紫外線（UV-B，280-320nm）（3）氡：U238的分解產(chǎn)物，衰減后形成釙218/214，釋放alpha粒子，誘發(fā)肺癌。二、物理致癌機(jī)制：（1）直接損傷DNA（2）通過(guò)形成氧自由基損傷DNA微生物類致癌物15%的人類腫瘤與病毒感染有關(guān)一、病毒：（1）DNA病毒：HBV、HCV、EBV和HPV等（2）RNA病毒：HTLV-1人T細(xì)胞白血病病毒-1二、其他微生物：（1）細(xì)菌：幽門螺桿菌（人胃MAILT淋巴瘤及胃腺癌）（2）其他：埃及血吸蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)/EBV、部分真菌（黃曲霉菌）自身因素二、自身因素（內(nèi)因）：20%（1）遺傳因素:5-10%，家族性、遺傳易感性（單核苷酸多態(tài)性SNP）（2）免疫：HIV、免疫抑制劑使用者（3）內(nèi)分泌：乳腺癌、前列腺癌等細(xì)胞增殖驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖抑制DNA修復(fù)基因正常組織細(xì)胞增殖調(diào)控方式原癌基因抑癌基因癌癥的發(fā)生機(jī)制NanjingUniversity癌基因：加速系統(tǒng)癌基因：存在于病毒或細(xì)胞基因組中的一類在一定條件下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。癌基因產(chǎn)物具有以下的生理功能：生長(zhǎng)因子：加速信號(hào)生長(zhǎng)因子受體：接收加速信號(hào)酪氨酸蛋白激酶：活化、傳遞信號(hào)GTP酶（G-蛋白）：活化、傳遞（放大）信號(hào)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶：活化、傳遞信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合蛋白：執(zhí)行加速信號(hào)癌基因：加速系統(tǒng)原癌基因的異?；罨螯c(diǎn)突變(RAS）染色體重排或基因易位（t8:14;t9:22-bcr-abl）基因擴(kuò)增(MYC）基因低/去甲基化插入誘變(virus)癌基因：加速系統(tǒng)端粒：保護(hù)和穩(wěn)定染色體，長(zhǎng)約15kb，是5’-TTAGGG-3’的重復(fù)序列端粒酶：能以自身RNA為模板合成端粒DNA，維持染色體末端端粒酶：潤(rùn)滑系統(tǒng)抑癌基因：剎車系統(tǒng)TumorSuppressorGeneProteinsDNACellnucleusSignalingenzymesGrowthfactorReceptorTranscription

factorsCellproliferationNormalgenespreventcancerRemoveorinactivatetumorsuppressorgenesMutated/inactivatedtumorsuppressorgenesDamagetobothgenesleadstocancerCancercellNormalcell抑癌基因：剎車系統(tǒng)抑癌基因的失活基因點(diǎn)突變等位基因丟失：LOH被癌基因產(chǎn)物失活高甲基化抑癌基因：剎車系統(tǒng)三個(gè)重要的抑癌基因NormalcellCellsuicide(Apoptosis)Rb：抑制E2F，使細(xì)胞周期受阻于G1期P53：分子警察，G1期阻滯，啟動(dòng)修復(fù)或凋亡PTEN：有磷酸酶活性，G1期阻滯、誘導(dǎo)凋亡ExcessiveDNAdamageNanjingUniversity部分功能已知的抑癌基因基因基因缺失的后果編碼蛋白的功能APC家族性腸息肉結(jié)直腸腫瘤與b-catenin作用導(dǎo)致其降解BRCA1乳腺癌和卵巢癌DNA修復(fù)，轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞周期調(diào)控？INK4a/ARF黑色素瘤和肺癌抑制CDK4和Mdm2MSH2遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌錯(cuò)配修復(fù)NF1vonRecklinghausen氏病，1型神經(jīng)纖維瘤GTPase激活蛋白（GAP），通過(guò)p21ras調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)NF22型神經(jīng)纖維瘤編碼merlin蛋白參與細(xì)胞骨架和Mdm2抑制p53Li-Fraumeni征，多種腫瘤類型細(xì)胞周期重要的轉(zhuǎn)錄因子/DNA損傷監(jiān)控因子PTEN膠質(zhì)母細(xì)胞瘤/前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌雙特異性磷酸酶，抑制PI3K信號(hào)Rb成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和骨肉瘤與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合使細(xì)胞處于G0期VHLvonHippel-Lindau征和腎細(xì)胞癌抑制HIF-1a靶基因的表達(dá)Wt1Wilms氏瘤腎發(fā)育必需的轉(zhuǎn)錄因子涉及DNA損傷的感受、信號(hào)傳遞、損傷修復(fù)及終止的相關(guān)基因DNA修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)DNA修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)CancerNocancerNoDNArepairNormalDNArepairBasepairmismatchTCATCAGTCGTCAGCAGTCGAGTGAGTAGTCATCTCATC涉及DNA損傷的感受、信號(hào)傳遞、損傷修復(fù)及終止的相關(guān)基因1．主要切除修復(fù)相關(guān)基因(ERCC)2．BRCA

3．ATMDNA修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)DNA雙鏈斷裂的修復(fù)光激活修復(fù)（photoreactivationrepair）可誘導(dǎo)性修復(fù)（induciblerepair）跨損傷修復(fù)堿基損傷的修復(fù)DNA損傷的修復(fù)DNA修復(fù)基因：檢測(cè)修復(fù)系統(tǒng)代謝酶基因：個(gè)體差異代謝酶基因也影響腫瘤的發(fā)病絕大多數(shù)化學(xué)致癌物都是間接致癌物，需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)代謝酶的活化才具有致癌作用。代謝酶基因明顯的多態(tài)性，產(chǎn)生了個(gè)體間對(duì)某種特定化學(xué)致癌物代謝能力和腫瘤易感性的差異?；瘜W(xué)致癌物的代謝酶Ⅰ相代謝酶:CYP450系統(tǒng),是代謝活化前致癌物為終致癌物的主要酶類Ⅱ相代謝酶:參與對(duì)致癌物的解毒過(guò)程，包括環(huán)氧物水解酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶（GST）、N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）、硫轉(zhuǎn)移酶、UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶等代謝酶基因：個(gè)體差異表觀遺傳改變促進(jìn)腫瘤的發(fā)生表觀遺傳：即沒(méi)有DNA序列變化的、可遺傳的表達(dá)改變。如DNA的甲基化、組蛋白的乙?；?去乙酰化、泛素化等。表觀遺傳的改變可以控制上述三類基因的表達(dá)，可能多過(guò)基因的改變，調(diào)控的靶點(diǎn)（如miRNA)更廣泛。表觀遺傳與腫瘤免疫在腫瘤發(fā)展的三個(gè)階段NK細(xì)胞是“預(yù)先規(guī)劃好的”去識(shí)別癌細(xì)胞，是通過(guò)識(shí)別表達(dá)在轉(zhuǎn)化細(xì)胞表面上特有的分子模式（正常細(xì)胞不具有該模式）抗腫瘤免疫腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的反擊腫瘤免疫逃避策略機(jī)制逃逸對(duì)象隱藏身份抑制腫瘤抗原的表達(dá)，下調(diào)MHC-I類分子表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞隱藏壓制抑制NKG2D配體（如MICA）NK細(xì)胞失活免疫細(xì)胞破壞免疫細(xì)胞的受體通過(guò)腺苷、MICA飽和免疫細(xì)胞受體NK細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞NK細(xì)胞、各種免疫細(xì)胞避免凋亡通過(guò)增加IAP抑制caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)；對(duì)FasL介導(dǎo)的凋亡抵抗誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡釋放可溶性FasL，釋放細(xì)胞因子IL-10、TGF-β細(xì)胞毒性T細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中和細(xì)胞內(nèi)毒素通過(guò)酶作用解毒H2O2，前列腺素E2巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞中和補(bǔ)體過(guò)度表達(dá)mCRP補(bǔ)體系統(tǒng)MelanomacellstravelthroughbloodstreamMelanoma

(initialtumor)BrainLiver腫瘤為什么可怕？遷出—侵襲和轉(zhuǎn)移侵襲轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)發(fā)育的6個(gè)獨(dú)立步驟extravastaion轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞被物理滯留于毛細(xì)血管；形成微血栓；接觸基底膜；克隆性生長(zhǎng)；侵入周圍組織遷出—侵襲和轉(zhuǎn)移遷出—侵襲和轉(zhuǎn)移克隆形成是整個(gè)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)過(guò)程中的限速步驟原發(fā)瘤第一波轉(zhuǎn)移灶肉眼可見(jiàn)轉(zhuǎn)移灶第二波微小轉(zhuǎn)移灶致命性轉(zhuǎn)移灶腫瘤招募合作者NanjingUniversityNanjingUniversity思考：如果我們成功地避免了各種疾病帶來(lái)的死亡，我們是否遲早將成為腫瘤的犧牲品？“長(zhǎng)壽與腫瘤”腫瘤標(biāo)志物（tumormarker）是早期診斷的基礎(chǔ)，其特征為：靈敏度高：可檢測(cè)出所有腫瘤患者特異性好：可準(zhǔn)確區(qū)分所有腫瘤患者和非腫瘤患者腫瘤標(biāo)志物常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物1．胚胎抗原類（癌胚抗原類）2．糖脂或糖蛋白類3．酶類胚胎性抗原（fetalantigen）：是指在胚胎發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，在胚胎發(fā)育過(guò)程中逐漸減少，出生后消失或僅痕跡量存在。當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)此類抗原可被重新合成于腫瘤細(xì)胞表面，或分泌到體液中，如甲胎蛋白、癌胚抗原等常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物糖脂或糖蛋白類：一般細(xì)胞表面都有豐富的糖蛋白，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，這些糖蛋白也可發(fā)生改變，形成與正常細(xì)胞不同的特殊抗原，即糖蛋白類抗原，包括糖脂和糖蛋白，是臨床上廣泛應(yīng)用的一類腫瘤標(biāo)志物。如：糖鏈抗原CA125（卵巢癌）、CA15-3（乳腺癌）、CA19-9（胰腺癌）等。常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物酶類：前列腺特異性抗原（prostatespecificantigen，PSA）：前列腺癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）：神經(jīng)母細(xì)胞瘤Alpha-L巖藻糖苷酶：原發(fā)肝癌g-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶谷氨酰胺酶特點(diǎn)：特異性較差常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物DNA和RNA作為腫瘤標(biāo)志物血清/血漿中的DNA血清/血漿中的mRNA常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物腫瘤類型臨床樣本DNA標(biāo)志物RNA蛋白標(biāo)志物頭頸癌唾液血清p53，微衛(wèi)星改變，HPV和EBV病毒DNA細(xì)胞角蛋白SCC，CD44，CYFRA，端粒酶肺癌痰/肺泡灌洗液，血清Ras和p53突變，微衛(wèi)星改變細(xì)胞角蛋白，MAGE，CEACEA，CA125，端粒酶，CYFRA乳腺癌血清微衛(wèi)星改變細(xì)胞角蛋白，hMAM，MAGE，CEACA15-3，CEA，CA125結(jié)腸癌糞便，血清Ras、APC和p53突變細(xì)胞角蛋白，CEACEA，CA19-9，CA15-3，端粒酶胰腺癌糞便，血清Ras和p53突變細(xì)胞角蛋白，CEACA19-9膀胱癌尿液，血