心肌重構(gòu)信號(hào)通路及靶點(diǎn)研究

心肌重構(gòu)信號(hào)通路及靶點(diǎn)研究靶點(diǎn)及藥物進(jìn)展31受體的心血管效應(yīng)2ReninAngiotensinogenACEAngiotensinIAngiotensinIIAT1AT2AngiotensinogenReninACEAT1AT23AngiotensinogenReninAngiotensin1Angiotensin2KininogenKallikreinBradykininInactivepeptidesACERAS(AII/AT1)AS(a1)ETS(ET-1/ETA)4腎素

340AAAT1-RAT2-R血管收縮促進(jìn)增生鈉水潴留血管擴(kuò)張抑制增生細(xì)胞凋亡血管擴(kuò)張抑制增生鈉利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-KininaseII無活性降解產(chǎn)物BKII-RNO(-)血管緊張素原

453AAAngI1-10

AngII1-8緩激肽激肽原激肽釋放酶醛固酮保鈉排鉀水鈉潴留膠原增生ACEIAT1-RB經(jīng)典的腎素:血管緊張素系統(tǒng)BrooksDP,etal.JHypertensSuppl.1999;17(2):S27-32AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8fragment血管緊張素原AT1受體IRAP受體AT2受體緩解肽失活片段ACE腎素緊張肽組織蛋白酶G組織纖溶酶原激活物胃促胰酶胃促胰酶組織蛋白酶A氨基肽酶A全新的RAS系統(tǒng)氨基肽酶MAng-(1-5)ACERPR受體Mas受體Ang-(1-7)Ang-(1-12)ACE胃促胰酶腦啡肽酶NEPAng-(1-9)NEP&ACE2ACE2ACE2RPR：前腎素-腎素受體IRAP:胰島素調(diào)控氨基肽酶受體縮血管興奮交感神經(jīng)醛固酮釋放ADH釋放肥厚增殖纖維化氧化應(yīng)激擴(kuò)血管NO釋放抗增殖抗肥厚抗纖維化減少心律失?？寡ㄐ纬杉せ頝F-KappaB，介導(dǎo)MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAL-1ACE胃促胰酶組織蛋白酶A腎素緊張肽組織蛋白酶G組織纖溶酶原激活物胃促胰酶F.Fyhrquist，JournalofInternalMedicine.2008,264;224–236BartStragier，HeartFailRev(2008)13:321–337血管緊張素原AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8fragmentAT1受體IRAP受體氨基肽酶A氨基肽酶MRPR受體Mas受體Ang-(1-7)AT2受體RolandESchmieder，

Lancet2007;369:1208–19在各種原因引起的心衰中發(fā)現(xiàn)TNF-α和NF-Kβ的激活，暗示其在心衰機(jī)制中發(fā)揮作用。幾乎全部的IL-6家族：IL6,白血病抑制因子(LIF)和心肌營(yíng)養(yǎng)蛋白-1(CT-1)均是引起心室重構(gòu)的相關(guān)因子；ACE-IRohiniAgrawal，PharmacologicalResearch61(2010)269–280F.Fyhrquist，JournalofInternalMedicine264;224–236AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8IRAPR激活NF-KappaB，介導(dǎo)MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAI-1ACE氨基肽酶A氨基肽酶MAngIV3-8-IRAP受體在心室重構(gòu)中的作用血管舒張內(nèi)皮功能增殖肥厚纖維化血栓形成抗心律失常血管收縮內(nèi)皮功能紊亂增殖肥厚纖維化血栓形成心律失常Ang-(1-7)：拮抗AngII對(duì)心血管系統(tǒng)的不良作用RobsonA.S.Santos,CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2007,16:122–128血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2-血管緊張素1-7-Mas軸★與相應(yīng)對(duì)照組比P<0.05對(duì)照組ARB組ACEI組ACEI+ARB組★★★★★★★★SD大鼠SHR大鼠TG+大鼠(無腎素)050100150200血漿Ang-(1-7)濃度(pmol/mL)ACEI比ARB更顯著升高Ang-(1-7)YamadaK.etal.Hypertension.1998;32:496-502.ARB：Ang1型受體(AT1)拮抗劑左心室壁纖維化DOCA=乙酸脫氧皮質(zhì)甾酮ShamDOCA+ANG-(1-7)DOCA模擬手術(shù)組DOCA組DOCA+Ang1-7組Ang-(1-7)對(duì)心臟的保護(hù)作用明顯改善心肌纖維化*P<0.05vs.sham+P<0.05vs.DOCAJustinL.Grobe,AmJPhysiolHeartCircPhysiol2006;290:H2417–H2423Ang-(1-7)和Ang-(1-9)都能明顯地改善AngII1-8引起的心肌肥厚PD123，319=AT2R拮抗劑，能明顯削弱Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用*相比對(duì)照組P<0.001,#相比AngII組P<0.001PD123，319Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8導(dǎo)致的心肌肥厚M.Flores-Mu?noz,JPhysiol589.4(2011)pp939–951*P<0.05vsvehicle組WT+AngIIACE2KO+AngIIACE2對(duì)心肌的保護(hù)作用ACE2蛋白(R.E.)0.30WT*WTVehicleAngIIJiuChangZhong,Circulation.2010;122:717-728血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2-血管緊張素1-7-Mas軸（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）左心室中ACE2活性（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）ACEI能增加ACE2的活性&P<0.05vsS(1week),*P<0.05vsS(8weeks),#P<0.05vsMI1wk8wk&P<0.05vsS(1week),*P<0.05vsS(8weeks),#P<0.05vsMI1wk8wkACE2ACE2MaríaPazOcaranza,Hypertension.2006;48:572腎素血管緊張素原AngIAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEAng-(1-9)AT2受體血管舒張抗增殖Ang(1-5)無活性肽Ang-(1-7)Mas受體肽鏈內(nèi)切酶NEP&ACEACE2ACE2ACERPR受體ACEI抑制抑制激活A(yù)CEI對(duì)心血管的保護(hù)作用PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.AngⅡ受體PLDPLCAIIagbPCPADAGCholineIP3PIP2PKCMekMapkStatsERCa++ShcJaksSIEC-fosC-JunStatsSOSGrb2RasRafGTPC-mycEgrCa++Ca++Ca++Ca++18AngI1-10AngII1-8AngIII2-8AngIV3-8Ang1-12腎素/前腎素Ang1-7Ang1-9ACE2血管收縮血管舒張腎動(dòng)脈血管纖維化心肌肥厚心肌細(xì)胞增殖MON-SL-0028-0711-0712目前一線降壓藥有五類：利尿藥β受體阻斷劑Ca離子通道拮抗劑ACE抑制藥AngⅡ受體阻斷劑

腎素-血管緊張素系統(tǒng)

RAAS研發(fā)史大事件18981934193919541956196919701977198219831988198999720002007

Tigerstedt和Bergstrom發(fā)現(xiàn)兔子腎皮質(zhì)提取物可升高血壓，將其中的活性物質(zhì)命名為“腎素”Goldblatt鉗夾狗的腎動(dòng)脈誘導(dǎo)高血壓Skeggs等闡述了AngI和AngII的結(jié)構(gòu)，并提出可能存在ACEBraun-Menendez和Page發(fā)現(xiàn)高血壓和血管緊張素（angiotonin）美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)阿利吉侖上市阿利吉侖首次用于治療高血壓患者阿利吉侖進(jìn)入臨床研發(fā)階段Skeggs部分提純血管緊張素原放免法測(cè)定腎素Lin和Goodfriend在體外識(shí)別了血管緊張素受體Ondetti,Rubin和Cushmann研發(fā)了ACEI發(fā)表第一篇關(guān)于類肽類腎素抑制劑的文章第一個(gè)非肽類ARBX射線技術(shù)闡明腎素的三維結(jié)構(gòu)1988-1991:合成不同的腎素抑制劑，在動(dòng)物中口服有效通過重組人腎素的X線晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)腎素的活性位點(diǎn)一、ACEI類藥物含巰基(-SH)或硫基(-SR)類卡托普利、阿拉普利含羧基(-COOH)類依那普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、地拉普利、西拉普利、貝那普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、咪達(dá)普利含次膦酸基(-POO-)類福辛普利。

除有效降壓外，ACEI還具有心腎保護(hù)作用，可降低各類心血管事件的發(fā)生，尤其適合于合并心功能不全、心肌梗死、糖尿病患者二、AT1受體拮抗劑依據(jù)結(jié)構(gòu)可分為三類：聯(lián)苯四氮唑類，包括氯沙坦(又名“洛沙坦”)、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、奧美沙坦;非聯(lián)苯四氮唑類，包括依普沙坦、替米沙坦;非雜環(huán)類，包括纈沙坦。降壓平穩(wěn)、療效好、作用時(shí)間長(zhǎng)、患者耐受性好，尤其在預(yù)防卒中、延緩糖尿病和非糖尿病腎病的腎功能不全、改善左心室肥厚、對(duì)靶器官的保護(hù)作用等方面具有優(yōu)勢(shì)，且副作用比ACEI小。Parallelmeta-regressionanalysesofACEinhibitorandARBtrialsfortheriskofMIandCVdeathadjustedforbloodpressurereductionswithinthetrials.Therewasa15%riskreductioninMIandCVdeath(P

=

0.0001)betweenACEinhibitortrials(bluecircles)andARBtrials(greencircles).ModifiedfromTurnbulletal.JHypertens.2007;25(5):951–958.Aparallelmeta-analysisofACEinhibitorsandARBtrials.ACEinhibitorsreducedtherelativeriskoftotalmortalityby9%(P

<

0.0001)andmyocardialinfarctionby14%(P

<

0.0001),whereasARBs(11trials;n

=

55,050)didnotreducemortality(OR,1.01;95%CI,0.96–1.06;P

=

0.8)andtheriskofmyocardialinfarctionactuallyincreased(OR,1.08;95%CI,1.01–1.16;P

=

0.03).ProgCardiovascDis.2015Nov14.pii:S0033-0620(15)30023-2PlaqueruptureincoronaryarterieswithARBs.BlockingAT1

receptorswithanARBinhibitsanegativefeedbackloop,increasingAngIIlevels2to3fold,whichleadstohyperstimulationofAT2

receptorsandplaqueruptureincoronaryarteries.ModifiedfromStraussandHall.Circulation.2006;114(8):838–854.三、新一代降壓藥:腎素抑制劑——

阿利吉侖Aliskiren高血壓病的病因復(fù)雜,已知體內(nèi)許多系統(tǒng)與血壓的調(diào)節(jié)有密切關(guān)系,抗高血壓藥物可以作用于影響血壓調(diào)節(jié)的任一環(huán)節(jié)而使血壓下降。高血壓治療的目的不僅僅是降低血壓,更重要的是保護(hù)靶器官,降低心血管病的發(fā)生率、病死率和致殘率,改善病人生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命。1.前言腎素抑制劑

renininhibitor肽類腎素抑制劑：依那克林、雷米克林非肽類腎素抑制劑：阿利吉倫

血管緊張素原腎素(+)阿利吉侖血管緊張素IACEI緩激肽降解失活

(-)ACE

血管緊張素Ⅱ緩激肽

AT1RAT2RB2R醛固酮釋放、血管收縮部分對(duì)抗AT1R血管擴(kuò)張、致痛、咳嗽兒茶酚胺釋放及敏感性的作用改善心臟血管重構(gòu)心血管肌細(xì)胞增殖肥大

糜酶阿利吉侖第二代非肽類腎素抑制劑，由瑞士諾華公司所研發(fā)2007該藥在年在美國(guó)和歐洲上市2009年在日本上市2010年6月20日，獲得中國(guó)SFDA的上市批準(zhǔn)，同意該藥在中國(guó)境內(nèi)單獨(dú)或與其他降壓藥聯(lián)合應(yīng)用于高血壓的治療阿利吉侖與腎素分子結(jié)合,阻斷血管緊張素原轉(zhuǎn)化為AngI腎素阿利吉侖血管緊張素原AdaptedfromWoodJM,etal.BiochemBiophysResCommun2003;308:698-705.阿利吉侖與腎素的活性位點(diǎn)結(jié)合（S1,S1′,S2′,S3和S3sp

均為結(jié)合位點(diǎn)）阿利吉侖與腎素的活性位點(diǎn)結(jié)合Aliskiren作用機(jī)制8-12周時(shí)，與基線相比，平均坐位血壓變化均值(mmHg)05101520–11.4***,WeirMR,etal.2007(Pooledanalysis),WhiteWB,etal.2007(Pooledanalysis),TaylorAA,etal.2007(PooledanalysisDahl?fB,etal.2007(Pooledanalysis),PrescottMF,etal.2007(Pooledanalysis)***P<0.001vs安慰劑組男性阿利吉侖有效降低各患者人群血壓女性老年n=688n=898–14.6***–16.1n=492n=705***–14.1***–14.9n=159n=159***–13.4***–13.9n=434n=630***肥胖患者代謝綜合征糖尿病eGFR<60–12.8***–14.8n=365n=387***–13.3***–14.8n=98n=393***–13.2***–10.1***n=26n=25–14.7***阿利吉侖150mg阿利吉侖300mgASPIREHIGHER中已公布結(jié)果的4個(gè)替代終點(diǎn)試驗(yàn)顯示阿利吉侖具有心腎保護(hù)作用主要結(jié)果在2型糖尿病腎病的高血壓患者中，在氯沙坦100mg/d+最佳抗高血壓治療的基礎(chǔ)上加用阿利吉侖300mg治療，與安慰劑組相比，UACR多降低20%在超重的高血壓患者中，阿利吉侖降低LVMI療效與氯沙坦相當(dāng)，阿利吉侖/氯沙坦聯(lián)合治療組進(jìn)一步降低LVMI20%在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的HF患者中，阿利吉侖耐受性與安慰劑相當(dāng)；與安慰劑相比，阿利吉侖顯著降低BNP和NT-proBNP在老年患者中，以阿利吉侖為基礎(chǔ)的治療降壓療效優(yōu)于以雷米普利為基礎(chǔ)的治療阿利吉侖安全性和耐受性與安慰劑相當(dāng)安慰劑n=781阿利吉侖150mgn=774阿利吉300

mgn=768任何嚴(yán)重不良事件，n(%)5(0.6)3(0.4)4(0.5)任何不良事件，n(%)314(40.2)290(37.5)309(40.2)因不良事件停藥，n(%)27(3.5)12(1.6)20(2.6)阿利吉侖單藥治療組，整體發(fā)生率超過2%的不良事件，n(%)頭痛68(8.7)42(5.4)*44(5.7)*鼻咽炎45(5.8)33(4.3)29(3.8)腹瀉9(1.2)9(1.2)18(2.3)WeirM,etal.2007(Pooledanalysis)AE，不良事件;SAE，嚴(yán)重不良事件。

*P<0.05;**P<0.01;?P<0.0001vs安慰劑組。四、醛固酮在高血壓心肌病中的作用鈉水潴留，增加血容量和心臟負(fù)荷；促進(jìn)心肌膠原合成，誘導(dǎo)纖維化；增加機(jī)體對(duì)兒茶酚胺、AngⅡ的敏感性?！叭┕掏右荨爆F(xiàn)象

在采用ACEI治療CHF，高血壓等心血管疾病的過程中，血漿醛固酮在短期內(nèi)下降，但長(zhǎng)期治療(3個(gè)月以上)后，即使是高劑量ACEI，也不能抑制血漿醛固酮水平。醛固酮受體是治療高血壓心肌肥厚的靶點(diǎn)之一。靶點(diǎn)及藥物進(jìn)展1、目前，正在進(jìn)一步研究阿利吉侖在人體中預(yù)防或延緩各種靶器官損害的效果。2、鑒于ACE2對(duì)心血管功能的調(diào)控受到越來越多的重視，另外ACE2也參與多種具有心血管保護(hù)作用的非RAS系統(tǒng)內(nèi)多肽類的代謝調(diào)節(jié)，由此開發(fā)上調(diào)ACE2表達(dá)的藥物在治療心血管疾病中可能成為新的治療策略3、螺內(nèi)酯和新型醛固酮拮抗劑新型醛固酮受體拮抗劑依普利酮（eplerenone）已被明確用來治療由于心臟、肝臟或腎臟疾病繼發(fā)醛固酮增多癥導(dǎo)致充血性心力衰竭的患者，依普利酮具有選擇性抗醛固酮作用，而不影響睪酮、黃體酮及糖皮質(zhì)激素的靶組織。AT2R下游信號(hào)通路AngⅡ能促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞分泌ET-1；而ET-1具有ACE樣作用，能促使AngI轉(zhuǎn)化為AngII及促使AngII釋放。二、內(nèi)皮素系統(tǒng)與心肌重構(gòu)

在高血壓心肌病患者的血液和組織中ET-1的合成增加。AngⅡ與ET-1的相互調(diào)節(jié)作用（正調(diào)節(jié)）ET-1在高血壓心肌病中的作用

ET-1的促心肌肥厚作用主要由ET-A介導(dǎo)：激活心肌細(xì)