熱性驚厥及其相關(guān)癲癇綜合征

熱性驚厥及其相關(guān)癲癇綜合征第一頁(yè)，共59頁(yè)。熱性驚厥

〔FebrileSeizures,FS〕既往又稱高熱驚厥〔Febrileconvulsion)是小兒時(shí)期最常見(jiàn)的驚厥患病率在各個(gè)國(guó)家和地區(qū)之間有差異歐洲和北美2%-5%日本7%中國(guó)4.4%第二頁(yè)，共59頁(yè)。提綱熱性驚厥(FS)定義、分型危險(xiǎn)因素發(fā)病的危險(xiǎn)因素復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素開(kāi)展為癲癇的危險(xiǎn)因素治療熱性驚厥相關(guān)的癲癇綜合征遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥〔GEFS+)Dravet綜合征〔嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇〕第三頁(yè)，共59頁(yè)。FS的定義

目前國(guó)際上多數(shù)學(xué)者對(duì)FS的定義：

首次發(fā)作年齡在3月-5歲，體溫在38℃以上時(shí)突然出現(xiàn)驚厥，排除了顱內(nèi)感染和其他導(dǎo)致驚厥的器質(zhì)性和代謝性疾病，既往沒(méi)有無(wú)熱驚厥史，即可診斷為FS。第四頁(yè)，共59頁(yè)。熱性驚厥三要素年齡3月-5歲，頂峰為18月僅6%-15%發(fā)生在4歲以后體溫：38℃以上驚厥多為全面性發(fā)作，占80%以上少數(shù)為部分性發(fā)作第五頁(yè)，共59頁(yè)。FS的臨床分型FS分為兩型單純型FS〔約占70%〕復(fù)雜型FS〔約占30%〕國(guó)際上多數(shù)學(xué)者對(duì)FS分型時(shí)，以發(fā)作類型、持續(xù)時(shí)間和24小時(shí)內(nèi)發(fā)作次數(shù)為主要根據(jù)國(guó)內(nèi)有些學(xué)者除根據(jù)上述特點(diǎn)外，同時(shí)參考起病年齡、驚厥時(shí)的體溫、熱退一周后有無(wú)腦電圖異常、發(fā)病前是否有神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床分型可為估計(jì)預(yù)后和選擇治療方法提供參考第六頁(yè)，共59頁(yè)。單純型復(fù)雜型年齡

6月-5歲<6月或>5歲驚厥時(shí)體溫

>38℃<38℃驚厥發(fā)作類型*全面性發(fā)作部分性發(fā)作驚厥持續(xù)時(shí)間*<15min>15min24h內(nèi)驚厥次數(shù)*1次

≥2次腦電圖正常異常發(fā)作前神經(jīng)系統(tǒng)有異常無(wú)有FS臨床分型第七頁(yè)，共59頁(yè)。復(fù)雜型FS持續(xù)時(shí)間>15min(占FS的8%)24小時(shí)內(nèi)反復(fù)發(fā)作≥2次(占FS的11%-16%)表現(xiàn)為部分性發(fā)作(占FS的3.5%-7%)第八頁(yè)，共59頁(yè)。FS患病的危險(xiǎn)因素遺傳因素父母均有FS病史，子代55.6%發(fā)病;父母一方有FS，子代21.7%發(fā)病；父母雙方均無(wú)FS，子代患病率為5.5%遺傳方式常染色體顯性遺傳伴不完全外顯多基因遺傳其他：如早產(chǎn)、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后第九頁(yè)，共59頁(yè)。FS復(fù)發(fā)的問(wèn)題多數(shù)FS患兒首次發(fā)作后，以后不再發(fā)作FS復(fù)發(fā)率為30%-40%，其中70%在首次FS后1年以內(nèi)復(fù)發(fā)，90%在首次FS后2年以內(nèi)復(fù)發(fā)FS復(fù)發(fā)情況個(gè)體變化很大，取決于遺傳因素和環(huán)境因素〔如反復(fù)感染、高熱〕的互相作用第十頁(yè)，共59頁(yè)。FS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素〔1〕有熱性驚厥家族史〔2〕首次熱性驚厥的年齡小于18個(gè)月〔3〕驚厥時(shí)的體溫呈低熱(4)首次為復(fù)雜型FS(5)有永久的神經(jīng)系統(tǒng)異常

第十一頁(yè)，共59頁(yè)。FS復(fù)發(fā)Berg等對(duì)428例熱性驚厥患兒隨訪發(fā)現(xiàn)，在首次熱性驚厥后，有32%的患兒可復(fù)發(fā)

FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素FS復(fù)發(fā)率〔%〕無(wú)141項(xiàng)232項(xiàng)323項(xiàng)624項(xiàng)76

Epilepsia,1996;37:126第十二頁(yè)，共59頁(yè)。腦電圖檢查多數(shù)患兒熱性驚厥發(fā)作2周后腦電圖正常背景波異常發(fā)作后1周內(nèi)1/3的患兒可見(jiàn)1-2Hz的δ活動(dòng)，1周后上述慢波活動(dòng)明顯減少發(fā)作間期異常波發(fā)放局灶性棘波和Rolandic區(qū)棘波發(fā)生率為4.2%偶有廣泛性棘慢波思睡期出現(xiàn)廣泛性慢波中混有小棘波，缺乏特異性沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明首次FS后的異常腦電圖能預(yù)測(cè)FS復(fù)發(fā)或者以后開(kāi)展為癲癇第十三頁(yè)，共59頁(yè)。熱性驚厥發(fā)作的治療

多數(shù)熱性驚厥持續(xù)時(shí)間短暫，在5min以內(nèi)很快自行緩解，不需要用止驚藥，只要及時(shí)口服或注射退熱藥并治療原發(fā)病，多數(shù)患兒驚厥不再?gòu)?fù)發(fā)。第十四頁(yè)，共59頁(yè)。熱性驚厥發(fā)作的治療頻繁或長(zhǎng)時(shí)間驚厥者，應(yīng)采取緊急處理措施止驚應(yīng)選用快速有效的藥物，目前多首選地西泮，在家可給予地西泮溶液灌腸〔〕或地西泮栓劑在醫(yī)院首選靜脈給予地西泮〔〕止驚，對(duì)多數(shù)患兒有效熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)假設(shè)地西泮無(wú)效，可選用咪達(dá)唑侖(midazolam)或其他靜脈用止驚藥〔苯妥英鈉、氯硝西泮等〕，國(guó)外常用勞拉西泮〔lorazepam〕第十五頁(yè)，共59頁(yè)。預(yù)防熱性驚厥復(fù)發(fā)的治療

可供選擇的治療包括:〔1〕發(fā)熱時(shí)間歇性應(yīng)用地西泮〔2〕長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物，如苯巴比妥或丙戊酸

*僅口服退熱藥不能有效預(yù)防FS復(fù)發(fā)第十六頁(yè)，共59頁(yè)。間歇性地西泮預(yù)防治療的適應(yīng)癥

①首次FS后有FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素者②無(wú)FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，但已有復(fù)發(fā)者也可

應(yīng)用間歇短程預(yù)防性治療的療程一般為2年，或用至患兒4-5歲第十七頁(yè)，共59頁(yè)。間歇性地西泮預(yù)防用藥方法

平時(shí)不用抗驚厥藥，只在每次發(fā)熱時(shí)應(yīng)用地西泮溶液灌腸或口服地西泮，也可應(yīng)用地西泮栓劑，劑量為次，最大劑量10mg/次假設(shè)8小時(shí)后仍發(fā)熱，可再次直腸注入或口服地西泮一次，必要時(shí)8小時(shí)后重復(fù)給藥第3次。為防止地西泮在體內(nèi)蓄積，24小時(shí)內(nèi)不超過(guò)3次該方法在醫(yī)生指導(dǎo)下可在家進(jìn)展應(yīng)用地西泮的同時(shí)應(yīng)及時(shí)退熱并治療原發(fā)病第十八頁(yè)，共59頁(yè)。長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物

對(duì)復(fù)雜型FS或頻繁發(fā)生FS〔每年5次以上〕用間歇短程預(yù)防性治療無(wú)效者，可長(zhǎng)期口服抗癲癇藥預(yù)防發(fā)作選擇苯巴比妥〔〕或丙戊酸鈉(20-30mg/kg.d)口服，使穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在有效范圍療程一般2年，服藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)藥物的不良反響沒(méi)有FS復(fù)發(fā)或發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)因素，僅有EEG異常放電，不能作為長(zhǎng)期口服抗癲癇藥的根據(jù)*第十九頁(yè)，共59頁(yè)。

FS與癲癇

文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)S患兒癲癇的發(fā)生率為2%-10%，明顯高于普通人群〔我國(guó)人群癲癇的患病率為0.58%)隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，F(xiàn)S患兒癲癇的發(fā)病率有增加趨勢(shì)5-7歲前為2%-3%10歲前為4.5%25歲前為7%10%-15%的癲癇兒童曾有熱性驚厥史第二十頁(yè)，共59頁(yè)。不同類型癲癇綜合征熱性驚厥發(fā)生率癲癇綜合征熱性驚厥（%）部分性癲癇伴中央顳區(qū)棘波的小兒良性癲癇8良性枕葉癲癇15難治性顳葉癲癇40全面性癲癇兒童失神癲癇15青少年肌陣攣癲癇8肌陣攣站立不能性癲癇(Doose綜合征）28第二十一頁(yè)，共59頁(yè)。FS患兒開(kāi)展為癲癇的危險(xiǎn)因素〔1〕有神經(jīng)系統(tǒng)異常或發(fā)育落后〔2〕有癲癇家族史〔3〕復(fù)雜型熱性驚厥

癲癇的發(fā)生率在單純型FS為2.4%；有一條復(fù)雜型FS特點(diǎn)者為6.8%；有2條復(fù)雜型FS特點(diǎn)者為17%-22%；有3條復(fù)雜型FS特點(diǎn)者為49%NEnglJMed,1987，316:493Neurology,1996;47:562第二十二頁(yè)，共59頁(yè)。熱性驚厥相關(guān)的癲癇綜合征熱性驚厥〔FS〕與癲癇存在某些遺傳學(xué)聯(lián)絡(luò)，從分子遺傳學(xué)程度已證實(shí)以下2個(gè)癲癇綜合征與FS關(guān)系親密遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥〔GEFS+)Dravet綜合征〔嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇〕第二十三頁(yè)，共59頁(yè)。遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥Geneticepilepsywithfebrileseizuresplus(GEFS+)第二十四頁(yè)，共59頁(yè)。遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥

〔GEFS+〕為家族性遺傳性癲癇綜合征既往稱全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥〔Generalizedepilepsywithfebrileseizuresplus，GEFS+〕家系成員具有顯著的表型異質(zhì)性大家系符合常染色體顯性遺傳伴外顯率不全，外顯率為50%-80%約20%的家系發(fā)現(xiàn)有鈉離子通道基因(SCN1A,SCN1B)或GABA受體亞單位基因(GABRG2)突變多數(shù)家系致病基因尚不明確第二十五頁(yè)，共59頁(yè)。GEFS+家系的臨床表型最常見(jiàn)的表型是典型熱性驚厥〔FS〕其次是熱性驚厥附加癥〔febrileseizuresplus,FS+〕熱性驚厥的年齡超過(guò)6歲和/或出現(xiàn)無(wú)熱的全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作少見(jiàn)的表型FS/FS+伴失神發(fā)作FS/FS+伴肌陣攣發(fā)作FS/FS+伴失張力發(fā)作FS/FS+伴部分性發(fā)作最嚴(yán)重和少見(jiàn)的表型Doose綜合征〔肌陣攣失張力癲癇〕Dravet綜合征〔嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇〕第二十六頁(yè)，共59頁(yè)。GEFS+表型年齡3m青少年期3m5y熱性驚厥(FS)熱性驚厥附加癥(FS+)無(wú)熱的全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作FS/FS+

伴其他發(fā)作形式失神發(fā)作

肌陣攣發(fā)作

失張力發(fā)作

部分性發(fā)作第二十七頁(yè)，共59頁(yè)。熱性驚厥

(FS)熱性驚厥附加癥(FS+)FS/FS+伴失神發(fā)作FS/FS+伴肌陣攣發(fā)作

FS/FS+

伴失張力發(fā)作

Doose綜合征Dravetsyndrome

FS/FS+

伴部分性發(fā)作GEFS+臨床表型Baulacetal.AdvNeurol2005第二十八頁(yè)，共59頁(yè)。目前已發(fā)現(xiàn)的GEFS+家系致病基因鈉離子通道亞單位基因Alphasubunitgenes-SCN1A,SCN2ABetasubunitgene-SCN1BGABAA受體亞單位基因Gamma2subunitgene–GABRG2Deltasubunitgene-GABRD第二十九頁(yè)，共59頁(yè)。FundamentalNeurology.Editor:LarryRSquire,Publisher:AcademicPress第三十頁(yè)，共59頁(yè)。診斷GEFS+家系時(shí)本卷須知GEFS+是家系診斷名稱同一個(gè)家系受累者表型變化可以很大每一個(gè)受累者根據(jù)其發(fā)作表現(xiàn)和EEG特點(diǎn)給出發(fā)作類型或綜合征診斷GEFS+家系成員可有外顯率不全多數(shù)受累者預(yù)后良好第三十一頁(yè)，共59頁(yè)。FS相關(guān)的癲癇綜合征FS與癲癇存在某些遺傳學(xué)聯(lián)絡(luò)，從分子遺傳學(xué)程度已證實(shí)以下2個(gè)癲癇綜合征與FS關(guān)系親密遺傳性性癲癇伴熱性驚厥附加癥〔GEFS+)Dravet綜合征〔嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇〕第三十二頁(yè)，共59頁(yè)。Dravet綜合征Dravet綜合征，既往又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇(severemyoclonicepilepsyininfancy，SMEI)1978年由法國(guó)醫(yī)生Dravet首次報(bào)道1989年ILAE在癲癇和癲癇綜合征分類中將其歸為兼有全面性和部分性發(fā)作的癲癇綜合征2001年Engel在癲癇綜合征分組中，將其歸為癲癇性腦病組,并命名為Dravet綜合征可有少數(shù)患兒始終不出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作第三十三頁(yè)，共59頁(yè)。Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)1歲以內(nèi)常以熱性驚厥起病起病頂峰年齡為6個(gè)月左右發(fā)熱誘發(fā)的全面性或半側(cè)陣攣發(fā)作1次發(fā)熱中易反復(fù)發(fā)作易發(fā)生熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)第三十四頁(yè)，共59頁(yè)。Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)〔續(xù)〕1-4歲出現(xiàn)多種形式的無(wú)熱驚厥部分性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作具有熱敏感的特點(diǎn)低熱即可誘發(fā)發(fā)作易發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)第三十五頁(yè)，共59頁(yè)。Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)〔續(xù)〕1歲以前發(fā)育正常1歲以后逐漸出現(xiàn)智力發(fā)育落后可有共濟(jì)失調(diào)(50%-60%〕和錐體束征〔20%-30%)對(duì)抗癲癇藥物療效差第三十六頁(yè)，共59頁(yè)。Dravet綜合征的腦電圖特點(diǎn)1歲以內(nèi)表現(xiàn)為反復(fù)的熱性驚厥時(shí)EEG多為正常隨病情開(kāi)展，背景活動(dòng)逐漸惡化，慢波活動(dòng)增多額、中央、頂區(qū)可有4-5Hz陣發(fā)性θ節(jié)律1歲以后出現(xiàn)局灶性、多灶性或廣泛性癇樣放電約30%的患兒閃光刺激容易誘發(fā)陣發(fā)性放電及臨床發(fā)作第三十七頁(yè)，共59頁(yè)。李XX,男，2歲生后6個(gè)月出現(xiàn)發(fā)熱伴抽搐,T39℃時(shí)雙眼向左凝視，左側(cè)肢體抽搐，意識(shí)喪失，約5min生后8-10個(gè)月因發(fā)熱又發(fā)作4次，T37.5-39℃，半側(cè)或四肢抽，最長(zhǎng)持續(xù)約20min生后1歲2個(gè)月出現(xiàn)無(wú)熱抽搐，約每周1-2次，半側(cè)或四肢抽搐，24hEEG〔－〕，服德巴金發(fā)作次數(shù)減少以后每遇發(fā)熱時(shí)發(fā)作次數(shù)明顯增加1歲4個(gè)月后發(fā)作頻繁，半側(cè)抽為主，予卡馬西平治療后發(fā)作加重，2周后停用第三十八頁(yè)，共59頁(yè)。1歲6個(gè)月出現(xiàn)多種發(fā)作形式雙眼向一側(cè)凝視或伴一側(cè)肢體抽搐全身強(qiáng)直-陣攣抽搐眼瞼眨動(dòng)偶有愣神2歲時(shí)因發(fā)熱1天內(nèi)抽搐9次收住我院診治圍產(chǎn)期無(wú)異常1歲4個(gè)會(huì)走，但一直步態(tài)不穩(wěn)，易摔跤，語(yǔ)言發(fā)育落后無(wú)熱性驚厥及癲癇家族史頭顱MRI未見(jiàn)異常第三十九頁(yè)，共59頁(yè)。發(fā)作錄像全面強(qiáng)直發(fā)作(生后8個(gè)月熱性驚厥〕眼瞼肌陣攣〔1歲2個(gè)月太陽(yáng)光下無(wú)熱發(fā)作〕半側(cè)陣攣發(fā)作〔2歲時(shí)無(wú)熱抽搐〕發(fā)作具有光敏感的特點(diǎn)第四十頁(yè)，共59頁(yè)。VEEG〔2歲〕背景彌漫性θ為主慢波；睡眠期可見(jiàn)雙側(cè)額區(qū)、中央?yún)^(qū)或前顳區(qū)少量散發(fā)棘波閃光刺激〔2-60Hz)誘發(fā)廣泛性不規(guī)那么棘慢波，連續(xù)性棘慢波節(jié)律時(shí)患兒出現(xiàn)反響減低，有時(shí)伴單下頭頸部肌陣攣或眼瞼眨動(dòng)第四十一頁(yè)，共59頁(yè)。背景彌漫性θ為主慢波第四十二頁(yè)，共59頁(yè)。右額區(qū)棘波第四十三頁(yè)，共59頁(yè)。右前顳區(qū)棘慢波第四十四頁(yè)，共59頁(yè)。閃光刺激〔IPS〕誘發(fā)全導(dǎo)連續(xù)不規(guī)那么棘慢波，同期患兒表現(xiàn)不典型失神伴眼瞼肌陣攣發(fā)作第四十五頁(yè)，共59頁(yè)。Dravet綜合征的病因無(wú)明確腦損傷病因30%～50%的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史有同胞兒共患及單卵雙胎共患的報(bào)道約80%的患兒有鈉離子通道基因SCN1A突變少數(shù)女性患兒有原鈣粘蛋白基因PCDH19突變第四十六頁(yè)，共59頁(yè)。Dravet綜合征臨床遺傳學(xué)約30%-50%的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史442222IIIIII分類不明的發(fā)作熱性驚厥附加癥(FS+)熱性驚厥Dravet綜合征第四十七頁(yè)，共59頁(yè)。我院262例Dravet綜合征SCN1A基因突變篩查病例主要來(lái)源于我院兒科神經(jīng)門診或病房就診的患兒，少數(shù)為其他醫(yī)院介紹的病例臨床表型符合Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)SCN1A基因突變篩查方法PCR擴(kuò)增和DNA直接測(cè)序多重連接依賴的探針擴(kuò)增〔MLPA〕其中187例發(fā)現(xiàn)有SCN1A基因突變，突變率為71.4%〔187/262)第四十八頁(yè)，共59頁(yè)。187例Dravet綜合征SCN1A基因突變篩查SCN1A基因突變類型錯(cuò)義突變46.0%；無(wú)義突變22.5%；堿基插入7.0%；堿基缺失15.0%；剪切位點(diǎn)突變6.4%；片段重復(fù)或缺失3.2%。其中93.6%為新生突變，僅6.4%為遺傳性突變第四十九頁(yè)，共59頁(yè)。李XX鈉離子通道SCN1A基因第22外顯子存在雜合突變：c.4298G>A，GGA→GAA，導(dǎo)致G1433E，即1433位的甘氨酸〔Gly〕被谷氨酸〔Glu〕替代。父母未見(jiàn)異常。第五十頁(yè)，共59頁(yè)。Dravet綜合征的鑒別診斷1歲以內(nèi)〔發(fā)病早期〕注意與熱性驚厥鑒別1歲以后出現(xiàn)多種形式的無(wú)熱驚厥，注意要與以下癲癇綜合征鑒別Lennox-Gastaut綜合征Doose綜合征第五十一頁(yè)，共59頁(yè)。187例Dravet綜合征1歲之前的臨床特點(diǎn)熱性驚厥發(fā)作特點(diǎn)例數(shù)(n=187)百分比發(fā)病年齡＜7個(gè)月13873.8%發(fā)作持續(xù)時(shí)間＞15min13471.7%24小時(shí)內(nèi)發(fā)作≥2次12466.3%半側(cè)陣攣和（或）部分性發(fā)作15683.4%第五十二頁(yè)，共59頁(yè)。187例Dravet綜合征1歲之前發(fā)作的誘發(fā)因素發(fā)作誘發(fā)因素n=187低熱(<38℃)誘發(fā)發(fā)作122(65.2%)疫苗接種誘發(fā)發(fā)作57(30.5%)百白破疫苗38麻疹疫苗10流腦疫苗5流感疫苗1乙肝疫苗3熱水浴誘發(fā)發(fā)作49(26.2%)第五十三頁(yè)