藥理學 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

(antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs)

〔〕1第一頁，共42頁。

第一節(jié)概述

☆解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。

本章所屬的這些解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥雖然化學構造不同，但有共同的作用根底——抑制PG合成，為了與腎上腺糖皮質激素類抗炎藥區(qū)別，將這類藥物統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)第二頁，共42頁?！頝SAIDs藥物的開展

1829年，Lerous從柳樹皮中提取一種糖苷類解熱物質；

1875年，水楊酸第一次用于治療風濕?。?/p>

1893年，合成乙酰水楊酸

1899年，Bayer藥廠合成aspirin，創(chuàng)始了NSAIDs開展的先河

20世紀50年代合成了吡唑酮類

20世紀60年代合成了吲哚乙酸類

20世紀70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等

第三頁，共42頁。主要藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用第四頁，共42頁?！景l(fā)熱】當外熱原(微生物、內毒素等)進入機體后→刺激中性粒細胞產生和釋放內熱原〔白介素1〕→作用于下丘腦前部→PG合成與釋放↑→刺激體溫調節(jié)中樞→調定點上移→體溫↑?！緳C理】抑制中樞環(huán)加氧酶(COX),使PG合成減少從而發(fā)揮解熱作用。其解熱作用的強弱與抑制COX活性呈正相關。一、解熱作用第五頁，共42頁。解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機制第六頁，共42頁。二、鎮(zhèn)痛作用【特點】1.對輕、中度疼痛，慢性鈍痛效果顯著，但對內臟平滑肌絞痛、劇痛無效。2.鎮(zhèn)痛的同時不產生欣快感，無耐受性和成癮性。3.作用機理：抑制炎癥部位PG合成，作用部位在外周。第七頁，共42頁。

痛覺增敏致痛組織損傷、炎癥或過敏化學物質的生成和釋放組織胺、緩激肽PG解熱鎮(zhèn)痛藥感覺神經末梢致痛PGE1、PGE2、PGF2α痛覺的產生第八頁，共42頁。除苯胺類外，都可以控制風濕，類風濕病的病癥，不能根治，也不能控制并發(fā)癥?！緳C理】抑制環(huán)加氧酶〔COX〕→PG合成減少，產生抗炎、抗風濕作用。PG是參與炎癥反響的體內活性物質，對致炎致痛物質有增敏作用。

三、抗炎、抗風濕作用第九頁，共42頁。膜磷脂花生四烯酸中間體皮質激素LT生理刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1

COX-2脂氧酶PGE2PGI2TXA2炎癥介質膜磷脂代謝第十頁，共42頁。COX-1與COX-2特性的比較COX-1COX-2生成：固有的需經誘導功能：〔生理學〕保護胃腸妊娠時PG合成增加調節(jié)PL聚集(TXA2)調節(jié)外周血管阻力(PGI2)調節(jié)腎血流量分布(PGI,PGE)〔病理學〕生成蛋白酶、PG及其他致炎介質，引起炎癥第十一頁，共42頁。

第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制劑

一.水楊酸類

乙酰水楊酸(阿司匹林，aspirin)第十二頁，共42頁。

體內過程

☆口服主要在小腸吸收；

☆分布于全身組織、關節(jié)腔及腦脊液；

☆以原形從尿液中排出,發(fā)生中毒時,可堿化尿液，加速腎排出。第十三頁，共42頁?！舅幚碜饔门c臨床應用】

1、解熱、鎮(zhèn)痛

適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關節(jié)痛、痛經、神經痛和癌癥病人的輕、中度疼痛等。

2.抗炎抗風濕

作用較強，>解熱鎮(zhèn)痛劑量1~2倍，最好用至最大耐受量〔po,3~4g/d〕。

急性風濕熱服用后24~48h內退熱，緩解關節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風濕熱鑒別診斷。

類風濕關節(jié)炎:關節(jié)炎癥消退，疼痛減輕。

藥量近輕度中毒，應監(jiān)測病人的血藥濃度

第十四頁，共42頁。3、抗血小板聚集及血栓形成:1〕TXA2和PGI2是生理性對抗物，TXA2/PGI2平衡失調，可導致血栓的形成。2〕前列環(huán)素〔PGI2〕，強大的全身血管擴張劑，也是最強的血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。3〕阿司匹林小劑量〔人：30-50mg/天〕抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林(100-200mg/kg)那么抑制血管壁上的環(huán)氧酶，使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓時，用量不宜過大。小劑量阿司匹林〔40～50mg/日〕：預防血栓形成，治療缺血性心臟病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；預防栓塞：心絞痛、血管形成術、有腦血栓傾向的一過性腦缺血等。第十五頁，共42頁。2023年2月2日中樞神經系統(tǒng)藥理學〔二〕4.其他1〕長期并規(guī)律性服用降低結腸癌〔可能也包括直腸癌〕風險。2)阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生。3)放射誘發(fā)的腹瀉、驅除膽道蛔蟲。第十六頁，共42頁。【不良反響】

1、胃腸道反響：最常見，潰瘍病禁用

2、凝血障礙：嚴重肝損害、低凝血酶原血癥及VitK缺乏者禁用。

3、水楊酸反響：劑量≥5g/d，出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽力↓，甚至過度呼吸、酸堿平衡失調、精神錯亂等中毒表現(xiàn)。

急救：碳酸氫鈉靜脈滴注。第十七頁，共42頁。4、過敏反響：“阿司匹林哮喘〞。

某些哮喘患者服乙酰水楊酸或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘〞。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代謝產物增多，內源性支氣管收縮物質居于優(yōu)勢，導致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素無效。哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹禁用。

5、瑞夷(Reye)綜合征:兒童感染病毒性疾病時使用阿斯匹林退熱,偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征,以肝衰竭合并腦病為突出表現(xiàn)，預后不良。

6、對腎臟的影響：引起消腫、多尿等腎小管功能受損的病癥。第十八頁，共42頁。藥物互相作用1、血漿蛋白結合的置換--香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、苯巴比妥、苯妥英鈉、糖皮質激素2、甲氨蝶呤、呋塞米等堿性藥物合用時,由于競爭腎小管主動分泌的載體,增加各自的游離血藥濃度.第十九頁，共42頁。二.苯胺類

對乙酰氨基酚〔acetaminophen，撲熱息痛，paracetamol)

非那西丁〔phenacetin〕第二十頁，共42頁。

藥理特點

1、解熱鎮(zhèn)痛作用強，與阿司匹林相似。抑制中樞PG合成酶。

2、不具有抗炎、抗風濕作用，對血小板和凝血時間無明顯影響。第二十一頁，共42頁。臨床應用感冒發(fā)熱、關節(jié)痛、頭痛、神經痛和肌肉痛等。代替阿司匹林：阿司匹林過敏、消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者；首選對乙酰氨基酚：兒童病毒－－發(fā)熱、頭痛，不誘發(fā)潰瘍和瑞夷綜合征。本藥不能單獨用于抗炎或抗風濕治療。2023年2月2日中樞神經系統(tǒng)藥理學〔二〕第二十二頁，共42頁。不良反響治療量、短療程，不良反響很少。長期大劑量，造成腎毒性，如慢性腎炎和腎乳頭壞死。過量中毒造成肝壞死2023年2月2日中樞神經系統(tǒng)藥理學〔二〕第二十三頁，共42頁。

三.吲哚類

吲哚美辛

(indomethacin消炎痛)

第二十四頁，共42頁。

特點為最強的PG合成酶抑制藥之一。也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C。解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用均強。

僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著者。

急性風濕性及類風濕性關節(jié)炎。

關節(jié)強直性脊椎炎。

癌性發(fā)熱。2023年2月2日中樞神經系統(tǒng)藥理學〔二〕第二十五頁，共42頁?！静涣挤错憽堪l(fā)生率30％－50％。

1、胃腸反響

2、CNS反響25％－50％，頭疼、眩暈、精神失常。

3、造血系統(tǒng)粒細胞↓、血小板↓、再障。

4、過敏反響皮疹、哮喘。

【禁忌癥】孕婦、兒童、機械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病、腎病、“阿司匹林哮喘〞者禁用。第二十六頁，共42頁。四.芳基酸類

甲芬那酸、氯芬那酸：

與同類藥相比無優(yōu)點，主要治療風濕、類風濕關節(jié)炎。

布洛芬(ibuprofen)：

主要治療風濕、類風濕關節(jié)炎,胃腸道反響小，易于耐受。其緩釋膠囊稱“芬必得〞。第二十七頁，共42頁。

雙氯芬酸diclofenac〔雙氯滅痛〕

解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎

在關節(jié)滑液中蓄積，比阿司匹林強26～50倍。

主要用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，強直性脊椎炎等。

不良反響發(fā)生率為20%，連續(xù)<1周。

第二十八頁，共42頁。五.烯醇酸類

吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)

療效與阿司匹林、吲哚美辛相似,但不良反響較少。

氯諾昔康(lornoxicam)

對COX-2具有高度選擇性。很強的鎮(zhèn)痛抗炎作用?？杉せ钪袠行枣?zhèn)痛系統(tǒng)，誘導體內強啡肽和β-內啡肽的釋放而產生強大的鎮(zhèn)痛作用。第二十九頁，共42頁。

六.吡唑酮類

保泰松(phenylbutazone)第三十頁，共42頁。特點

☆抗炎抗風濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱；

☆抑制PG生物合成。

☆風濕性、類風濕性關節(jié)炎。

☆強直性脊柱炎。

☆急性痛風〔促進尿酸排泄〕第三十一頁，共42頁。

藥物解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風濕阿司匹林++++++++撲熱息痛+++-布洛芬+++++++消炎痛+++++++++保泰松+++++炎痛喜康++++++++常用解熱鎮(zhèn)痛藥作用強度比較第三十二頁，共42頁。2023年2月2日中樞神經系統(tǒng)藥理學〔二〕①解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。②中樞興奮藥咖啡因，可解除病人的疲憊感和嗜睡。③中樞抑制藥苯巴比妥和巴比妥，與小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥合用呈現(xiàn)協(xié)同作用。④抗組胺藥撲爾敏，可減輕感冒患者的頭痛、鼻塞。解熱鎮(zhèn)痛藥復方制劑第三十三頁，共42頁。

第三節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

第三十四頁，共42頁。選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥作用機制:選擇性抑制環(huán)氧酶-2,對COX-1無明顯影響.該類藥物有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，而且因抑制COX-1所引發(fā)的不良反響〔胃腸道反響，腎功能損害，消化道出血〕很少發(fā)生，但是同時可能帶來心血管系統(tǒng)等更嚴重的不良反響的發(fā)生。第三十五頁，共42頁。主要藥物塞來昔布羅非昔布尼美舒利等第三十六頁，共42頁?？雇达L藥2023年2月2日中樞神經系統(tǒng)藥理學〔二〕第三十七頁，共42頁。

痛風體內嘌呤代謝紊亂血中尿酸過多尿酸鹽沉積于關節(jié)、結締組織和腎臟，引起粒細胞浸潤，引起部分炎癥和疼痛?？雇达L藥通過抑制尿酸合成或促進尿酸排泄而產生治療作用。痛風急性發(fā)作主要采用秋水仙堿和NSAIDs慢性痛風常應用丙磺舒和別嘌醇等。2023年2月2日中樞神經系統(tǒng)藥理學〔二〕第三十八頁，共42頁?？雇达L藥秋水仙堿〔coIchicine〕對急性痛風性關節(jié)炎有選擇性消炎作用，用藥后數(shù)小時關節(jié)紅、腫、熱、痛即行消退，對一般性疼痛及其他類型關節(jié)炎無效。它對血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，其作用是抑制急性發(fā)作時的