病毒性肝炎現(xiàn)狀及治療進(jìn)展

病毒性肝炎現(xiàn)狀及治療進(jìn)展海南省人民醫(yī)院感染科林鋒肝病流行病學(xué)情況世界（%）歐美（%）中國（%）HBsAg陽性3.5億-4億<1000萬（<1）9300萬（7.18）抗HCV陽性2億（3）>3000萬（2-3）1000萬（<1）ALD（成人）>1.5億8400萬（7.4）6000萬（4.5）NAFLD>6億4億（20-33）2億（15）總體情況>13億>5億>4億與世界范圍及歐美國家的肝病流行病學(xué)情況對比顯示：中國HBV、HCV感染非常多，ALD和NAFLD的患者數(shù)或占全世界總數(shù)的1/3以上Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:2099-2108我國肝病患者分布情況Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:2099-2108NAFLD及ALD正逐漸成為我國慢性肝病的首要病因中國仍有9300萬HBV攜帶者，其中至少3000萬患者為慢性HBV感染[單發(fā)或伴肝硬化和(或)HCC]慢乙肝自然史YimHJ1,LokAS.Hepatology.2006Feb;43(2Suppl1):S173-81.JiaHorongKao.HepatolInt,2007:415-430.慢性HBV感染慢性乙肝非活動(dòng)性攜帶者2-6%HBeAg陽性乙肝8-10%HBeAg陰性乙肝代償期肝硬化失代償期肝硬化肝癌死亡慢乙肝治療目標(biāo)開始治療組織學(xué)應(yīng)答血清學(xué)應(yīng)答組織學(xué)應(yīng)答血清學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答生化學(xué)應(yīng)答短期目標(biāo)中期目標(biāo)長期目標(biāo)死亡率降低移植需求降低HCC發(fā)生率降低肝硬化降低纖維化逆轉(zhuǎn)HBsAg清除組織學(xué)改善HBeAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)換（僅在HBeAg陽性患者）HBVDNA轉(zhuǎn)陰ALT復(fù)常從關(guān)注抑制病毒到臨床結(jié)局的改善短期RCT研究長期大規(guī)模隊(duì)列研究SuTH,KaoJH.ExpertRevGastroenterolHepatol.2015;9:141-154.“為幫助臨床醫(yī)生正確認(rèn)識NAs治療的長期性，合理選擇抗病毒藥物、系統(tǒng)監(jiān)測其療效和不良事件并長期隨訪其臨床轉(zhuǎn)歸，提高我國CHB的診治水平和整體衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)效益。國內(nèi)部分肝臟病學(xué)和感染病學(xué)專家根據(jù)國內(nèi)外最新研究證據(jù)，經(jīng)過認(rèn)真討論和反復(fù)修改，最終形成本文?！芭R床肝膽病雜志.2014,30(11)1099-1105強(qiáng)效NA長期治療有效維持病毒學(xué)應(yīng)答率隨訪時(shí)間（年）1.ChangTT,etal.Hepatology2010;51:1-92.GurelS,etal.APASL2015,abstract1880,oral.TDF全球3期臨床試驗(yàn)長期隊(duì)列隨訪2HBeAg陰性患者ETV全球3期試驗(yàn)長期隊(duì)列隨訪155%67%ETV-022,ITT1年1年2年3年4年83%89%91%020406080100

HBVDNA<300copies/mL

(%)ETV-022/901(隊(duì)列)94%5年HBeAg陽性患者真實(shí)世界研究

驗(yàn)證ETV的長期療效1.LamperticoP,etal.AASLD2012,abstract366;2.ZoutendijkR,etal.Gut2013;62:760-765;3.SetoWK,etal.JHepatol2013;54(S1):abstract772;4.YokosukaO,etal.JHepatol2010;52:791-799;5.HouJ,etal.APASL2014,abstract245.研究中位隨訪時(shí)間（范圍）病毒學(xué)應(yīng)答意大利隊(duì)列研究153個(gè)月

(2–74個(gè)月)在60個(gè)月時(shí)，97/97(100%)HBVDNA不可測VIRGIL隊(duì)列研究220個(gè)月

(IQR11–32個(gè)月)在144周時(shí)，HBVDNA<80IU/mL的累積比例為

93%香港隊(duì)列研究35年第5年時(shí)，156例患者中有97.4%HBVDNA不可測日本研究4

(ETV-060)3年

第3年時(shí)，127/144(88%)<400copies/mL中國研究5

(ETV-080)5年在240周時(shí)，1238/1457(85%)HBVDNA<50IU/mLIQR，四分位數(shù)范圍CHB長期抗病毒治療逆轉(zhuǎn)纖維化/肝硬化數(shù)據(jù)研究藥物e抗原狀態(tài)組織學(xué)檢查數(shù)/試驗(yàn)人數(shù)治療時(shí)間（年）纖維化評分下降人數(shù)（%）肝硬化逆轉(zhuǎn)人數(shù)（%）Dienstaget

al.2003拉米夫定陽性63/267312/19(63%)8/11(73%)Rizzettoet

al.2005拉米夫定陰性48/7638/18(44%)3/6(50%)Hadziyanniset

al.2006阿德福韋酯陰性46/1254-529/46(63%)3/4(75%)Changet

al.2010恩替卡韋陽性和陰性57/679550/57(88%)4/10(40%)Marcellinet

al.2012替諾福韋陽性和陰性348/6415176/348(51%)71/96(74%)多個(gè)研究證實(shí)核苷酸類藥物治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化/硬化，為核苷酸類藥物可以改善慢乙肝患者的臨床結(jié)局提供了清晰的證據(jù)LokAS.NatRevGastroenterolHepatol.2013Apr;10(4):199-200.ETV長期治療CHB獲得組織學(xué)改善

（中位時(shí)間：5.6年，n=57）Knodell壞死性炎癥評分患者例數(shù)基線48周長期患者例數(shù)Ishak纖維化評分基線48周長期ChangTT,etal.Hepatology.2010Sep;52(3):886-93.TDF治療5年的組織學(xué)結(jié)果

第5年，348/641(54%)名患者進(jìn)行組織學(xué)檢查患者比例（%）Knodell評分壞死性炎癥評分Ishak評分纖維化評分患者比例（%）MarcellinP,etal.Lancet.2013Feb9;381(9865):468-75.ETV與TDF均可逆轉(zhuǎn)或緩解肝硬化失代償LiawYF,etal.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.患者比例（%）MELD評分由基線下降的中位值48周時(shí)的療效指標(biāo)一項(xiàng)雙盲研究入組112例CHB失代償患者，隨機(jī)分為TDF組（45例）、TDF和FTC聯(lián)合治療組（45例）及ETV組（22例），治療48周ETV可改善患者的肝硬化失代償

且抗病毒療效優(yōu)于ADVLiawYF,etal.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.191例失代償肝硬化患者應(yīng)用ETV1mg/d或ADV10mg/治療，療程48周?；颊弑壤?）48周時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)變化HBVDNA<300拷貝/mLALT復(fù)常P<0.0001CTP評分下降≥2CTP評分改善P=0.0425MELD評分由基線變化均值抗病毒治療有助于改善肝硬化失代償

越早起始治療效果越明顯CTP評分由基線的變化值MELD評分由基線的變化值*P<0.05早期治療定義為肝硬化失代償3個(gè)月內(nèi)即開始抗病毒治療，延遲治療定義為失代償3個(gè)月后才開始抗病毒治療。早期治療延遲治療治療組多中心、前瞻性隊(duì)列研究，入組HBV新發(fā)肝硬化失代償患者707例，284例未接受抗病毒治療，423例接受治療（58例既往已開始治療，253例早期治療，112例延遲治療）。未治療組JangJW,etal.Hepatology.2015Jun;61(6):1809-20.肝癌是全球第六位最常見惡性腫瘤

－第三位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因全球癌癥發(fā)病率-肝癌居第六位全球癌癥死亡率-肝癌居第三位肝癌肝癌EstimatedcancerIncidence,Mortality,PrevalenceandDisability-adjustedlifeyears(DALYs)Worldwidein2008Availablefromhttp://globocan.iarc.fr/GLOBOCAN

2008肝病三部曲肝細(xì)胞癌肝炎(主要為病毒性)肝硬化15%~20%

在5年內(nèi)發(fā)展至肝硬化患者的HCC年發(fā)病率約為3%-6%MedClinNAm89(2005)371–389NEnglJMed.1997Dec11;337(24):1733-45HCCmaydevelopatanannualincidenceof3-6%incirrhosis全球新證據(jù)，新進(jìn)展：

長期抗病毒治療降低HCC的發(fā)生VIRGIL研究(n=372)6包含98例肝硬化患者中位隨訪時(shí)間20個(gè)月臺灣全境隊(duì)列研究221595例接受NA治療患者，隨訪3.46年21595例采用保肝藥物治療患者，隨訪5.24年韓國研究5LAM治療組872例患者，中位隨訪4.3年699例歷史對照組，中位隨訪4年香港研究(n=1870)3包含551例肝硬化患者隨訪時(shí)間：36個(gè)月1.Tung-HungSuTH,etal.Hepatology,2013,58(4):301A.2.WuCY,etal.Gastroenterology.2014Jul;147(1):143-151.e5.3.WongGL,etal.Hepatology.2013Nov;58(5):1537-47.4.HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58(1):98-107.5.EunJR,etal.JHepatol.2010Jul;53(1):118-25.6.ZoutendijkR,etal.Gut.2013May;62(5):760-5.7.PapatheodoridisGV,etal.Gut.2011Aug;60(8):1109-16.8.KimWR,etalJHepatol;2013,58（Suppl1）S19.臺灣C-TEAM研究(n=1287)1666例接受ETV單藥治療患者，621例未治療患者隨訪2.7年日本Hosaka研究(n=1615)4含472名ETV治療患者隨訪時(shí)間:3.2年(治療組)9.5年(對照組)希臘研究(n=818)7160例代償期肝硬化，56例肝硬化失代償中位隨訪時(shí)間4.7年TDF注冊研究8隨訪336周臺灣大規(guī)模隊(duì)列研究顯示

抗病毒治療顯著降低CHB患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)臺灣全境隊(duì)列研究7.32%22.7%對照組NA治療調(diào)整log-rankp<0.001累計(jì)發(fā)生率（%）隨訪（年）風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)一項(xiàng)對中國臺灣健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫（NHIRD）中1997年1月至2010年12月間CHB患者數(shù)據(jù)的回顧性分析21595例接受核苷抗病毒治療（LAM、ETV和LDT）的CHB患者與21595例采用保肝藥物治療對照組CHB患者WuCY,etal.Gastroenterology.2014Jul;147(1):143-151.e5.ETV長期治療顯著降低

肝硬化患者疾病進(jìn)展（HCC）風(fēng)險(xiǎn)59%臺灣C-TEAM研究臺灣多中心研究，666例接受ETV單藥治療患者，621例未接受治療患者為對照組，ETV組平均隨訪2.7年，對照組平均隨訪9.1年隨訪的2.7年中，ETV組2.4%發(fā)生HCC，對照組為5.2%（P=0.009）ETV單藥治療2.7年降低肝硬化患者HCC風(fēng)險(xiǎn)59%Tung-HungSuTH,etal.Hepatology,2013,58(4):301A.ETV組HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低59%P=0.009P=0.053HR：0.41（95%CI：0.20-0.84）年齡（歲）ETV長期治療降低肝硬化患者疾病進(jìn)展（HCC）

風(fēng)險(xiǎn)的效果顯著優(yōu)于LAM組（未挽救）日本Hosaka研究日本研究，納入472例ETV治療及1143例未治療的CHB患者，平均隨訪5.4年，對比患者發(fā)生HCC的情況ETV組治療顯著降低HCC風(fēng)險(xiǎn)（P<0.001）

，LAM組同樣優(yōu)于對照組（P=0.019），但ETV組和LAM組有顯著性差異（P=0.043）風(fēng)險(xiǎn)患者ETV797972533517LAM494941353229對照組858576655447不同治療組的肝硬化患者HCC發(fā)生率比較治療期(年)HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58(1):98-107.ETV長期治療顯著降低疾病進(jìn)展（HCC）風(fēng)險(xiǎn)日本Hosaka研究對照組

(n=316)ETV(n=316)治療期(年)HCC累積發(fā)生率

(%)01357010203040504.0%7.2%10.0%13.7%3.7%2.5%1.2%0.7%3163163162772462232001871702244101185264316有風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)ETV對照對數(shù)秩檢驗(yàn)：P<0.001日本研究，納入472例ETV治療及1143例未治療的CHB患者，平均隨訪5.4年，對比患者發(fā)生HCC的情況5年時(shí)ETV組累積HCC發(fā)生率為3.7%，顯著低于對照組的13.7%（P<0.001）HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58(1):98-107.長期抗病毒治療

可降低肝硬化患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)NUC安慰劑/無治療RR95%CIRR95%CI隨訪年數(shù)研究,年份n/Nn/N(a)

肝硬化Liaw,200412/26012/139■0.53(0.25-1.16)2.7Matsumoto,20050/6523/67■0.02(0.00-0.35)2.7Eun,20075/11136/111

■0.14(0.06-0.34)4.4Subtotal(95%CI)4363170.17(0.04-0.79)總事件數(shù):17(NUC),71(安慰劑/無治療)異質(zhì)性:χ2=9.87，

d.f.=2(p=0.007),I2=79.7%HCC例數(shù):

對照組:22.4%總效應(yīng):Z=2.26(p=0.02)NUCs治療組:3.9%(b)無肝硬化Liaw,20045/1764/76■0.54(0.15-1.95)Matsumoto,20054/31227/310■0.15(0.05-0.42)Subtotal(95%CI)483386

0.21(0.10-0.47)總事件數(shù):9(NUC),31(安慰劑/無治療)異質(zhì)性:χ2=2.48，

d.f.=1(p=0.12),I2=59.7%HCC例數(shù):對照組:8%總效應(yīng):Z=3.80(p=0.0001)NUCs治療組:1.8%肝硬化患者經(jīng)抗病毒治療仍存在HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未治療組/安慰劑組低RaptiIN,HadziyannisSJ.ExpertRevGastroenterolHepatol.2011Jun;5(3):323-39.ETV可顯著降低肝硬化患者

肝臟相關(guān)事件累積發(fā)生率及HCC發(fā)生率香港研究香港研究，共納入1446例接受ETV治療慢乙肝患者（ETV組），平均隨訪36個(gè)月，其中肝硬化患者482例；424例未接受治療患者（對照組），平均隨訪114個(gè)月，其中肝硬化患者69例肝臟相關(guān)事件累積發(fā)生率P=0.001ETV組對照組隨訪時(shí)間（月）012243648600.500.450.400.350.3050.100.050.00HCC累積發(fā)生率P=0.036ETV組對照組隨訪時(shí)間（月）012243648600.500.450.400.350.3050.100.050.00WongGL,etal.Hepatology.2013Nov;58(5):1537-47.ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答患者

臨床事件發(fā)生率明顯降低歐洲VIRGIL研究數(shù)據(jù)來自歐洲多中心隊(duì)列研究，共納入372例ETV治療的慢乙肝患者，其中包含98例慢乙肝肝硬化患者（代償期n=89，失代償期n=9），中位隨訪時(shí)間20個(gè)月。（臨床事件：HCC，失代償或死亡）所有患者肝硬化患者HR0.29,95%Cl0.08-1.00無應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答P=0.05時(shí)間（周）事件發(fā)生率%048961440102030HR0.22,95%Cl0.05-0.00無應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答P=0.04事件發(fā)生率%時(shí)間（周）02040608010004896144ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者臨床事件的發(fā)生率明顯低于沒有獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者(P=0.04)ZoutendijkR,etal.Gut.2013May;62(5):760-5.ETV治療

獲得病毒學(xué)應(yīng)答可有效降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)治療時(shí)間（月）肝硬化患者臨床事件包括：肝硬化失代償、肝癌、死亡或肝移植487例CHB患者，323例NA初治、164例NA經(jīng)治，ETV單藥治療至少12個(gè)月，VR（病毒學(xué)應(yīng)答）為HBVDNA<300cps/mL累積臨床事件發(fā)生率累積臨床事件發(fā)生率非肝硬化患者治療時(shí)間（月）YangSC,etal.JAntimicrobChemother.2013Sep;68(9):2154-63.抗病毒治療使乙肝相關(guān)性HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低14%研究復(fù)發(fā)率RR(95%CI)干擾素組安慰劑組Ikeda1/107/100.14（0.02-0.96）Kubo9/1513/150.69（0.44-1.09）Lin8/209/100.44（0.25-0.79）Shiratori40/4923/250.89（0.74-1.06）Mazzaferro44/7647/740.91（0.70-1.18）Sun67/11871/1180.94（0.76-1.17）Lo21/4022/400.95（0.64-1.43）總體190/328192/2920.86（0.76-0.97）BreitensteinS,etal.BrJSurg.

2009;96(9):975-81.Meta分析，7項(xiàng)RCT，n=620，HCC術(shù)后，合并病毒性肝炎120.50.25抗病毒治療可顯著延緩或阻止肝病進(jìn)展一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究，LAM長期治療（中位時(shí)間32.4個(gè)月）436例肝硬化患者，與未治療的215例對照組比較1：肝病進(jìn)展分別為7.8%和17.7%％（P=0.001）多中心、前瞻性隊(duì)列研究，HBV新發(fā)肝硬化失代償患者，284例未接受抗病毒治療，423例接受治療：60個(gè)月累積存活率，應(yīng)答組73.0%，無應(yīng)答組42.7%，未治療組46.0%2肝病進(jìn)展患者比例（%）月P=0.001時(shí)間（月）1.LiawYF,etal.NEnglJMed.2004Oct7;351(15):1521-31.2.JangJW,etal.Hepatology.2015Jun;61(6):1809-20.安慰劑LAM應(yīng)答組無應(yīng)答組未治療組P<0.0003未移植累積生存率（%）抗病毒治療對肝硬化并發(fā)癥的影響靜脈曲張出血Logrank檢驗(yàn)P=0.057

未治療恩替卡韋患者人數(shù)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎肝性腦病Logrank檢驗(yàn)P<0.001

未治療未治療未治療恩替卡韋恩替卡韋恩替卡韋肝移植Logrank檢驗(yàn)P=0.161

Logrank檢驗(yàn)P=0.393

對照組患者人數(shù)對照組對照組對照組患者人數(shù)患者人數(shù)ETV106610709747413141716617000489486474420358311274216179148126ETV1121112110007803351877311000503502492434368328283201178172120ETV1121111611237803361867319000502502492434370326282227187148127ETV1123112311237983361867319000502502462434370324282227187148127Nelson-Aalen累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)評估恩替卡韋長期治療乙肝相關(guān)肝硬化患者C-TEAM研究Tung-HungSuTH,etal.Hepatology,2014,LB-30

P42.肝纖維化是各種慢性肝病最后走向

肝硬化的必經(jīng)之路但是，大量試驗(yàn)證明肝纖維化甚至是早期肝硬化是可逆的，抗肝纖維化已成為慢性肝病臨床治療中不容忽視的問題AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(S1):S3~25.JHepatol,2012,56:1171–1180NatureReviewsImmunology,2014(14):181–19430HSC活化的病因病因治療抗纖維化治療間接抗纖維化直接抗纖維化阻止肝臟疾病進(jìn)展為肝衰竭、肝癌慢性肝病治療最優(yōu)治療方案“雙抗”可阻斷肝纖維化形成的多個(gè)環(huán)節(jié)TGF-β

PDGFECM代謝失衡膠原過度沉積肝纖維化，肝硬化TGF-βHSC旁分泌激活HSC自分泌激活病因治療靜止期HSC活化的HSC凋亡抗纖維化治療各種致病因素肝細(xì)胞損傷損傷肝細(xì)胞Kupffer細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞33基線1年后3年后肝活檢顯示患者經(jīng)過ETV治療后

壞死性炎癥及纖維化均出現(xiàn)改善ImazekiF,etal.HepatolInt

2009;3:1262015年中國《慢性乙型肝炎防治指南》

新流行病學(xué)數(shù)字，看到成就，更看到挑戰(zhàn)20億人曾感染HBV，2.4億為慢性HBV感染者，每年約有65

萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌2014年全國1~29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%30%全球肝硬化患者中由HBV引起比例45%全球肝癌患者中由HBV引起比例《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）新治療目標(biāo)：臨床治愈治療目標(biāo)：最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。對于部分適合的患者盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg消失，并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善

HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBVDNA檢測不到)基本理想治療終點(diǎn)滿意《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）SE61510292，有效期2016-10-26，過期資料，視同作廢替比夫定治療5年數(shù)據(jù)：組織學(xué)顯著改善HouJL,etal.AdvTher.2015Sep2.SE61510292，有效期2016-10-26，過期資料，視同作廢典型病例1典型病例2特殊人群，需要特別關(guān)注乙型肝炎病毒感染女性生育管理專家委員會.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版).2014;8(1):104-107.OttJJ,etal.BMCInfectDis.2012Jun9;12:131.LaiCL,etal.Lancet2003;362:2089-2094.母嬰傳播是我國乙型肝炎最主要的傳播途徑，約30-50%HBV感染者來自母嬰傳播1我國育齡女性中約8%為慢性HBV感染者，其中1/3為慢乙肝患者1胎兒或1歲以內(nèi)嬰兒一旦發(fā)生HBV感染，90%將發(fā)展為