乙型肝炎醫(yī)師規(guī)范化培訓

乙型肝炎醫(yī)師規(guī)范化培訓HBV是嗜肝DNA病毒〔Hepadnavirus〕科中正嗜肝DNA病毒屬的一員。HBV已發(fā)現有A~I9個基因型，在我國以C型和B型為主。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現HBeAg血清學轉換，較少進展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌。HBV的抵抗力較強，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。2021/11/142全球HBV感染流行情況20億人曾感染HBV,占全球人口1/3慢性HBV感染者約3.5~4億，其中亞洲占2/3,中國占1/3全球60億人口15%~25%最終將死于與HBV有關肝病每年全球死亡75~100萬例，占死因第10位LavanchyD.JViralHepatitis.2004;11:97-1072021/11/143中國乙肝病毒感染現狀9.74%in19927.18%in2006全國每年死于與乙肝相關肝病近30萬例2021/11/144

甲型乙型丙型丁型戊型傳染源急性病人隱性感染者急性病人慢性病人慢性病毒攜帶者（同乙型）(同乙型)(同甲型)傳播途徑糞-口體液（水平）：輸血/血制品注射器/針制品/手術皮膚黏膜損傷性接觸母嬰（垂直）?。ㄍ倚停ㄓ容斞?血制品）(同乙型)

(同甲型)易感性與免疫力終身免疫較持久（產生抗-HBs者）未明未明不持久流行特征可暴發(fā)秋冬(散發(fā))全球不均衡散發(fā)/家庭集聚不明顯全球不均衡散發(fā)/輸血流行不明顯全球不均衡散發(fā)不明顯全球不均衡可暴發(fā)秋冬(散發(fā))全球不均衡2021/11/145傳染源急性、慢性患者、亞臨床患者和病毒攜帶者以慢性患者和病毒攜帶者最為重要傳染性貫穿整個病程2021/11/146傳播途徑血液傳播：為最主要的傳播途徑。母嬰傳播：可發(fā)生在宮內傳播，圍產期傳播和產后密切接觸傳播。密切接觸傳播：現已證實唾液、精液和陰道分泌物中都可檢出HBV。其他如蟲媒傳播途徑等尚未得到證實。2021/11/147易感人群抗HBs陰性者均易感高危人群新生兒醫(yī)務人員職業(yè)獻血員2021/11/148流行特征世界性分布：分為高、中和低度三類流行區(qū)，我國屬高度流行區(qū)。與年齡、性別有關：隨著年齡的增長HBsAg陽性率有逐漸增長的趨勢，男性患者和攜帶者多于女性。以散發(fā)為主，有家庭聚集現象，爆發(fā)僅見于輸血后肝炎和血液透析中心。無明顯季節(jié)性。2021/11/149HBV感染呈世界性流行，全球約20億人曾感染過HBV，其中億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年流行病學調查，我國1-59歲人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據此推算，我國現有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。2021/11/1410HBV感染的轉歸“持續(xù)病毒復制〞

是慢性乙肝病情進展的主要病因肝細胞癌急性HBV感染慢性

HBV

感染5%-10%成年期感染95%圍產期/嬰幼兒期感染肝硬化慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10％-30%失代償肝硬化2021/11/1411慢性乙肝自然史慢性乙肝5年發(fā)生 率8%~38%肝硬化

5年發(fā)生率10%~17%肝癌代償期肝硬化5年累計發(fā)生 率約20%失代償期肝硬化5年存活率約

14%~35%全球肝癌主要由HBV/HCV引起，占所有癌癥約5%，占第5位ChenDS,etal.JGastroenterolHepatol.1993;8:470-475.SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-970.FattovichG,etal.JHepatol.2021;48:335-352.2021/11/1412臨床表現

2021/11/1413急性肝炎急性黃疸型肝炎：甲、戊型多見，總病程1～4個月黃疸前期〔平均5～7d〕：發(fā)熱、疲乏、食欲下降、惡心、厭油、尿色加深，轉氨酶水平升高黃疸期〔2～6周〕：皮膚鞏膜黃染，肝臟腫大伴有壓痛，濃茶樣尿，轉氨酶升高及血清膽紅素升高恢復期〔1～2月〕：黃疸漸退，病癥消失，肝脾回縮，肝功能復常2021/11/1414急性無黃疸型肝炎起病較緩，無黃疸，其余病癥與急性黃疸型的黃疸前期相似?？砂l(fā)生于5型病毒性肝炎中的任何一種。由于無黃疸而不易被發(fā)現，而發(fā)生率那么高于黃疸型，成為更重要的傳染源。2021/11/1415慢性肝炎

常見于乙、丙、丁型肝炎輕度慢性肝炎病情輕，可有疲乏、納差、厭油、肝區(qū)不適、肝腫大、壓痛、輕度脾腫大。肝功能指標僅1或2項輕度異常。中度慢性肝炎：居于輕度和重度之間重度慢性肝炎有明顯或持續(xù)的肝炎病癥，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，進展性脾腫大，肝功能持續(xù)異常。具有早期肝硬化的肝活檢病理改變與臨床上代償期肝硬化的表現。2021/11/1416重型肝炎〔肝衰竭〕在慢性乙肝病毒感染者中年發(fā)病率0.2%~0.5%，病死率高。病因及誘因復雜:重疊感染、妊娠、HBV前C區(qū)突變、過度疲勞、飲酒、應用肝損藥物、合并細菌感染等。表現一系列肝衰竭癥候群：極度乏力，嚴重消化道病癥，神經、精神病癥;有明顯出血現象，凝血酶原時間顯著延長,PTA<40％;黃疸進展性加深，每天TB上升≥17.1mol/L;可出現中毒性鼓腸，肝臭，肝腎綜合征等;可見撲翼樣震顫及病理反射，肝濁音界進展性縮小;膽酶別離，血氨升高。2021/11/1417㈣淤膽型肝炎

亦稱毛細膽管炎型肝炎。急性淤膽型肝炎起病類似急性黃疸型肝炎，但病癥輕。慢性淤膽型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化根底上發(fā)生。有梗阻性黃疸臨床表現：鞏膜、皮膚黃染，消化道病癥較輕，皮膚瘙癢，大便顏色變淺，肝大。肝功能檢查血清總膽紅素明顯升高，以直接膽紅素為主，γ-GT或GGT，ALP或AKP，TBA，CHO等升高。ALT,AST升高不明顯，PT無明顯延長，PTA＞60％。應與肝外梗阻性黃疸鑒別。2021/11/1418㈤肝炎肝硬化

根據肝臟炎癥情況分為兩型活動性肝硬化：有慢性肝炎活動的表現，常有轉氨酶升高、白蛋白下降。靜止性肝硬化：無肝臟炎癥活動的表現，病癥輕或無特異性。2021/11/1419

根據肝組織病理及臨床表現分為兩型代償性肝硬化早期肝硬化，屬Child-PughA級無明顯肝功能衰竭表現無腹水、肝性腦病或上消化道出血失代償性肝硬化中晚期肝硬化，屬Child-PughB、C級有明顯肝功能異常及失代償征象，如血清白蛋白＜35g/L，A/G＜，膽紅素＞35mol/L，凝血酶原活動度＜60%。有腹水、肝性腦病及上消化道出血2021/11/1420㈥特殊人群的肝炎小兒病毒性肝炎多為隱性感染感染HBV后易成為HBsAg攜帶者小兒慢性肝炎以乙型和丙型多見，病情大多較輕。

2021/11/1421老年病毒性肝炎老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎較多見。

黃疸發(fā)生率高，黃疸程度較深，持續(xù)時間較長。淤膽型較多見，合并癥較多。重型肝炎比例高，病死率較高。2021/11/1422妊娠合并肝炎病情較重，尤其以妊娠后期為嚴重。消化道病癥較明顯，產后大出血多見。較易開展為肝衰竭，病死率較高，對胎兒有影響〔早產、死胎、畸形〕。2021/11/1423圖瘀斑〔手〕圖瘀點〔腹部〕2021/11/1424圖臍疝圖腹壁靜脈曲張2021/11/1425實驗室檢查

2021/11/1426㈠肝功能檢查

血清酶測定ALT：反映肝細胞功能的最常用指標。AST：存在于線粒體中，意義與ALT一樣。ALP：肝外梗阻性黃疸、淤膽型肝炎患者及兒童可明顯升高。-GT：肝炎活動期時可升高，肝癌患者或膽管阻塞、藥物性肝炎等患者中可顯著升高。CHE：提示肝臟儲藏能力，肝功能有明顯損害時可下降。AFP2021/11/1427膽紅素測定黃疸型肝炎患者血清膽紅素升高重型肝炎患者血清總膽紅素常超過171mol/L血清膽紅素升高常與肝細胞壞死程度相關血清蛋白測定慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎時血清白蛋白濃度下降血清球蛋白濃度上升白蛋白/球蛋白〔A/G〕比例下降甚至倒置2021/11/1428PT測定：PTA＜40%或PT延長一倍以上時提示肝損害嚴重。血氨濃度測定：重型肝炎，肝性腦病患者可升高。肝纖維化指標HA：敏感性較高。PC-Ⅲ：持續(xù)升高提示病情惡化并向肝硬化開展。Ⅳ-C：與肝纖維化形成的活動程度密切相關，但無特異性。LN：反映肝纖維化的進展與嚴重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原發(fā)性肝癌時明顯增高。2021/11/1429乙型肝炎HBsAg與抗-HBsHBsAg陽性說明存在現癥HBV感染。HBsAg陰性說明排除HBV感染或有S基因突變株存在?？?HBs陽性表示對HBV有免疫力，見于乙肝恢復期、過去感染及乙肝疫苗接種后?？?HBs陰性說明對HBV易感。HBV感染后可出現HBsAg和抗-HBs同時陰性，即“窗口期〞，此時HBsAg已消失，抗-HBs仍未產生。2021/11/1430HBeAg與抗-HBeHBeAg持續(xù)陽性說明存在HBV活動性復制，提示傳染性較大，容易轉為慢性。抗-HBe持續(xù)陽性HBV復制處于低水平，HBVDNA和宿主DNA整合。前C區(qū)基因變異，不能形成HBeAg。

乙型肝炎2021/11/1431HBcAg與抗-HBc

HBcAg常規(guī)方法不能檢出，陽性表示血清中存在Dane顆粒，HBV處于復制狀態(tài)，有傳染性?？?HBcIgM高滴度提示HBV有活動性復制，低滴度應注意假陽性。僅抗-HBcIgG陽性提示為過去感染或現在的低水平感染。

乙型肝炎2021/11/1432HBVDNA病毒復制和傳染性的直接指標。定量對于判斷病毒復制程度、傳染性大小、抗病毒藥物療效等有重要意義。

乙型肝炎2021/11/1433丙型肝炎抗-HCV是存在HCV感染的標志?？?HCVIgM持續(xù)陽性，提示病毒持續(xù)復制，易轉為慢性?？?HCVIgG可長期存在。HCV感染后1~2周即可從血中檢出HCVRNA，治愈后那么很快消失。2021/11/1434㈣其他實驗室檢查血常規(guī)檢查急性肝炎初期白細胞正常或略高，黃疸期白細胞減少，淋巴細胞相對增多，偶可見異型淋巴細胞。肝炎肝硬化伴脾功能亢進時可有三系減少。尿常規(guī)檢查尿膽紅素和尿膽原測定：肝細胞性黃疸時兩者均陽性，梗阻性黃疸以前者為主，溶血性黃疸以后者為主。深度黃疸或發(fā)熱患者，尿中可出現蛋白質、紅細胞、白細胞或管型。2021/11/1435超聲檢查動態(tài)地觀察肝脾的形態(tài)、大小、血管分布情況觀察膽囊大小、形態(tài)，膽囊壁的厚薄探測有無腹水、有無肝硬化顯示肝門部及后腹膜淋巴結是否腫大2021/11/1436并發(fā)癥2021/11/1437㈠急性肝炎膽囊炎：多由B超發(fā)現，常無臨床表現。心電圖異常：主要是節(jié)律、T波改變，均為一過性，隨肝炎的恢復而恢復。HBV或HCV相關性腎炎。急性丙肝那么常有自身免疫性損害。2021/11/1438㈡慢性肝炎消化系統：膽道炎癥、胰腺炎、胃腸炎等。內分泌系統：糖尿病等。血液系統：再生障礙性貧血、溶血性貧血等。循環(huán)系統：心肌炎、結節(jié)性多動脈炎等。泌尿系統：腎小球腎炎、腎小管酸中毒等。皮膚：過敏性紫癜等。肝硬化及肝細胞癌：在我國，乙型肝炎是肝硬化和肝細胞癌的主要病因，其次為丙型肝炎。2021/11/1439㈢重型肝炎

肝性腦?。翰煌潭鹊木裆窠洸“Y及體征。出血：皮膚黏膜、消化道出血及顱內出血，以皮膚及消化道出血為常見。肝腎綜合征：少尿、無尿、氮質血癥、電解質平衡失調等。繼發(fā)感染菌血癥、肺炎、腹膜炎等。感染病癥常不典型，血白細胞輕度增高。自發(fā)性腹膜炎多見，僅半數患者有腹部壓痛、反跳痛，腹水培養(yǎng)細菌陽性率較低。2021/11/1440其他電解質紊亂和酸堿平衡失調急性呼吸窘迫綜合征低血糖心血管和血流動力學異常腦水腫多器官功能衰竭2021/11/1441㈣淤膽型肝炎

脂溶性維生素缺乏癥膽汁性肝硬化2021/11/1442乙型肝炎的診斷急性乙型肝炎：HBsAg滴度由高到低，消失后抗-HBs陽性或急性期抗-HBcIgM滴度高，抗-HBcIgG陰性或低水平者慢性乙型肝炎

陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBV

DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。

陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV

DNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。根據生化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，上述兩型慢性乙型肝炎可進一步分為輕度、中度和重度2021/11/1443HBV

攜帶者a.慢性HBV攜帶者：血清HBsAg和HBVDNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學檢查一般無明顯異常。b.非活動性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于最低檢測限，1年內連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示:Knodell

肝炎活動指數(HAI)<4或其他的半定量計分系統病變輕微。5.隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBVDNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現?；颊呖砂橛醒蹇?HBs、抗-HBe和(或)

抗-HBc陽性。另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA陽性外，其余HBV血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。2021/11/1444鑒別診斷

2021/11/1445其他原因引起的黃疸溶血性黃疸肝外梗阻性黃疸2021/11/1446其他原因引起的肝炎其他病毒引起的肝炎感染中毒性肝炎藥物引起的肝損害酒精性肝炎自身免疫性肝病脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝肝豆狀核變性2021/11/1447治療2021/11/1448最大限度地長期抑制HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質量和延長存活時間慢性乙型肝炎的總體治療目標2010年指南中刪除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治療只能抑制病毒復制，不能徹底清除病毒，慢性乙肝的治療需要一個長期的過程。2021/11/1449慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進展標準的抗病毒治療2021/11/1450抗病毒治療的一般適應證(1)HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素水平應<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者應進展抗病毒治療2021/11/1451HBVDNA+++ALT>ULN--年齡>40>40-疾病進展證據有抗病毒肝活檢肝活檢抗病毒治療的一般適應證對達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療2021/11/1452HBeAg持續(xù)陽性>40歲者預后差ChenY.Hepatology2021;51:4352021/11/1453慢性乙肝的治療策略〔聚乙二醇〕干擾素-核苷(酸)類似物雙重機制免疫調節(jié)作用抗病毒作用單一機制有效的抗病毒作用新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略2021/11/1454治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12202119921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替諾福韋2021/11/1455目前抗病毒藥物特點比較核苷〔酸〕類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反響少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉換率低療效不夠持久長期應用可產生耐藥變異停藥后可出現病情惡化干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反響較明顯不適于肝功能失代償者。2021/11/1456HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者普通IFN-3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月(I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長(II)。可根據患者的應答和耐受情況適當調整劑量及療程；如治療6個月仍無應答，可改用或聯合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN-2a180g具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進展調整。2021/11/1457HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復發(fā)率高，療程宜長(I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，療程至少1年(I)。具體劑量和療程可根據患者耐受性等因素進展調整。2021/11/145884NiederauC,etal.NEngJMed1996;334:1422-7.病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月24364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg去除IFN治療未獲得HBeAg去除P=0.004*P=0.018*IFN治療后取得HBeAg血清轉換

對臨床結局的影響2021/11/1459歐洲研究02040608037%100EOT

60%治療結束后

(5年)HBeAg轉換率

(%)亞洲研究01040304050HBeAg轉換率

(%)

(6個月77/26629%EOT

24%63/26653/172*31%

(3年)治療結束后

Janssenetal.Lancet2005;

Busteretal.Gastroenterology2021Wongetal.Hepatology2021PEG干擾素治療后HBeAg血清轉換持久2021/11/1460IFN抗病毒療效的預測因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2108拷貝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12周或24周時，血清HBVDNA不能檢。

(11)在PegIFN2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或

HBeAg水平對治療應答有較好的預測價值。2021/11/1461干擾素治療的禁忌證2021/11/1462拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定基于核苷〔酸〕類似物的長期治療2021/11/1463HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者拉米夫定100mg，每日1次口服。阿德福韋酯10mg，每日1次口服。恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。替比夫定600mg，每日1次口服。在到達HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后，再穩(wěn)固至少1年〔經過至少兩次復查，每次間隔6個月〕仍保持不變、且總療程至少已達2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)。2021/11/1464HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。但療程應更長：在到達HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在穩(wěn)固1年半〔經過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已到達2年半者，可考慮停藥〔II〕。由于停藥后復發(fā)率較高，可以延長療程。2021/11/1465抗病毒治療可延緩慢性乙型肝炎疾病進展LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進展：Child-Pugh評分增加≥2分，SBP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關的死亡2021/11/1466延長ETV治療可改善組織學結果基線第48周長期*01020304050600102030405060基線第48周長期*Knodell炎癥壞死評分

Ishak纖維化評分12345脫落00–34–67–910–14脫落19.ChangTT,etal.Hepatology2021(52):886-893676患者數〔例〕患者數〔例〕2021/11/14673912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月監(jiān)測〔化學、血清學標志、HBVDNA〕：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年根本療程后進展評價，如到達完全應答進入穩(wěn)固階段完全應答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程2021/11/1468穩(wěn)固治療時間長，停藥后復發(fā)率低P穩(wěn)固治療≤8月穩(wěn)固治療>8月020406080100024681012隨訪月累計復發(fā)率%ChienR-N,etal.

Hepatology

2003;

38:

1267-1273.對82例承受LAM治療的患者進展分析,所有患者承受平均16個月的LAM治療獲得完全應答(HBeAg血清學轉換,HBVDNA檢測不到,ALT正常)平均隨訪44月．2021/11/1469延長LAM穩(wěn)固治療時間可減少復發(fā)70706050403020100012345HBeAg消失后穩(wěn)固治療≥12個月HBeAg消失后穩(wěn)固治療<12個月累積復發(fā)率〔%〕隨訪時間〔年〕暴露于風險患者數≥12個月<12個月6111761117348123491433212LeeHWetal.Hepatology.2021;51(2):415-21.LAM單藥治療HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回歸說明，HBeAg轉換或消失后穩(wěn)固治療時間大于12月者SVR明顯高小于12月者2021/11/1470代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕耸茄泳徎蚪瞪俑喂δ苁Т鷥敽虷CC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標準尚不明確。干擾素因其有導致肝功能失代償等并發(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開場，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量(III)。2021/11/1471失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不管ALT或AST是否升高，建議在知情同意的根底上，及時應用核苷〔酸〕類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)。2021/11/1472核苷(酸)類似物治療的相關問題：

預測療效和優(yōu)化治療核苷〔酸〕類似物治療的路線圖概念〔roadmap〕:強調治療早期病毒學應答的重要性，并根據HBVDNA監(jiān)測結果給予優(yōu)化治療。從而提高長期療效和減少耐藥發(fā)生。各個藥物的最正確監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。對于應答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。2021/11/1473QL=檢測下限(聚合酶鏈反響(PCR)-檢測不到<300copies/mL用COBAS?Amplicor?)?從鎖定數據庫來的初步數據DiBisceglieetal.200624周HBVDNA,copies/mL替比夫定拉米夫定HBeAg-陽性(n=921)HBeAg-陰性(n=446)≤QL

300–3log

3–4log

>4log≤QL

300–3log

3–4log

>4log203146576383791071656860255887863200204060801001781571820162410202年時PCR陰性〔%〕早期(24周)強效病毒抑制與2年療效相關(替比夫定及拉米夫定)

2021/11/1474路線圖--24周應答不理想患者應該及早加藥KeeffeEBetal.ClinGastroenterolHepatol.2007加一種無穿插耐藥的藥物每3個月隨訪一次換/加另一種藥物或繼續(xù)每3個月隨訪一次繼續(xù)每6個月隨訪一次不充分應答>3log10copies/mL完全應答

<300copies/mL局部應答300to3log10

copies/mL12周時:評估是否原發(fā)無應答開場治療24周時:療效的早期預測因素2021/11/1475耐藥相關幾個概念圖解GhanyMGetal.Hepatology.20212021/11/1476乙型肝炎病毒耐藥的危害病毒反跳、ALT復升HBeAg血清轉換率降低、肝臟病理進展死亡0.25%肝炎活動1年30%；5年80%急性肝衰竭0.5%肝移植失敗急性加劇5%LokASFetal.Gastroenterology.2003肝癌2021/11/14771Laietal.ClinInfectDis.2003;2Westlandetal.Hepatology.2003;

3

ColonnoRetal.EASL.2007;4Ganeetal.EASL.2006Year4Year2Lamivudine1020406080Year1Year3耐藥發(fā)生率(%)Entecavir(LAM-耐藥)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir(初治)3Year524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%核苷〔酸〕類似物初治和經治患者5年的耐藥率2021/11/1478一旦發(fā)現耐藥，盡早給予救援治療4嚴格掌握治療適應證1謹慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測、及時聯合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷〔酸〕類似物耐藥的預防和治療

(五條根本原那么)2021/11/1479嚴格掌握治療適應證1對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者，特別是當這些患者＜30歲時，應當盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。核苷〔酸〕類似物耐藥的預防和治療

(五條根本原那么)2021/11/1480謹慎選擇核苷（酸）類藥物2開場治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。注意:無適應證不輕易開場抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!核苷〔酸〕類似物耐藥的預防和治療

(五條根本原那么)2021/11/1481治療中密切監(jiān)測、及時聯合治療3定期檢測HBVDNA，以及時發(fā)現原發(fā)性無應答或病毒學突破。對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應答不佳者，宜盡早采用無穿插耐藥位點的核苷〔酸〕類藥物聯合治療。核苷〔酸〕類似物耐藥的預防和治療

(五條根本原那么)2021/11/1482一旦發(fā)現耐藥，盡早給予救援治療4拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開場升高時就加用阿德福韋酯聯合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯合治療。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯合治療。核苷〔酸〕類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯合治療，但應防止替比夫定和PEG-IFN聯合應用，因為可導致外周神經肌肉疾病。核苷〔酸〕類似物耐藥的預防和治療

(五條根本原那么)2021/11/1483盡量避免單藥序貫治療5有臨床研究顯示，因對某一核苷〔酸〕類似物發(fā)生耐藥而先后改用其它核苷〔酸〕類藥物治療，可篩選出對多種核苷〔酸〕類耐藥的變異株。核苷〔酸〕類似物耐藥的預防和治療

(五條根本原那么)2021/11/1484AASLDGuideline.Hepatology2021EASLGuideline.JHepatol2021指南關于耐藥挽救治療的建議2021/11/1485患者的監(jiān)測和隨訪2021/11/1486家族史增加患者發(fā)生HCC和肝硬化的風險YuMW等對臺灣慢性HBV攜帶者及其HCC家族史進展了調查，發(fā)現如HBV感染者直系親屬有HCC病史，那么發(fā)生HCC和肝硬化的風險增加。02468母親父親兄弟姊妹比值比HCC肝硬化YuM-W,etal.JNCI2000;92:1159–64.病例：近期診斷為HCC的HBV攜帶者(n=553)對照病例：無HCC的HBV攜帶者(n=4,684)872021/11/1487人工肝支持系統人工肝支持系統是一套治療肝功能衰竭的系列組合方法，它借助非生物型或生物型的體外裝置，去除各種有害物質，暫時代償肝臟的局部功能，從而使肝細胞得以再生直至自體肝臟恢復或等待時機進展肝移植。目前的人工肝多數只能取代肝臟的局部功能，因此又被稱為人工肝支持系統〔artificialliversupportsystem，ALSS〕，簡稱人工肝。2021/11/1488人工肝支持系統治療的適應證各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之間和血小板＞50×109/L為宜；晚期肝衰竭患者也可進展治療，但并發(fā)癥多見，應慎重；未到達肝衰竭診斷標準，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預；晚期肝衰竭肝移植術前等待供體、肝移植術后排異反響、移植肝無功能期。2021/11/1489人工肝支持系統治療的禁忌證有嚴重活動性出血情況、出現DIC者。對治療過程中所用藥品如血漿、肝素、魚精蛋白等高度過敏者。循環(huán)功能衰竭者。心腦堵塞非穩(wěn)定期者。嚴重全身感染者。妊娠晚期。2021/11/1490肝移植肝移植：該技術治療終末期肝病根本成熟。肝〔干〕細胞移植：肝細胞移植是將正常成年肝細胞、不同發(fā)育階段肝細胞、肝潛能細胞、修飾型肝細胞以及相關生長刺激因子，通過不同途徑移植到受體適當的靶位，使之定居、增殖、重建肝組織構造，以發(fā)揮正常肝功能的肝組織工程。2021/11/1491預防

2021/11/1492乙型肝炎的預防

接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。我國衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入方案免疫管理，對所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費用需由家長支付；自2002年起正式納入方案免疫，對所有新生兒免費接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費；2005年6月1日起改為全部免費。2021/11/1493新生兒HBV疫苗納入方案免疫管理，但疫苗需自費HBV疫苗納入方案免疫，疫苗免費，但需支付手續(xù)費，約10元人民幣新生兒HBV疫苗接種完全免費乙肝疫苗是預防HBV感染的最有效方法?全國15歲以下兒童乙肝疫苗免疫工程實施方案?：對全國15