第四章 縮合反應(yīng)

第四章

縮合反應(yīng)概念:兩個(gè)或兩個(gè)以上的分子（或在同一個(gè)分子內(nèi)），生成一個(gè)新的分子同時(shí)失去一個(gè)小分子（如水、醇、氨、鹽）的反應(yīng)。1第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)第四節(jié)α,β-環(huán)氧化反應(yīng)--Darzen縮合2第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)一、α-羥烷基化反應(yīng)羥醛縮合反應(yīng)：含有α-氫的醛或酮，在酸或堿的催化下發(fā)生自身縮合，或與另一分子的醛或酮發(fā)生縮合，生成β-羥基醛（酮），或進(jìn)一步脫水生成α,β-不飽和醛（酮）的反應(yīng)。3催化劑的選擇催化劑：酸如HCl,H2SO4,BF3,對(duì)甲苯磺酸等，但不及堿催化應(yīng)用廣泛。催化劑：弱堿或強(qiáng)堿；強(qiáng)堿：一般用于活性差、位阻較大的羰基化合物之間的縮合，且在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行。41．自身羥醛縮合兩分子相同的醛或酮在堿的催化下，相互縮合生成β-羥基醛（酮），或進(jìn)一步脫水生成α,β-不飽和醛（酮）。5在縮合反應(yīng)中，一般催化劑的堿性較強(qiáng)和反應(yīng)溫度較高有利于脫水縮合。例如，正丁醛在不同溫度下的自身縮合：6羥醛縮合在藥物合成中的應(yīng)用7位阻較小的脂環(huán)酮的活性比脂肪酮稍大；對(duì)稱酮的縮合產(chǎn)物較單一：若是不對(duì)稱酮，無論是酸或堿催化，反應(yīng)主要發(fā)生在酮基α-位上取代基較少的碳原子上，得β-羥基酮或其脫水產(chǎn)物。82．A-B型羥醛縮合（1）Claisen-Schimidt縮合無α-H的芳醛與含有α-H的醛、酮,在堿或酸的催化下,脫水縮合成α,β-不飽和醛（酮）的反應(yīng)。9特點(diǎn)：反應(yīng)先形成的中間產(chǎn)物β-羥基羰基化合物極易脫水生成與芳基π-π共軛的α,β-不飽和醛（酮）；

產(chǎn)物的構(gòu)型一般均為E-構(gòu)型。10若芳香醛與不對(duì)稱酮縮合，而不對(duì)稱酮中僅一個(gè)α位有活性氫原子，則產(chǎn)品單純，不論堿或酸催化均得同一產(chǎn)品。如：11當(dāng)苯甲醛與甲基脂肪酮縮合時(shí)，以堿催化，一般得甲基位上得縮合產(chǎn)物；若用酸催化，則得亞甲基位上縮合產(chǎn)物，例如：12在堿催化下，甲醛與含α-氫的醛、酮進(jìn)行交叉羥醛縮合，在醛、酮的α-碳原子上引入羥甲基，其產(chǎn)物是β-羥基醛酮或α,β-不飽和醛酮。(2)羥甲基化反應(yīng)--Tollens縮合13由于甲醛與不含α-氫的醛在強(qiáng)堿中能發(fā)生Cannizzaro反應(yīng)，因此甲醛的羥甲基化反應(yīng)和交叉Cannizzaro反應(yīng)往往能同時(shí)發(fā)生，最后產(chǎn)物為多羥基化合物。例如：14具有α-氫的二羰基化合物在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)的羥醛縮合，生成五元或六元環(huán)化合物（3）分子內(nèi)羥醛縮合151617芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮的反應(yīng)。（二）芳醛的α-羥烷基化反應(yīng)—安息香縮合1819(1).Grignard反應(yīng)（四）有機(jī)金屬化合物的a-羥烷基化反應(yīng)格氏試劑與甲醛、醛和酮加成后再水解可分別得到伯、仲、叔醇：20在藥物中間體的合成中的應(yīng)用如抗抑郁藥多塞平和抗膽堿藥格隆溴銨中間體的制備：21空間結(jié)構(gòu)因素的影響。例如，格氏試劑與位阻較大的酮不易發(fā)生正常的加成反應(yīng)，而主要發(fā)生了酮的還原。如二異丙基酮與異丙基溴化鎂反應(yīng)主要生成還原產(chǎn)物醇：22格氏試劑與α,β-不飽和羰基化合物反應(yīng)23若α,β-不飽和酮分子中與羰基相連的烴基具有較大的空間位阻效應(yīng)，則與格氏試劑主要發(fā)生1,4-加成反應(yīng)。24加入催化量的亞銅鹽可促使格氏試劑優(yōu)先生成1,4-加成產(chǎn)物。一價(jià)銅鹽的加入使有機(jī)鎂試劑轉(zhuǎn)化為銅鎂試劑RCuMgX22526α-鹵代酸酯在鋅粉的作用下與醛或酮反應(yīng)，生成β-羥基酸酯，或脫水生成α，β-不飽和羧酸酯。(2)Reformatsky反應(yīng)27在維生素A的工業(yè)化生產(chǎn)路線中有兩步反應(yīng)采用了Reformatsky反應(yīng)：2829三α-氨烷基化反應(yīng)(一)Mannich反應(yīng)具有活潑氫的化合物與甲醛(或其他醛)、氨（或伯胺、仲胺）進(jìn)行縮合，結(jié)果活潑氫原子被胺甲（烷）基所取代的反應(yīng)。得到的產(chǎn)物：β-氨基羰基化合物常稱為Mannich堿：30酸催化反應(yīng)機(jī)理：首先胺與甲醛反應(yīng)，生成N-羥甲基加成物，該加成物在酸催化下脫水生成亞甲銨離子，烯醇式的酮進(jìn)攻亞甲銨離子從而得產(chǎn)物。反應(yīng)中需要一定濃度的質(zhì)子才有利于中間體的生成因此反應(yīng)所用的胺多為鹽酸鹽。31Mannich反應(yīng)中使用的甲醛可以用甲醛水溶液、三聚或多聚甲醛，此外還可用其他活性較大的脂肪醛、芳香醛、二元醛，如乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛以及丁二醛、戊二醛等。32當(dāng)反應(yīng)物具有兩個(gè)或兩個(gè)以上活性氫時(shí)，則在甲醛、胺過量的情況下生成多氨（胺）甲基化產(chǎn)物。33當(dāng)同一分子中兩個(gè)α-碳上均有活性氫原子時(shí)（如酮類），與伯胺（或氨）、甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)有可能形成環(huán)狀化合物。34抗膽堿藥阿托品主要中間體的合成中就巧妙地利用了成環(huán)Mannich反應(yīng)：35插烯效應(yīng)：α,β-不飽和酮中，若α位有位阻，受插烯效應(yīng)的影響，氨甲基化可發(fā)生在位阻較小的γ-位。36Mannich堿或其鹽酸鹽在Raney-Ni的催化下可進(jìn)行氫解脫胺，從而可制得比原有化合物多一個(gè)碳原子的同系物。37第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)一、β-羥烷基化反應(yīng)環(huán)氧乙烷能與芳烴、活潑亞甲基化合物以及格氏試劑等反應(yīng)生成一系列β-羥烷基化產(chǎn)物。3839炔化鈉與環(huán)氧乙烷反應(yīng)生成末端炔碳羥乙基化產(chǎn)物：40活潑亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，在活潑亞甲基位發(fā)生羥乙基取代反應(yīng)。O41在Lewis酸的催化下，環(huán)氧乙烷與芳烴發(fā)生Friedel-Crafts烴基化反應(yīng)，生成β-芳基乙醇：42（一）Michael反應(yīng)活潑亞甲基化合物與α,β-不飽和羰基化合物在堿的催化下發(fā)生加成縮合，生成α,β-飽和羰基化合物的反應(yīng)。二、β-羰烷基化反應(yīng)43Michael反應(yīng)機(jī)理：44堿催化劑的用量約為0.1～0.3當(dāng)量，堿催化劑種類較多，可用醇鈉(鉀)、季銨堿、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、吡啶、三乙胺等。45堿催化劑的選擇一般取決于反應(yīng)物活性大小及反應(yīng)條件?；钚暂^高的反應(yīng)物常用較弱的堿加六氫吡啶作催化劑，副反應(yīng)少，但反應(yīng)速度較慢，可適當(dāng)提高反應(yīng)溫度加速反應(yīng)。活性較低的反應(yīng)物則需要選擇強(qiáng)堿作催化劑。46Michael反應(yīng)的范圍非常廣泛，在合成上的意義主要是在活潑亞甲基上引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈，形成1,5-二官能團(tuán)衍生物。例如：47格氏試劑與α,β-不飽和羰基化合物反應(yīng)，可以發(fā)生l,2-加成1,4-加成，取決于α,β-不飽和羰基化合物的結(jié)構(gòu)。格氏試劑與α,β-不飽和醛：主要發(fā)生1,2-加成反應(yīng)

（二）有機(jī)金屬化合物的β-羰烷基化反應(yīng)48若α,β-不飽和酮分子中與羰基相連的烴基有較大的空間位阻效應(yīng)，則與格氏試劑主要發(fā)生1,4-加成反應(yīng)。49加入催化量的亞銅鹽，可促使格氏試劑優(yōu)先生成1,4-加成產(chǎn)物。一價(jià)銅鹽的加入，使有機(jī)鎂試劑轉(zhuǎn)化為銅鎂試劑RCuMgX2,通常稱之為Normantreagents。例如：5051有機(jī)銅試劑與α,β-不飽和羰基化合物反應(yīng)主要發(fā)生1,4-加成。52當(dāng)α，β-不飽和羰基化合物的β-碳上立體位阻較大時(shí)，格氏試劑難以獲得滿意的1，4-加成產(chǎn)物，而有機(jī)銅試劑卻特別適用于立體位阻較大的α,β-不飽和酮的1,4-加成。53反應(yīng)環(huán)酮與α,β-不飽和酮在堿催化下發(fā)生Michael加成，生成1,5-二酮，然后分子內(nèi)羥醛縮合，形成一個(gè)新的六元環(huán)，再經(jīng)消除脫水生成α,β-不飽和二環(huán)（多環(huán)）酮的反應(yīng)。（三）Robinson環(huán)化反應(yīng)5455第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)一、Witting反應(yīng)磷葉立德（ylide）與醛、酮作用生成烯烴和氧化三苯基膦的反應(yīng)。56磷葉立德是一種呈黃色至紅色的化合物，可由三苯基膦與有機(jī)鹵化物作用生成季鏻鹽（三苯基鹵化鏻），再在非質(zhì)子溶劑中加堿處理，失去一分子鹵化氫而成。57鹵化鏻加堿脫HX的過程中，堿的選擇取決于鹵化鏻中α-C-H鍵的酸性，吸電子基團(tuán)取代的鹵化鏻酸性較大，在碳酸鈉的水溶液中處理即可得Wittig試劑，酸性較弱的烷基鹵化鏻則需用NaH、BuLi、CH3SOCH2-等較強(qiáng)的堿在非質(zhì)子溶劑中處理方能制得。58除醛、酮外，酯也可進(jìn)行Wittig反應(yīng)。一般情況下，醛的反應(yīng)活性比酮高，酯的反應(yīng)最慢。59利用羰基不同的活性可進(jìn)行選擇性反應(yīng)。60Wittig反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)：第一個(gè)是產(chǎn)物中所生成的碳碳雙鍵處于原來羰基的位置，沒有醛酮雙鍵位置不同的異構(gòu)體，并可以制得能量上不利的環(huán)外雙鍵化合物。如：61第二是與α,β-不飽和羰基化合物反應(yīng)時(shí)不發(fā)生1,4-加成，因此雙鍵位置較固定，適合于萜類、共軛多烯類化合物的合成。例如維生素A1乙酯的合成：62631.

Knoevenagel反應(yīng)活潑亞甲基的化合物在氨或胺或其羧酸鹽的催化下與醛酮縮合，脫水而得α,β-不飽和化合物二、羰基α-亞甲基化反應(yīng)64常用堿性催化劑有吡啶、哌啶、二乙胺、氨等堿或它們的羧酸鹽。常用甲苯、苯等有機(jī)溶劑共沸帶水，使反應(yīng)完全。6566丙二酸與醛的縮合產(chǎn)物受熱后即自行脫羧。丙二酸單酯、氰乙酸等也可進(jìn)行類似的縮合反應(yīng)。67丙二酸與醛（酮）在吡啶或吡啶與哌啶混合物的催化下縮合得到β-取代丙烯酸的反應(yīng)。此反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，速度快，收率好，產(chǎn)品純度高，適于各種取代的