固體制劑理論-2014

固體制劑理論

技術支持中心固體制劑概論暨片劑基礎片劑制備理論硬膠囊基礎固體制劑理論固體制劑概論暨片劑基礎——片劑及分類——常用輔料藥物粉碎過篩混合造粒壓片顆粒劑散劑片劑膠囊劑2/2/20235片劑及分類片劑的概念和特點片劑（Tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，應用最為廣泛的重要劑型之一，其外觀既有圓形的，也有異形的（如：長膠囊形、三角形等）2/2/20237片劑是將藥物粉末（或顆粒）加壓而制得運輸、貯存及攜帶、應用都比較方便生產(chǎn)的機械化、自動化程度較高產(chǎn)品的性狀穩(wěn)定，劑量準確，成本及售價都較低；種類靈活多樣：分散（速效）片、控釋（長效）片、腸溶包衣片、咀嚼片及口含片等，復方片劑2/2/2023892/2/2023普遍壓制片（Compressedtablets）普遍壓制片是藥物與輔料混合壓制而成的、未包衣的普通片劑，亦稱為素片或片芯clonazepam(generic)1mg

氯安定2/2/202310包衣片（Coatedtablets）在普遍壓制片的外表面包上一層衣膜的片劑，（1）糖衣片（Sugarcoatedtablets）（2）薄膜衣片（Filmcoatedtablets）（3）腸溶衣片（Entericcoatedtablets）2/2/202311泡騰片（Effervescenttablets）泡騰片是含有泡騰崩解劑的片劑分散片（Dispersibletablets）遇水迅速崩解并均勻分散的片劑在21℃±1℃的水中3分鐘即可崩解分散并通過180μm孔徑的篩網(wǎng)2/2/202312在口中嚼碎后再咽下去的片劑132/2/2023由兩層或多層構成的片劑，一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料142/2/2023舌下片（Sublingualtablets）

專用于舌下或頰腔的片劑，藥物通過口腔粘膜的快速吸收而發(fā)揮速效作用口含片（Buccaltablets）含在口腔內緩緩溶解而發(fā)揮治療作用的片劑，可在局部產(chǎn)生較高的藥物濃度從而發(fā)揮較好的治療作用溶液片（Solutiontablets）溶液片是指臨用前加水溶解成藥物溶液后而使用的片劑152/2/2023硝酸甘油舌下片16

緩釋片（或控釋片）是指能夠延長藥物作用時間或控制藥物釋放速度的片劑緩釋片（Sustainedreleasetablets）2/2/202317指埋植到人體皮下緩緩溶解、吸收的片劑視網(wǎng)膜RetinalImplant2/2/2023常用輔料2/2/202319著色劑矯味劑潤滑劑崩解劑潤濕劑與粘合劑填充劑輔料2/2/202320緩控釋輔料骨架型阻滯材料包衣阻滯材料增稠劑水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑稀釋劑（Diluents）或稱為填充劑：用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時，不加入適當?shù)奶畛鋭瑢o法制成片劑常用的有：淀粉類、糖類、纖維素類和無機鹽類等；2/2/2023221.淀粉

比較常用的是玉米淀粉，它的性質非常穩(wěn)定2.糖粉

糖粉系指結晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點在于粘合力強3.糊精

糊精是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，其化學式為：（C6H10O5）n·XH2O，其水溶物約為80%，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。2/2/2023234.

乳糖

一種優(yōu)良的片劑填充劑，價格較貴。由葡萄糖和半乳糖構成2/2/2023245.

可壓性淀粉

亦稱為預膠化淀粉（Pregelatinizedstarch），是新型的藥用輔料，英、美、日及中國藥典皆已收載，我國于1988年研制成功，現(xiàn)已大量供應市場。多功能輔料，可作填充劑，具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時，硬脂酸鎂的用量不可超過0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應。6.微晶纖維素微晶纖維素（Microcrystallinecellulose，MCC）是纖維素水解而制得的聚合度較小的結晶性纖維素，具有良好的可壓性，有較強的結合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片的“干粘合劑”使用。國外產(chǎn)品的商品名為Avicel，根據(jù)粒徑不同有若干規(guī)格。片劑中含20%微晶纖維素時崩解較好。2/2/2023297.

無機鹽類

主要是一些無機鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（又稱為沉降碳酸鈣）等。硫酸鈣較為常用，其性質穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應注意硫酸鈣對某些主藥（四環(huán)素類藥物）的吸收有干擾，此時不宜使用。2/2/202334DCP8．

甘露醇呈顆粒或粉末狀，在口中溶解時吸熱，因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用2/2/202337某些藥物粉末本身具有粘性，只需加入適當?shù)囊后w就可將其本身固有的粘性誘發(fā)出來，這時所加入的液體稱為濕潤劑（moisteningagents）；藥物粉末本身不具有粘性或粘性較小，需要加入淀粉漿等粘性物質，才能使其粘合起來，這時所加入的粘性物質就稱為粘合劑。2/2/2023391．蒸餾水蒸餾水是一種濕潤劑。2．乙醇乙醇也是一種濕潤劑?？捎糜谟鏊追纸獾乃幬铮部捎糜谟鏊承蕴蟮乃幬?。隨著乙醇濃度的增大，濕潤后所產(chǎn)生的粘性降低，因此，醇的濃度要視原輔料的性質而定，一般為30%-70%。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑，但應注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強粘性團塊。2/2/2023403．淀粉漿片劑中最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；制法主要有煮漿和沖漿兩種方法沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。2/2/2023414．羧甲基纖維素鈉（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）用作粘合劑的濃度一般為1%-2%，其粘性較強，常用于可壓性較差的藥物，但應注意是否造成片劑硬度過大或崩解超限。2/2/2023425．羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose，HPC）羥丙基纖維素是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.4%～77.5%低取代羥丙基纖維素（L-HPC）：羥丙基含量為7%～19%的低取代物，既可做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。2/2/2023436．甲基纖維素和乙基纖維素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分別是纖維素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。甲基纖維素具有良好的水溶性，可形成粘稠的膠體溶液而作為粘合劑使用。2/2/202344乙基纖維素不溶于水，在乙醇等有機溶媒中的溶解度較大，可用對水敏感的藥物的粘合劑，但應注意本品的粘性較強且在胃腸液中不溶解，會對片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。常利用乙基纖維素的這一特性，將其用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。2/2/2023457．羥丙甲纖維素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）一種最為常用的薄膜衣材料，常用其2%～5%的溶液作為粘合劑使用。不溶于純乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%～80%的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液。2/2/202346HPMC結構HPMC型號濃度與粘度關系8．其它粘合劑5%～20%的明膠溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液2/2/202350使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的物質，除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應加入崩解劑。具有很強的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結合力，使片劑裂碎成細小的顆粒實現(xiàn)片劑的崩解，利于片劑中主藥的溶解和吸收。2/2/202351崩解

示意圖是一種最為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑對易溶性藥物的崩解作用較差，因為易溶性藥物遇水溶解產(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內部，阻礙了片劑內部淀粉的吸水膨脹。2/2/202353在生產(chǎn)中，一般采用外加法、內加法或“內外加法”來達到預期的崩解效果外加法：壓片之前加入到干顆粒中，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；內加法：制粒過程中加入一定量的淀粉，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內部內外加法：內加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的，可以使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內部又發(fā)生在顆粒之間，達到良好的崩解效果，通常外加崩解劑量占崩解劑總量的25%～50%，內加崩解劑量占崩解劑總量的75%～50%，崩解劑總量一般為片重的5%～20%2/2/202354是一種白色無定形的粉末是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價格亦較低，其用量一般為1%～6%2/2/202355國內近年來應用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時）崩解后的顆粒也較細小，很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%2/2/202356亦稱交聯(lián)PVP，是白色、流動性良好的粉末在水、有機溶媒及強酸強堿溶液中均不溶解但在水中迅速溶脹，不會出現(xiàn)高粘度的凝膠層，崩解性能十分優(yōu)越已為英美等國藥典所收載，國產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。2/2/202357是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型）由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，具有較好的崩解作用；當與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低2/2/202358是專用于泡騰片的特殊崩解劑最常用：碳酸氫納與枸櫞酸對遇水時，連續(xù)不斷地產(chǎn)生二氧化碳氣體，使片劑在幾分鐘之內迅速崩解含有這種崩解劑的片劑，應妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效2/2/202359一個廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤滑劑的總稱，其中：①助流劑（Glidants）降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性；②抗粘劑（Antiadherent）是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質；③狹義潤滑劑：降低藥片與沖模孔壁之間摩擦力的物質，一種理想的潤滑劑應該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用2/2/202360為疏水性潤滑劑，易與顆粒混勻，壓片后片面光滑美觀，應用最廣用量一般為0.1%～1%，用量過大時，由于其疏水性，會造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。2/2/202361為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑其性狀為輕質白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，進口氣相其價格較貴2/2/202362主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動往的目的注意：由于壓片過程中的機械震動，會使之與顆粒相分離，常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過5%2/2/202364水溶性滑潤劑的典型代表如聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水）得到澄明的溶液；制得的片劑崩解溶出不受影響，2/2/202365片劑制備理論--濕法制粒--干法制粒--混合--沖模--片劑成型理論--壓片常見問題及影響因素--包衣理論2/2/202367濕法制粒干法制粒混合沖模2/2/202382片劑成型理論?？字械念w粒受到上、下沖的擠壓后成片，首先發(fā)生相對移動或滑動（例如小顆粒擠入到大顆粒的空隙當中），從而排列得更加緊密合理然后，顆粒被迫發(fā)生塑性或彈性變形，使體積進一步縮小有部分顆粒破碎而生成大量新的、具有較大的比表面積和表面自由能，因此表現(xiàn)出較強的結合力，加之靜電力的作用，終于使原來松散堆積的顆粒固結成具有一定孔隙率的片狀物即片劑。發(fā)生重新結晶而形成“固體橋”，使眾多的相鄰顆粒借助于這種“固體橋”而聯(lián)接起來。2/2/202385彈性形變塑性形變壓片常見問題

及影響因素裂片—片劑受到振動或經(jīng)放置后，從腰間開裂或頂部脫落一層的現(xiàn)象稱為裂片。2/2/202391粘沖—指片劑表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹陷的現(xiàn)象。2/2/202392任何物質都兼有一定的塑性和彈性，若其塑性較大，則稱其為可壓性好，壓縮時主要產(chǎn)生塑性變形，易于固結成型；若彈性較強，則可壓性差，即壓片時所產(chǎn)生的形變趨向于恢復到原來的形狀，致使片劑的結合力減弱或瓦解，發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象。這種彈性復原現(xiàn)象可以用彈性復原率定量地加以測定，其計算公式如下：彈性復原率=Ht:片劑推出?？缀蟮母叨龋捎每ǔ叻奖愕亓砍?；Ho:片劑被加壓時的高度2/2/202393熔點較低有利于“固體橋”的形成，藥物的熔點低，片劑的硬度大但熔點過低，容易粘沖立方晶：對稱性好、表面積大，壓縮時易于成型；鱗片狀或針狀結晶：容易形成層狀排列，容易分層裂片，不能直接壓片樹枝狀結晶：易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但缺點是流動性極差2/2/202394粘合劑的用量愈大，片劑愈易成型，但應注意避免硬度過大而造成崩解、溶出的困難；潤滑劑在其常用的濃度范圍以內，對片劑的成型影響不大潤滑劑用量過大時，使顆粒間的結合力減弱，片劑硬度降低2/2/202395顆粒中含有適量的水分或結晶水，有利于片劑的成型。失水后，在相鄰顆粒間架起了“固體橋”，從而使片劑的硬度增大2/2/202396一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結合力愈強，壓成的片劑硬度也愈大，但當壓力超過一定范圍后，壓力對片劑硬度的影響減小加壓時間的延長有利于片劑成型，并使之硬度增大2/2/202397包衣理論包衣的目的①控制藥物在胃腸道的釋放部位，②控制藥物在胃腸道中的釋放速度③掩蓋苦味或不良氣味④防潮、避光，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性⑤防止藥物的配伍變化