抗菌藥物合理應用-2015

抗菌藥物的臨床合理應用內容抗生素使用的現狀與問題抗菌藥物合理應用抗菌素分類及作用機制抗菌藥物在特殊狀態(tài)患者中的應用抗菌素的發(fā)現

1928年，弗萊明在培養(yǎng)葡萄球菌時，不巧被青霉素污染，但發(fā)現其周圍無葡萄球菌生長。因此弗萊明推測，青霉菌的分泌物應該具有抑制細菌生長的功效，并將其命名為青霉素（Penicillin）。由此在世界上首次發(fā)現抗菌素?？咕氐陌l(fā)展簡史青霉素在首次臨床試驗中，雖然用量很少，但療效卻非常驚人，因而成為第一個作為治療藥物應用于臨床的抗菌素1944年發(fā)現了另一種新抗菌素-鏈霉素鏈霉素發(fā)現的更重要的意義是它改變了結核病的預后它宣告了無特殊治療只能靠臥床靜養(yǎng)和一般支持治療的結核病治療時代的結束抗菌素的發(fā)展簡史大規(guī)模篩選抗菌素的時代到來此后在短短的10－20年間，相繼發(fā)現了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等等從此，抗菌素研究進入了有目的、有計劃、系統(tǒng)化的階段抗菌素的發(fā)展簡史進入60年代后，人們從微生物中尋找新的抗菌素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗菌素的出現1961年，Abraham從頭孢霉菌代謝產物中發(fā)現了頭孢菌素C。由于合成化學的進展和技術難關的攻克，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素經過10－20年的發(fā)展，出現一代、二代、三代頭孢菌素抗菌藥物的發(fā)現與發(fā)展1928AlexanderFleming發(fā)現青霉素1940Florey&.Chain分離提純青霉素G成功，使其成為全身應用的抗生素并應用于臨床1940-1950從土壤中分離到多種抗生素產生菌，研制成功有臨床應用價值的抗生素包括鏈霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、紅霉素、卡那霉素、利福霉素1953Neuton&Abraham發(fā)現頭孢菌素C，對青霉素酶穩(wěn)定1959Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功60年代半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽70年代頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素中推出酰脲類青霉素80年代頭孢菌素發(fā)展到第三代，新型β-內酰胺類出現，喹諾酮類抗菌藥崛起80年代后期－90年代中后期耐藥機制研究，針對耐藥機制開發(fā)新品種，主攻方向中仍為β-內酰胺類與氟喹諾酮類二大類。頭孢菌素發(fā)展到第四代。90年代頭孢烯類，碳青霉烯類，β-內酰胺酶抑制劑及口服高效頭孢菌素上市。氟喹諾酮類新品種的開發(fā)，側重在擴大抗菌譜，改變藥代動力學特點與降低不良反應抗菌素的歷史貢獻青霉素的發(fā)現開創(chuàng)了感染性疾病治療的新紀元抗菌素作為治療細菌感染性疾病的主要藥物發(fā)展為β內酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內脂類、喹諾酮類等多個大類是在世界上應用最廣、發(fā)展最快、品種最多的一類藥物，占我國常用藥物應用總消費的40％左右抗菌素的歷史貢獻鼠疫、結核、痢疾等多種在歷史上作惡多端的傳染病得以控制幾十年來挽救了數以千百萬計的生命為人類健康立下了不可磨滅的功勛醫(yī)學界抗菌素使用現狀使用抗菌素的適應癥過寬使用抗菌素的頻率過高使用過程中頻繁更換抗菌素療程方面的問題細菌對抗菌素的耐藥越來越普遍大量耐藥菌的出現對醫(yī)療及社會造成巨大的危害我國住院病人的抗生素使用率我國住院病人抗生素使用率：三級醫(yī)院70％二級醫(yī)院80％一級醫(yī)院90％

WHO同期數據

30％美國同期數據

20％細菌耐藥與有效藥物數量綠膿感染

199520002005磺芐青霉素哌拉/他唑多粘菌素？？哌拉西林哌酮/舒巴聯合？頭孢他啶頭孢他啶頭孢哌酮環(huán)丙沙星單環(huán)類碳青霉烯哌酮/舒巴碳青霉烯

泛耐菌產生細菌耐藥已成為全球關注的焦點2011年，世界衛(wèi)生日主題為”抵御耐藥性”/world-health-day/zh/細菌耐藥已成為全球關注的焦點在全球范圍內，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因1“ESKAPE”耐藥現象日益嚴重，但當前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面2新藥數量1983-19871988-19921993-19971998-20022003-20071.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–812.BoucherHWetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12為進一步加強醫(yī)療機構抗菌藥物臨床應用管理，促進抗菌藥物合理使用，有效控制細菌耐藥，保證醫(yī)療質量和醫(yī)療安全，我國在2011年展開了一系列的抗菌藥物聯合整治工作衛(wèi)生部相關政策及行動《2011年“醫(yī)療質量萬里行”活動方案》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2011〕28號）《衛(wèi)生部關于在全國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)開展“三好一滿意”活動的通知》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2011〕30號）《2011年抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案》-2011（56號）2011-5-16北京部屬醫(yī)院抗菌藥物檢查、確定檢查細則2011-8-3《抗菌藥物臨床應用管理辦法（征求意見稿）》2011-9-6全國22省市抗菌藥物飛行檢查2011-9至2013年全國二級以上醫(yī)院“地毯式”檢查內容抗生素使用的現狀與問題抗菌藥物合理應用抗菌素分類及作用機制抗菌藥物在特殊狀態(tài)患者中的應用合理使用抗生素的概念安全有效使用抗生素，即在安全的前提下確保有效。

1.首先要掌握抗生素的抗菌譜

2.根據致病菌的敏感度選擇抗生素

3.根據感染疾患的規(guī)律及其嚴重程度

選擇抗生素

4.根據抗菌藥物的藥動學特點選擇抗生素

5.嚴格掌握適應癥

抗菌藥物治療性應用的基本原則診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物盡早查明感染病原，根據病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物按照藥物的抗菌作用特點及其體內過程特點選擇用藥抗菌藥物治療方案品種選擇：菌種及藥敏給藥劑量：治療劑量范圍內給藥途徑：口服、肌注或靜脈給藥次數：按藥代/藥動學

療程：體溫正常、癥狀消退后72－96h

聯合應用要有明確指征：單一有效則不聯合原則在應用抗菌藥物前及時采集相應臨床標本。必要時可多次連續(xù)采樣送檢，進行細菌計數、革蘭氏染色檢查（涂片鏡檢）等。對于致病原中特殊種類（如：軍團菌屬、支原體、衣原體等）還應配合血清學檢查進行診斷。與抗生素應用相關的實驗室檢查抗生素使用理想目標

有效控制感染，達到最佳療效；有效預防和減少抗生素的毒副作用；劑量和療程合理，防止產生耐藥菌株；避免導致病人體內正常菌群失調；選藥、給藥途徑、給藥方式合理。

內容抗生素使用的現狀與問題抗菌藥物合理應用抗菌素分類及作用機制抗菌藥物在特殊狀態(tài)患者中的應用臨床常見抗菌藥物β-內酰胺類抗生素氨基糖苷類大環(huán)內酯類喹諾酮類藥物其它抗菌藥物

β－內酰胺類青霉素類窄譜、廣譜、耐酶、抗酮綠、抗G－頭孢菌素類第一代、第二代、第三代、第四代其它β－內酰胺類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑青霉素類

青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素（長效）、青霉素V作用于溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、腸球菌、消化球菌、消化鏈球菌、腦膜炎球菌等引起的各種感染對白喉、炭疽、破傷風、氣性壞疽、鼠咬熱、鉤端螺旋體病、流腦、梅毒等由桿菌、螺旋體等所致的疾病亦有很好的療效。耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林等

廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林對革蘭陽性球菌有效部分G－桿菌：流感桿菌、沙門菌屬、大腸埃希菌（耐藥株>85%）有效哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林對銅綠假單胞菌、腸桿菌科細菌、G+球菌有效青霉素類頭孢菌素類--第一代頭孢菌素頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒等對青霉素酶穩(wěn)定，對G＋球菌（除外MRS、腸球菌）有良好作用，對大腸、奇異變形、肺炎、傷寒、志賀等桿菌屬亦有較好作用，治療敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝膽系、婦科感染、敗血癥、感染性心內膜炎等總有效率達90%；許多G－桿菌產生的β－內酰胺酶所破壞，因此一般不用于G－桿菌感染，如其它腸桿菌科、不動桿菌、銅綠假單孢菌等頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛、頭孢丙烯等對革蘭陽性球菌同第一代；對腸桿菌科細菌優(yōu)于第一代，遜于第三代；對β-內酰胺酶穩(wěn)定性增加；頭孢呋辛可透過血腦屏障，治療化膿性腦膜炎；用于預防手術切口感染；腎毒性低；頭孢菌素類--第二代頭孢菌素頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢地嗪等對G＋球菌作用較第一、二代頭孢弱；對G－桿菌（腸桿菌科與非發(fā)酵菌）作用強大；頭孢他啶、頭孢哌酮對銅綠假單胞菌有良好作用對β-內酰胺酶穩(wěn)定；部分透過血腦屏障；無腎毒性。頭孢菌素類--第三代頭孢菌素頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢克定、頭孢噻利抗菌譜和適應癥同第三代，但明顯優(yōu)于第三代；對G+和G－菌均有較強的作用，對酶穩(wěn)定。對腸桿菌科中的腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬及不動桿菌屬的作用增強；對超廣譜酶（ESBLs）具有低親和性；可透過血腦屏障（頭孢匹羅）頭孢菌素類--第四代頭孢菌素其他β-內酰胺類--頭霉素類頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦等抗菌譜與抗菌作用與第二代頭孢同；對腸桿菌科產ESBLs株有效；對厭氧菌（包括脆弱類桿菌）有效；對銅綠假單胞菌耐藥；適宜于外科，婦產科手術預防用藥亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等抗菌譜極廣：對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有較強作用。最大特點為適用于多重耐藥或產ESBLs菌株引起的嚴重感染、多種耐藥革蘭陰性桿菌感染；混合菌感染；病原菌未明的免疫缺陷者感染。有一定腎毒性；可誘發(fā)癲癇發(fā)作；其他β-內酰胺類--碳青霉烯類氨曲南、卡蘆莫南對革蘭陰性桿菌的作用強；對革蘭陽性球菌無效，金葡菌、肺炎球菌、A組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞腸球菌等對本品全部耐藥；過敏反應少，可用于青霉素類或頭孢類過敏者二重感染少；其他β-內酰胺類--單環(huán)β-內酰胺類舒巴坦、克拉維酸、他唑巴坦不單獨應用，與不耐酶抗菌藥制成復合劑發(fā)揮抗菌作用，可作為產ESBLs菌株感染的選用藥阿莫西林/克拉維酸鉀氨芐西林/舒巴坦鈉頭孢哌酮/舒巴坦鈉替卡西林/克拉維酸鉀哌拉西林/他唑巴坦鈉其他β-內酰胺類--β-內酰胺酶抑制劑氟喹諾酮類藥理特點：抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌活性強；體內分布廣，痰、膽汁、前列腺等濃度高；細胞內濃度高，對軍團菌、沙門菌、分枝桿菌、支原體、衣原體等作用良好；半衰期較長，每日給藥次數少；第4代抗菌譜更廣（提高了對厭氧菌的抗菌活性）、性質更穩(wěn)定、半衰期更長（Q.D給藥）、毒副反應低、幾乎沒有光敏反應。氟喹諾酮類的研究進展上市時間主要代表藥物抗菌普第1代62－69年萘啶酸、吡咯酸G－第2代69－79年吡哌酸、西諾沙星G－、部分G＋第3代80－96年諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟羅沙星G－或G＋菌分支桿菌、軍團菌、支原體、衣原體第4代97－02年格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星G－或G＋菌、分支桿菌、軍團菌、支原體、衣原體厭氧菌氟喹諾酮類主要治療范圍泌尿生殖感染：單純性、復合性尿路感染，細菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎或宮頸炎。腸道感染：包括細菌性痢疾、中性粒細胞減少癥并發(fā)胃腸炎。傷寒及其他沙門菌屬感染。呼吸系統(tǒng)感染。骨骼系統(tǒng)感染：包括G－桿菌骨髓炎或關節(jié)炎。G－菌所致的皮膚軟組織感染、五官科感染和外科傷口感染。性傳播疾病。氟喹諾酮類應用注意事項孕婦及哺乳期、＜18歲青少年避免應用；耐藥性增長迅速，尤其對大腸埃希菌、其次是MRSA、銅綠假單胞菌等；有明顯交叉耐藥性;可能引起過敏反應、心電圖QT間期延長；可出現中樞神經系統(tǒng)不良反應，有癲癇史者慎用與抗酸劑合用可減少其腸道吸收；腎功不全者應用本類藥物時應減量；喹諾酮:安全性與耐受性皮膚:光毒,潮紅(LOM,SPX)跟腱:跟腱炎/

跟腱撕裂(all)GAT=加替沙星,GRX=格帕沙星,LOM=洛美沙星,LVX=左氧氟沙星,OFX=氧氟沙星,SPX=司帕沙星,TVA=曲伐沙星CNS:眩暈

(TVA11%,GAT3%),

失眠(OFX),

中風(LOM),

頭痛(GAT4%)Heart:QT間期延長(SPX,GRX)胃腸道：惡心(GAT8%,LVX1.3%),

腹瀉(GAT4%)大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類抗生素是一類具有12～16碳元環(huán)結構的抗菌藥。該類藥物作用于細菌核糖體50S亞基，通過阻斷轉肽作用和mRNA位移而抑制細菌蛋白質的合成，從而阻斷細菌的繁殖，為快速抑菌劑。14、15、16、元環(huán)內酯類抗生素天然品種（第一代）半合成新紅霉素衍生物（第二代）14元環(huán)紅霉素克拉霉素羅紅霉素氟紅霉素地紅霉素15元環(huán)阿奇霉素16元環(huán)柱晶白霉素羅他霉素麥迪霉素歐美卡霉素交沙霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素第一代：紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等第二代：阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、氟紅霉素、地紅霉素等90年代后上市，生物利用度高，血藥濃度高而持久，半衰期長可Q.D給藥，胃腸道反應輕。大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類抗菌素的合理應用通常僅適用于輕中度感染，或急性、嚴重性感染在β-內酰胺類、氨基糖苷類等殺菌性抗生素后的替代治療。避免與β-內酰胺類繁殖期殺菌劑聯用，可能發(fā)生拮抗（需擴大抗菌范圍時可酌情聯用）。孕婦和或有肝病者不宜選用本類酯化物。氨基糖苷類來自鏈霉屬：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。來自小單胞菌屬：慶大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）鏈霉素、卡拉霉素、核糖霉素對腸桿菌科、葡萄球菌屬作用較好，對銅綠假單胞菌無效。慶大、妥布、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、依替米星對腸桿菌、銅綠假單胞菌等G－桿菌作用強大，對葡萄球菌亦有良好作用。巴龍霉素、新霉素、大觀霉素前兩者毒性大僅供口服或局部應用，大觀霉素僅用于單純性淋病。所有氨基糖苷類藥均對肺炎鏈球菌、溶血鏈球菌幾無作用氨基糖苷類氨基糖苷類抗菌素作用特點水溶性好、性質穩(wěn)定，屬靜止期殺菌劑抗菌譜較廣，對球菌、需氧G－桿菌有良好作用。作用機制：與細菌核糖體30S亞基結合，抑制蛋白質合成同類藥物間有交叉耐藥性?？诜詹?，一般肌注或靜注，大部分以原形由腎臟排泄主要不良反應為腎毒性、耳毒性、神經肌肉阻滯細胞內濃度低，但有后效作用，屬劑量依賴型藥物。每日給藥1～2次即可。使用氨基糖苷類藥物注意事項密切注意腎毒性、耳毒性、神經肌肉毒性；社區(qū)獲得性呼吸道感染一般不用（多為肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等感染）；新生兒、嬰幼兒、老年患者避免使用；孕婦、哺乳期避免應用；腎功不良者使用時應減量；不可用于眼內或結膜下給藥，可引起黃斑壞死內容抗生素使用的現狀與問題抗菌藥物合理應用抗菌素分類及作用機制抗菌藥物在特殊狀態(tài)患者中的應用抗菌藥物在特殊狀態(tài)患者中的應用特殊生理狀態(tài)老年人新生兒兒童孕婦哺乳婦女特殊病理狀態(tài)肝功能不全

腎功能不全

免疫功能缺陷

老年人抗菌藥物藥理特點腎功能減退，半衰期長，血濃度高肝解毒功能降低，藥物代謝減慢組織退化，胃液、腸液、膽汁等常影響藥物代謝，或吸收增多，或吸收減少體液減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多常需服用多種藥物，可能產生相互作用老年人感染特點易發(fā)生細菌感染或耐藥菌感染常見感染菌：G－桿菌、金葡、肺鏈、腸球、真菌易患肺部感染、尿路感染、膽道感染、敗血癥自身免疫差，感染控制相對困難老年人抗菌治療宜用毒性低、副作用少的殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做血藥濃度監(jiān)測經腎排泄的藥物，按輕度腎功減退給予，常規(guī)治療量的2/3－1/2注意全身狀態(tài)，心功能、水電解質平衡，密切觀察不良反應小兒患者抗菌藥物藥理特點小兒的生理特點藥物酶系不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少細胞外液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白結合少，游離藥物多小兒患者用藥特點劑量宜低，按體重計算用量避免應用毒性明顯的藥物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、四環(huán)素類、喹諾酮類避免肌注孕婦抗菌藥物藥理特點血容積大，腎血流量大，分布容積大劑量相對宜增加對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，能影響胎兒一般應避免使用哺乳婦女抗菌藥物用藥特點授乳影響胎兒：磺胺、異菸肼、四環(huán)到港、喹諾酮、紅霉素類、甲硝唑安全：β-內酰胺類哺乳期應用抗菌藥物，原則上應停哺乳

某些藥物雖然主要由肝臟清除，但肝功能減退時，并無明顯毒性反應發(fā)生，這些藥物仍可應用，必要時減量，如紅霉素、林可霉素。某些藥物主要經肝清除，肝功能減退時，有明顯毒性反應發(fā)生，應避免使用這類藥物，如氯霉素、利福平、異煙肼、磺胺類、兩性霉素B、四環(huán)素類。藥物經肝、腎雙途徑排泄，同時有腎功能損害時，需減量應用，如哌拉西林、頭孢曲松。藥物主要由腎排泄，肝功能減退時不需調整劑量。如氨基糖甙類、青霉素、萬古霉素。肝功能障礙時抗菌藥物選擇肝功能減退感染患者抗菌藥物的應用

抗菌藥物肝功能減退時的應用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大、妥布、阿米卡星等氨基糖苷類萬古霉素去甲萬古多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮紅霉素克林霉素甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑嚴重肝病時減量慎用林可霉素培氟沙星異煙肼*肝病時減量慎用紅霉素酯化四環(huán)素類氯霉素利福平兩性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺藥肝病時避免應用注：*活動性肝病時避免應用。肝功能減退時適用的抗菌藥b-內酰胺類 多粘菌類氨基糖苷類 磷霉素萬古霉素類比較安全

腎功能