2022不同類型糖尿病的臨床特征

2022不同類型糖尿病的臨床特征（全文）對糖尿病分型的建議共識建議根據(jù)病因?qū)⑻悄虿》譃?型糖尿?。═1DM）、單基因糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、妊娠期糖尿病（GDM）、未定型糖尿病和2型糖尿?。═2DM）6種類型。不同學(xué)術(shù)組織指南和本共識關(guān)于糖尿病分型的建議見表1。不同類型糖尿病的臨床特征見下文。一、1型糖尿病病因及亞型T1DM是由于胰島。細(xì)胞破壞胰島素分泌缺乏所致，特征是胰島功能差，終身需要依賴胰島素治療。T1DM具有較大的異質(zhì)性，按病因可區(qū)分為自身免疫性T1DM和特發(fā)性T1DM兩種亞型，且自身免疫性T1DM居多；若按起病急緩，則T1DM可劃分為暴發(fā)性T1DM、經(jīng)典性T1DM、緩發(fā)性T1DM三種亞型，在中國成年人中緩發(fā)性T1DM（即LADA）患者約占所有T1DM的2/3。需要特別指出的是，暴發(fā)性T1DM及經(jīng)典性T1DM患者群體中均含有自身免疫性T1DM與特發(fā)性T1DM兩種不同病因的個體。流行病學(xué)及診斷研究顯示，我國全年齡段估算的經(jīng)典T1DM發(fā)病率為1.01/10萬人年，發(fā)病年齡高峰在10~14歲，新發(fā)病患者中近六成在30歲以下。經(jīng)典性T1DM的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)，如發(fā)病年齡通常V20歲，“三多一少”癥狀明顯，以酮癥或酮癥酸中毒起病，體型非肥胖，血清€肽水平明顯降低，依賴胰島素治療，且大多數(shù)有胰島特異性自身抗體（如GADA、IA2A等）。暴發(fā)性T1DM多見于亞洲人群，尤其以日本、韓國和中國常見。在我國，暴發(fā)性T1DM起病急驟，約占新發(fā)酮癥起病T1DM的10%。暴發(fā)性T1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）高血糖癥狀出現(xiàn)1周內(nèi)發(fā)展為酮癥或酮癥酸中毒；（2）首診血糖水平》16mmol/L,且HbA1c＜8.7%;（3）空腹血C肽水平V1pmol/L和（或）負(fù)荷后血C肽水平＜170pmol/L。自身免疫性T1DM可急性起病，亦可緩慢發(fā)病。緩發(fā)自身免疫性T1DM可根據(jù)患者發(fā)病年齡18歲為界，區(qū)分為LADA和青少年隱匿性自身免疫糖尿?。↙ADY）亞型。我國LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）糖尿病起病年齡》18歲；（2）胰島自身抗體或胰島自身免疫T細(xì)胞陽性；（3）診斷糖尿病后不依賴胰島素治療至少半年。同時具備上述三項可診斷LADA。而＜18歲起病并具有上述第（2）、（3）項的青少年患者，可診斷為LADY。LADA與LADY早期與T2DM具有類似代謝特征，其胰島功能衰退快于T2DM而慢于經(jīng)典性T1DM。特發(fā)性T1DM是一類病因未明的T1DM亞型。具有T1DM的典型臨床特征但胰島自身抗體陰性。其胰島。細(xì)胞破壞的確切機(jī)制尚不明確。研究表明，特發(fā)性T1DM患者約30%攜帶HLADQ易感基因型，部分存在谷氨酸脫羧酶(GAD)65反應(yīng)性T細(xì)胞；亦有報道約20%年輕起病特發(fā)性T1DM患者基因檢測被診斷為單基因糖尿病。因此，特發(fā)性T1DM亞型可認(rèn)為是暫時性診斷，對其病因探討甚為重要；進(jìn)行C肽動態(tài)觀察、基因及胰島免疫檢測，將有助于明確其病因類型。鑒別診斷T1DM與部分單基因糖尿病有相似的臨床特征，需注意鑒別。某些MODY患者起病年輕，體型消瘦，但胰島功能與T1DM相比較好，基因檢測可發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)°T1DM與罕見免疫介導(dǎo)糖尿病患者的胰島自身抗體均可陽性，但后者部分表現(xiàn)為高胰島素血癥或自發(fā)性低血糖，可伴其他自身免疫病及黑棘皮等特征表現(xiàn)，結(jié)合相應(yīng)的抗體檢測可將其鑒別。二、單基因糖尿病單基因糖尿病由影響胰島。細(xì)胞發(fā)育、功能或胰島素作用的單個基因突變所致，約占所有糖尿病的1%~5%。包括新生兒糖尿病(NDM)、MODY、線粒體糖尿病、自身免疫單基因糖尿病、遺傳綜合征單基因糖尿病、嚴(yán)重胰島素抵抗單基因糖尿病及脂肪萎縮單基因糖尿病。迄今已發(fā)現(xiàn)70余個單基因糖尿病的致病基因，大多數(shù)通過影響胰島0細(xì)胞功能而致血糖異常(表6)。值得注意的是，同一基因不同位點(diǎn)的突變引起的糖尿病，臨床表型可能為差異較大的多種類型。口KCNJ11或INS不同位點(diǎn)突變對胰島0細(xì)胞產(chǎn)生不同程度影響，臨床表型可以為NDM、MODY，也可以為發(fā)育遲緩、癲癇和新生兒糖尿病(DEND)綜合征等不同類型，其基因多態(tài)性亦可與T2DM關(guān)聯(lián)。(一)胰島0細(xì)胞功能缺陷性單基因糖尿病NDM:是指＜6月齡兒童發(fā)生的糖尿病。在NDM中，80%~95%可發(fā)現(xiàn)單基因突變，可稱為新生兒單基因糖尿病。NDM的臨床特征包括宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低體重、發(fā)育不全、多尿和嚴(yán)重脫水。根據(jù)遺傳變異不同，部分患兒還有出生缺陷、肌力異常和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。NDM可分為暫時性新生兒糖尿病(TNDM)和永久性新生兒糖尿病(PNDM)。TNDM在新生兒期后可緩解或消失，但兒童或青春期可能再發(fā)且持續(xù)終身；PNDM則診斷后永久存在。兩者各約占NDM的50%。迄今已知NDM的致病基因超過20種。TNDM主要致病基因系染色體6q24上的父源印記基因過表達(dá)所致，約占60%~70%PNDM主要致病基因系編碼胰島。o細(xì)胞ATP敏感性鉀離子通道(KATP)的KCNJ11(38%~60%)和ABCC8基因(20%~30%)，其突變影響胰島素分泌。因肌肉和神經(jīng)細(xì)胞中均存在KATP通道，KCNJ11和ABCC8基因變異可伴相應(yīng)癥狀，如DEND綜合征（發(fā)育遲緩、癲癇和NDM）、發(fā)育性共濟(jì)障礙或注意力缺陷等°INS基因突變是PNDM第二大類病因，其絕大部分突變可影響胰島素前體在細(xì)胞內(nèi)折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)和加工，導(dǎo)致異常蛋白細(xì)胞內(nèi)堆積和成熟胰島素合成減少。此外，還存在一些與胰島細(xì)胞發(fā)育及分泌等相關(guān)基因突變引起的NDM類型，詳見表6。MODY:MODY的命名基于臨床特征，但其發(fā)病是由單個基因突變影響胰島0細(xì)胞功能所致oMODY典型表現(xiàn)包括發(fā)病年輕、非肥胖體型、胰島自身抗體陰性、非胰島素依賴和常染色體顯性遺傳家族史，與T1DM和T2DM表型部分重疊，依靠基因檢測確診。由于致病基因不同，部分患者還可有新生兒高胰島素血癥史、腎囊腫、胰腺外分泌功能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。迄今發(fā)現(xiàn)的MODY致病基因有14種，約占臨床診斷MODY的60%~70%以HNF1AMODY和GCKMODY常見，其次為HNF4AMODY（表6）。HNF1AMODY患者未發(fā)展成糖尿病之前即可尿糖陽性，微血管病變較多；而HNF4AMODY患者在新生兒期可表現(xiàn)為高胰島素血癥和巨大兒°GCK基因突變可改變葡萄糖刺激的胰島素分泌閾值，因此GCKMODY大多表現(xiàn)為無癥狀的輕度空腹高血糖，其糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥少見。 此外一些MODY亞型有特殊表型，如HNF1BMODY可伴腎囊腫和生殖道畸形等，CELMODY可在兒童期岀現(xiàn)胰腺外分泌功能障礙，ABCC8MODY和KCNJ11MODY可有神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。線粒體糖尿?。壕€粒體基因組DNA長度為16569bp的雙鏈閉合環(huán)狀DNA分子，序列分為編碼區(qū)和控制區(qū)兩部分。編碼區(qū)較為保守，共37個基因。線粒體基因突變呈母系傳遞，臨床表型具有高度異質(zhì)性和連續(xù)變化特征，即個體間同一突變在不同組織間分布存在差異，導(dǎo)致同一突變在不同個體中呈現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。線粒體糖尿病絕大多數(shù)由MTTL1基因3243A>G突變所致。常見臨床表現(xiàn)為母系遺傳糖尿病伴耳聾（MIDD）。除MIDD夕卜，3243A〉G突變也可引起MELAS綜合征，表現(xiàn)為破損性紅肌纖維病變性骨骼肌病、腦病、乳酸性酸中毒和卒中樣發(fā)作。少數(shù)患者可伴有神經(jīng)、眼、心肌及骨骼肌等綜合征表現(xiàn)。確診后應(yīng)盡早胰島素治療；為減少乳酸堆積，應(yīng)避免服用雙胍類藥物或劇烈運(yùn)動。遺傳綜合征單基因糖尿?。涸谝赃z傳綜合征形式存在的單基因糖尿病中，Wolfram綜合征最常見。它以嚴(yán)重胰島素缺乏為特征，符合常染色體隱性遺傳,伴視神經(jīng)萎縮、中樞性尿崩癥和神經(jīng)性耳聾，也被稱為尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮和耳聾（DIDM0AD）綜合征。其中糖尿病和視神經(jīng)萎縮岀現(xiàn)較早，還可有其他內(nèi)分泌功能異常，其發(fā)病由WFS1基因突變引起胰島。細(xì)胞凋亡所致,確診后應(yīng)采用胰島素治療。其他遺傳綜合征性單基因糖尿病，如Bloom綜合征等罕見，均有特異性表現(xiàn)。自身免疫單基因糖尿?。鹤陨砻庖邌位蛱悄虿∑褚阎?個致病基因，包括AIRE、CTLA4、FOXP3、IL2RA、ITCH、LRBA、SIRT1、STAT1和STAT3,其突變可導(dǎo)致與臨床T1DM無法區(qū)分的自身免疫性糖尿病。與T1DM相比，自身免疫單基因糖尿病通常極早發(fā)病。以F0XP3基因為例，其突變導(dǎo)致免疫失調(diào)、多內(nèi)分泌疾病、腸病、X連鎖（IPEX）綜合征；在新生兒期即表現(xiàn)為糖尿病、蛋白丟失性腸病和嚴(yán)重濕疹。在這些患者中，糖尿病通常是多種自身免疫綜合征的一部分，還可累及甲狀腺、血液系統(tǒng)等。其發(fā)生糖尿病可能與多條免疫途徑失調(diào)導(dǎo)致胰島。細(xì)胞遭受自身免疫攻擊有關(guān)；除對癥治療外，患者需接受免疫抑制治療或造血干細(xì)胞移植。二）胰島素作用缺陷性單基因糖尿病其表現(xiàn)為明顯高胰島素血癥，伴黑棘皮、多囊卵巢及卵巢性高雄激素血癥可有不同程度糖耐量異常，當(dāng)胰島0細(xì)胞無法代償胰島素抵抗時出現(xiàn)糖尿病。嚴(yán)重胰島素抵抗單基因糖尿病包括胰島素受體基因突變、胰島素受體下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因突變等所致的糖尿病，具有多種綜合征類型。胰島素受體基因的相關(guān)突變可致A型胰島素抵抗綜合征、Donohue綜合征（矮妖精貌綜合征）和RabsonMendenhall綜合征。其中A型胰島素抵抗綜合征最常見且表型較輕，常在青春期或成年后確診，多見于女性，表現(xiàn)為不伴肥胖的嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征。Donohue綜合征是最嚴(yán)重的類型，出生即有特殊面容，有明顯宮內(nèi)發(fā)育遲緩及異常，多在早年夭折。RabsonMendenhall綜合征極少見，伴多毛、黑棘皮、特殊面容、皮下脂肪減少、牙齒發(fā)育異常、松果體增生、指甲肥厚、生殖器肥大、腹部膨隆，多在兒童期確診及20歲前死亡。胰島素受體下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因PIK3R1突變可致SHORT綜合征，患者具有身材矮小、頭周徑小、虹膜和角膜發(fā)育缺陷、眼眶內(nèi)陷、出牙延遲、感覺性聽力障礙、關(guān)節(jié)過伸及腹股溝疝等異常。脂肪萎縮單基因糖尿病AGPAT2和BSCL2是先天性全身性脂肪營養(yǎng)不良的常見致病基因，出生早期即出現(xiàn)異常，全身脂肪組織幾乎缺如，嬰兒期即有血脂代謝異常和明顯高胰島素血癥，患者容易夭折，常在青少年時期發(fā)生糖尿病，蛋白尿多見。LMNA或PPARG基因突變所致的家族性部分性脂肪代謝障礙，表現(xiàn)為出生時體脂正常，至青春期四肢皮下脂肪逐漸消失，肌肉假性肥大，其他部位的脂肪堆積使患者呈庫欣面容伴代謝異常，部分患者有嚴(yán)重的胰島素抵抗。血脂異常升高和脂聯(lián)素明顯降低是這一類型糖尿病具有的特征性生化改變。三、繼發(fā)性糖尿病繼發(fā)性糖尿病是一類由特定疾病或藥物等相關(guān)因素引起血糖升高的糖尿病類型。血糖升高可作為原發(fā)疾病的特殊表現(xiàn)或重要組分。繼發(fā)性糖尿病包括胰源性糖尿病、內(nèi)分泌疾病性糖尿病、藥物或化學(xué)品相關(guān)性糖尿病、感染相關(guān)性糖尿病、罕見免疫介導(dǎo)性糖尿病及遺傳綜合征相關(guān)性糖尿病。胰源性糖尿病任何引起胰腺廣泛損傷的疾病均可能導(dǎo)致糖尿病，包括纖維鈣化性胰腺病、胰腺炎（含IgG4相關(guān)性疾病）、胰腺切除、胰腺腫瘤、囊性纖維化、血色病等。這些疾病通過損傷胰島。細(xì)胞和減少胰島素分泌，導(dǎo)致糖尿病。除血糖升高，胰源性糖尿病常伴有其他臨床表現(xiàn)，如纖維鈣化性胰腺病可伴腹痛向背部放射，X線檢查見胰腺鈣化，組織病理檢查可見特征性胰腺纖維化和導(dǎo)管內(nèi)結(jié)石。內(nèi)分泌疾病性糖尿病多種內(nèi)分泌激素具有拮抗胰島素作用，如生長激素、皮質(zhì)醇、兒茶酚胺、胰高糖素、甲狀腺激素等。上述激素分泌亢進(jìn)的疾病，如肢端肥大癥、庫欣綜合征、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰高糖素瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等均可導(dǎo)致糖尿病。大多數(shù)繼發(fā)于內(nèi)分泌疾病的糖尿病可隨著原發(fā)疾病的治療而緩解，這是診斷繼發(fā)性糖尿病的重要依據(jù)。藥物或化學(xué)品相關(guān)性糖尿病多種藥物或化學(xué)品可通過拮抗胰島素作用（如糖皮質(zhì)激素）、直接破壞胰島。細(xì)胞（如鏈脲菌素）或活化免疫狀態(tài)誘導(dǎo)自身免疫損傷胰島。細(xì)胞（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、a干擾素）等機(jī)制導(dǎo)致糖尿病。感染相關(guān)性糖尿病感染因素中以病毒報道最多。許多病毒可通過直接破壞或分子模擬方式介導(dǎo)胰島。細(xì)胞損傷，導(dǎo)致糖尿病。已知與糖尿病發(fā)生相關(guān)的病毒有腮腺炎病毒柯薩奇病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、新型冠狀病毒等。病毒感染相關(guān)的糖尿病通常發(fā)生于具有特殊遺傳易感背景的個體（如先天性風(fēng)疹），其致病證據(jù)多基于動物模型和體外機(jī)制研究，尚缺乏兩者因果關(guān)系的直接證據(jù)。罕見免疫介導(dǎo)性糖尿病罕見免疫介導(dǎo)性糖尿病主要包括兩類，即僵人綜合征和胰島素自身抗體或胰島素受體自身抗體介導(dǎo)的糖尿病。僵人綜合征是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病，其特征為中軸肌肉僵硬伴疼痛性痙攣?；颊叱０檠錑ADA陽性，約1/3可出現(xiàn)糖尿病。胰島素自身抗體可通過與胰島素結(jié)合，阻斷胰島素與其受體結(jié)合而發(fā)揮作用從而導(dǎo)致高血糖；少數(shù)情況可見胰島素自身抗體發(fā)揮胰島素受體激動劑作用導(dǎo)致低血糖。胰島素自身抗體的產(chǎn)生，主要與遺傳易感背景及使用含巰基類藥物（如甲巰咪唑）等有關(guān)。胰島素受體自身抗體常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病患者。胰島素受體自身抗體通過與胰島素受體結(jié)合，阻斷胰島素與其受體結(jié)合而發(fā)揮作用，可導(dǎo)致極度嚴(yán)重的胰島素抵抗?；颊叱Ｓ泻诩ぁ⒍嗝?、高雄激素血癥、高甘油三酯血癥、消瘦等。由于其臨床表現(xiàn)與胰島素受體缺陷所致糖尿病相似，因此胰島素受體自身抗體介導(dǎo)的胰島素抵抗類型被稱為B型胰島素抵抗。遺傳綜合征相關(guān)性糖尿病與前述遺傳綜合征單基因糖尿病（如Wolfram等）不同，遺傳綜合征相關(guān)性糖尿病是由多個基因或染色體異常所致，此類遺傳綜合征包括Down綜合征、Friedreich共濟(jì)失調(diào)、Huntington舞蹈病、Klinefelte綜合征、LaurenceMoonBeidel綜合征、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、卟啉病、PraderWilli綜合征、Turner綜合征等，其伴發(fā)的糖尿病多與遺傳缺陷所致性發(fā)育異?；蚍逝炙乱葝u素抵抗有關(guān)。因此本共識將其歸類為繼發(fā)性糖尿病，以區(qū)別于直接影響胰島。細(xì)胞發(fā)育、功能或胰島素作用的單個基因突變所致的單基因糖尿病。四、妊娠期糖尿病GDM是指與妊娠狀態(tài)相關(guān)的糖代謝異常，但未達(dá)到非孕人群糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，與妊娠中后期的生理性胰島素抵抗相關(guān)，約占妊娠期高血糖的75%~90%。GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在孕期任何時間行75g服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，5.1mmol/L《空腹血糖〈7.0mmol/L，1h血糖>10.0mmol/L，8.5mmol/L〈2h血糖〈11.1mmol/L，任1個點(diǎn)血糖符合上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷GDM。值得注意的是，因孕早期空腹血糖隨孕周會逐漸下降，此時單純空腹血糖>5.1mmol/L者暫不診斷為GDM，需追蹤隨訪確定。與GDM不同，妊娠期顯性糖尿病是在孕期發(fā)現(xiàn)的，已達(dá)到非孕人群糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其糖代謝紊亂大多不會在妊娠結(jié)束后恢復(fù)正常。這些患者糖代謝紊亂多發(fā)生在孕前，但未被發(fā)現(xiàn)，致使其糖尿病診斷時間在妊娠期。因此，建議將妊娠顯性糖尿病按照非妊娠的篩查流程分型診斷。五、未定型糖尿病部分糖尿病患者表現(xiàn)不典型，根據(jù)其癥狀、體征和已經(jīng)完成前述的胰島功能胰島自身抗體及基因檢測等結(jié)果仍不能分型者，本共識建議將其歸類為未定型糖尿病。這部分患者具有疑似單基因糖尿病的特征，但基因檢測發(fā)現(xiàn)意義未明變異，暫時無法確定病因；需要追蹤隨訪基因數(shù)據(jù)庫