2022兒童自身免疫性腦炎用藥

2022兒童自身免疫性腦炎用藥（全文）一線治療方案主要選用激素、血漿置換和靜脈丙種球蛋白腦炎是兒童神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，近年隨著自身抗體檢測(cè)技術(shù)的廣泛應(yīng)用很多腦炎患兒被確診為自身免疫性腦炎（AE）。AE在兒童中患病率（10.5/10萬(wàn)）明顯高于成人（2.2/10萬(wàn)）［I〕。AE按病變位置可分為血管炎型、灰質(zhì)受累為主型、白質(zhì)受累為主型［2］。2017年《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)》［3〕從免疫學(xué)角度出發(fā)將其分為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎、其他AE綜合征、邊緣性腦炎。其中抗NMDAR腦炎在兒童AE中占35%⑷。近年國(guó)內(nèi)AE的診斷規(guī)范、專(zhuān)家共識(shí)得到不斷完善，但是這些規(guī)范主要是以成人為主。而AE在兒童和成人中的表現(xiàn)、診斷及治療方案等方面存在差異，成人的診斷規(guī)范、專(zhuān)家共識(shí)并不能直接用于兒童。隨著兒童AE患者越來(lái)越多，臨床兒科醫(yī)師也對(duì)此進(jìn)行多方面的研究，本文主要對(duì)近年兒童AE的臨床防治等進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以供臨床參考。一、對(duì)兒童AE的預(yù)防有報(bào)道顯示，51例單純皰疹病毒患者1個(gè)月內(nèi)發(fā)生AE14例（27%），其中抗NMDAR腦炎9例⑸。因此，對(duì)兒童病情存疑時(shí)應(yīng)盡早給予有關(guān)抗體檢測(cè)，盡早確診以便采取更好的治療，改善其預(yù)后。當(dāng)兒童出現(xiàn)以下?tīng)顩r時(shí)可考慮為AE并提前治療；兒童情緒及精神狀態(tài)突發(fā)轉(zhuǎn)變、記憶力下降；突發(fā)癲癇但與常見(jiàn)癲癇有所不同，腦脊液細(xì)胞數(shù)上升，MRI提示腦炎，出現(xiàn)新的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；排除其他可能性［6］。有人⑺對(duì)兒童AE患者與健康兒童的維生素A、維生素E水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)AE患兒的外周血維生素A、維生素E水平顯著低于健康兒童，說(shuō)明維生素A、維生素E水平下降對(duì)AE患兒的神經(jīng)系統(tǒng)功能造成嚴(yán)重影響，補(bǔ)充適量的維生素A、維生素￡有助于患兒臨床癥狀的好轉(zhuǎn)。二、對(duì)兒童AE的治療AE治療方案采用一線和二線治療為主，且治療前一般先篩查病毒感染及腫瘤等并給予相應(yīng)治療。1、一線治療一線治療方案主要是選用激素、血漿置換(TPE)和靜脈丙種球蛋白(IVIG)。臨床⑻對(duì)兒童AE患者開(kāi)展甲強(qiáng)龍與IVIG聯(lián)合治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療的效果比單一使用甲強(qiáng)龍治療的效果更好，有效率可達(dá)80.0%，且對(duì)患兒激素水平的不良影響更小。另有［9］研究顯示，地塞米松在治療感染后自身免疫性腦脊髓炎中的抗炎癥及抗水腫效果比甲強(qiáng)龍更好。激素治療嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘患者效果甚微，TPE對(duì)該類(lèi)患者的治療有效率可達(dá)73% 。在兒童患者中，激素的劑量有較大差異，靜脈沖擊治療一般為甲潑尼龍30mg/(kgd)，最大日劑量為10mg，應(yīng)用3?5d后根據(jù)病情逐漸減量。IVIG—般應(yīng)用2g/kg,分次使用⑵。■2、二線治療二線治療主要是以環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗注射液等為主,在治療過(guò)程中還應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥治療。同時(shí),應(yīng)針對(duì)臨床癥狀進(jìn)行對(duì)癥支持治療,如癲癇癥狀的控制一般選用廣譜抗癲癇藥物,如地西泮和丙戊酸鈉等［2］。三、兒童重癥AE的治療難點(diǎn)雖然目前已有成人AE治療的建議或?qū)＜夜沧R(shí)，但至今沒(méi)有明確兒童重癥AE治療策略可循。兒童重癥AE治療至少應(yīng)該包括以下方面：免疫治療、繼發(fā)癲癇及癲癇綜合征的治療?！?、免疫治療一線免疫治療包括類(lèi)固醇激素、IVIG、TPE等。比較認(rèn)可的仍是高劑量甲基潑尼松龍方案［30mg/(kgd),最大不超過(guò)lg/d,連續(xù)3~5d后減量為1~2mg/(kgd)維持約12周］,或聯(lián)用IVIG2g/kg(2~5d)。有條件時(shí)可以聯(lián)合TPE,每日或隔日1次，連續(xù)數(shù)次癥狀改善后延長(zhǎng)間隔時(shí)間(一般需要3~5次))［11］。對(duì)于經(jīng)一線治療10日左右未見(jiàn)改善的患者,宜調(diào)整治療方案,例如采用利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺等,部分難治或重癥患者采用氨甲蝶吟鞘內(nèi)注射有效。上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院觀察到采用TPE的患兒可以顯著減少糖皮質(zhì)激素的用量。同時(shí)觀察到對(duì)于CD19+(存在于B細(xì)胞膜的一種表面抗原)持續(xù)增高，或〉50%患者，一線免疫治療效果欠佳。對(duì)重癥患者及時(shí)采用利妥昔單抗免疫治療能改善預(yù)后已形成共識(shí)。但當(dāng)前免疫治療面臨的最大困惑是究竟什么時(shí)候開(kāi)始使用利妥昔單抗尚不清楚［11］。因此，期待更多臨床治療性研究結(jié)果形成合適的方案。2、抗癲癇治療兒童AE患者中，驚厥和運(yùn)動(dòng)障礙對(duì)常規(guī)的治療措施難以奏效。目前尚無(wú)AE相關(guān)癲癇綜合征治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。多數(shù)觀點(diǎn)控制AE患者的驚厥發(fā)作，是在免疫治療基礎(chǔ)上應(yīng)用抗癲癇藥物。就控制癲癇發(fā)作而言也可按一線、二線和三線抗癲癇藥物順序應(yīng)用，恢復(fù)期AE患者并不需要長(zhǎng)期抗癲癇藥物。臨床上對(duì)于少數(shù)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE）患兒，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)和呼吸機(jī)支持下，試用丙泊酚或羅庫(kù)溴胺等藥物能協(xié)助控制驚厥，防止繼發(fā)性器官功能損害。四、 《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)（2022年版）》［12］免疫治療要點(diǎn)盡管本版共識(shí)不是專(zhuān)門(mén)針對(duì)兒童AE患者，但對(duì)兒童AE的治療仍具有非常重要參考意義。該共識(shí)提出了5種免疫治療與11種具體方案， 可操作性強(qiáng)?！?、一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、IVIg和TPE。明示所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療。對(duì)于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎(chǔ)的強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療。2、二線免疫治療包括利妥昔單抗等抗CD20單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的重癥患者。若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)靜脈注射利妥昔單抗治療。3、長(zhǎng)程（維持）免疫治療方案包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌吟和重復(fù)利妥昔單抗等。對(duì)于強(qiáng)化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮加用長(zhǎng)程（維持）免疫治療。一般情況下，長(zhǎng)程（維持）免疫治療的療程不少于12個(gè)月。4、升級(jí)免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗，僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級(jí)至靜脈注射托珠單抗治療。5、添加免疫治療包括甲氨蝶吟鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量白細(xì)胞介素2（IL-2）。僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選后，可考慮添加免疫治療。五、 結(jié)語(yǔ)雖然近來(lái)對(duì)兒童重癥AE有了一定的認(rèn)識(shí)，部分類(lèi)型AE的診斷治療積累了一定經(jīng)驗(yàn)。例如約80%抗NMDAR腦炎經(jīng)合適的治療可以完全康復(fù)，但出院時(shí)很少有患兒已完全康復(fù)。其他抗原引起的AE預(yù)后也不確定［⑵。仍然需要神經(jīng)內(nèi)科、影像科和兒童重癥監(jiān)護(hù)室(PICU)等多學(xué)科協(xié)助，組織全國(guó)性或區(qū)域性合作網(wǎng)絡(luò)，探索適合我國(guó)兒童重癥AE的診斷治療策略。參考文獻(xiàn)樊森，張霞，鄭幗，等.兒童自身免疫性腦炎的診療進(jìn)展［.臨床神經(jīng)病學(xué)雜中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)中華神經(jīng)科雜志，劉洋洋，曾晴雯，古玉芳。維生素、水平與兒童自身免疫性腦炎的相關(guān)性分析。解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，o