2022與炎癥相關(guān)的動脈粥樣硬化心血管疾病細(xì)胞和分子治療靶點(diǎn)

2022與炎癥相關(guān)的動脈粥樣硬化心血管疾病細(xì)胞和分子治療靶點(diǎn)（全文）探索炎癥與動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）的目的，是采用與炎癥相關(guān)的一些標(biāo)志物對ASCVD進(jìn)行早期識別和診斷，為預(yù)防心肌梗死、腦卒中提供時間超前。對炎癥與ASCVD相關(guān)性認(rèn)識更重要的一項(xiàng)任務(wù)，是對ASCVD發(fā)病機(jī)制的理解進(jìn)展突出了幾個潛在的細(xì)胞和分子治療靶點(diǎn)。根據(jù)這些細(xì)胞和分子治療靶點(diǎn)研制和開出發(fā)針對的抑制劑或激動劑單克隆抗體，對ASCVD進(jìn)行針對性的靶向治療。在此方面做的不如腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病好。本文重點(diǎn)選擇了最有希望的領(lǐng)域，這些領(lǐng)域由心血管疾?。–VD）和其他疾病的幾條證據(jù)線的融合所支持，因此，這些領(lǐng)域更接近于中期患者治療。1免疫代謝和獲得性免疫獲得性免疫過程為目標(biāo)是一種很有前途的炎癥和免疫調(diào)節(jié)策略。血液和骨髓中與動脈粥樣硬化相關(guān)的變化受免疫代謝事件的調(diào)節(jié)［1］。在小鼠中，西方飲食和高血糖癥已被證明可誘導(dǎo)髓系祖細(xì)胞的表觀遺傳重編程，從而導(dǎo)致持續(xù)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞促炎啟動，從而導(dǎo)致組織炎癥和心血管疾?。–VD）［2-4］。由于“經(jīng)過訓(xùn)練的免疫”現(xiàn)象，即使在將脂質(zhì)和葡萄糖水平恢復(fù)到正常水平后，這些影響仍然存在，先天免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳和代謝重組導(dǎo)致對第二接觸抗原的反應(yīng)發(fā)生改變［5］。表觀遺傳調(diào)控因其潛在的藥理抑制作用而受到特別關(guān)注。組蛋白去乙?；福℉DAC）通過去除開放的染色質(zhì)乙?；瘶?biāo)記抑制基因表達(dá)。動脈粥樣硬化小鼠中廣泛的HDAC抑制顯示出混合結(jié)果［6-8］,而抑制或基因缺失HDAC3或HDAC9可減少小鼠中的動脈粥樣硬化［9-11］。在人類全基因組關(guān)聯(lián)研究中，HDAC9的變異與腹主動脈鈣化和缺血性中風(fēng)相關(guān)［12-13］，突出了CVD中特定HDAC靶向的臨床潛力。靶向代謝重組是一種替代策略，因?yàn)槿祟惡托∈笤煅杉?xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）中葡萄糖代謝的增加決定了髓系反應(yīng)［14］。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）是一種廣泛表達(dá)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是其他炎癥條件下公認(rèn)的靶點(diǎn)［15］。骨髓細(xì)胞中GLUT1缺陷導(dǎo)致小鼠HSPC增殖、骨髓生成和動脈粥樣硬化減少［16］。然而，有必要進(jìn)一步研究GLUT1抑制對人類的影響，因?yàn)镚LUT1缺乏綜合征患者有神經(jīng)癥狀，如癲癇［17］。2靶向潛能克隆造血（CHIP）CHIP的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了新的潛在靶點(diǎn)的識別。與CHIP相關(guān)的最常見變體是DNTM3A、ASXL1和TET2中的功能缺失變體和JAK2（JAK2V617F）中的功能獲得變體，這些都導(dǎo)致攜帶基因變體的細(xì)胞的生長和存活優(yōu)勢［18LTET2缺陷或攜帶JAK2V617F變體的小鼠表現(xiàn)出加速動脈粥樣硬化［19-20］。TET2敲除小鼠的巨噬細(xì)胞和攜帶DNTMA3或TET2變異體的主動脈瓣狹窄患者的外周血單核細(xì)胞均產(chǎn)生高水平的白介素-1（（IL-1。）,并顯示NLRP3炎性體初發(fā)［21］。通過給予MCC950抑制NLRP3炎癥體，可阻止小鼠體內(nèi)TET2依賴性動脈粥樣硬化的進(jìn)展［22］。同樣，TET2缺陷引起的CHIP加重了小鼠的心力衰竭（HF）、心臟功能障礙和肥胖，而MCC950抑制NLRP3可防止HF和胰島素敏感性的發(fā)展［23-25］。黑色素瘤2(AIM2)炎癥組缺失的激活與Jak2V617F驅(qū)動的小鼠動脈粥樣硬化有關(guān)。在Jak2V617F驅(qū)動的動脈粥樣硬化小鼠模型中，對作用于AIM2炎性體下游的關(guān)鍵成分如含有半胱氨酸的天門冬氨酸蛋白水解酶(caspase)1、caspase11和細(xì)胞凋亡(gasdermin)D］編碼的基因的缺失，誘導(dǎo)了更穩(wěn)定的斑塊表型［26］。綜上所述，這些研究的結(jié)果突出了使用NLRP3或AIM2炎性體抑制劑靶向CHIP驅(qū)動的炎癥的潛力。JAK2抑制劑可能是動脈粥樣硬化中靶向炎癥的替代策略。魯索替尼(Ruxolitinib)和菲卓替尼(fedratinib)是美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療骨髓增生性腫瘤的藥物，目前正在測試用于其他炎癥狀態(tài)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)［27］。這兩種藥物在動脈粥樣硬化的小鼠和兔子模型中均有效減少炎癥和動脈粥樣硬化［28］。盡管用JAK1-JAK2抑制劑魯索替尼治療降低了Jak2V617F依賴性動脈粥樣硬化小鼠的動脈粥樣硬化斑塊大小，但該治療也增加了壞死核心的大小，降低了冠層厚度，導(dǎo)致斑塊表型不穩(wěn)定［26］。因此，一種更特異的JAK2抑制藥，如非德拉替尼，可能對CVD有治療作用。3靶向單核細(xì)胞募集動脈粥樣硬化中單核細(xì)胞的募集取決于CCR2、CCR5和CX3CR1趨化因子受體［29］。CCR2或其配體Ccl2的基因缺失降低了小鼠骨髓源性單核細(xì)胞增多癥和動脈粥樣硬化病變的大小［30-32］。同樣，用以Ccr2為靶點(diǎn)的小干擾RNA(siRNA)治療心肌梗死的小鼠減少了梗死區(qū)的單核細(xì)胞募集，降低了疾病的嚴(yán)重程度［33］。在人類中，血漿CCL2水平升高的遺傳傾向與中風(fēng)、心、肌梗死和CAD的風(fēng)險增加有關(guān)，血液和動脈粥樣硬化斑塊中CCL2水平的增加與中風(fēng)風(fēng)險的增加以及斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志物187相關(guān)［34LCCR2阻斷抗體MLN1202降低了ASCVD風(fēng)險患者的高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平［35］。FDA批準(zhǔn)的CCR5拮抗劑馬拉維酸抑制CCR5的藥理作用降低了Ldlr-/患者的動脈粥樣硬化，與基線相比，經(jīng)內(nèi)膜-介質(zhì)厚度評估［36-37］，馬拉維酸治療還降低了HIV感染患者的動脈粥樣硬化程度，并增加7CVD的風(fēng)險。然而，考慮到在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、炎癥和炎癥消退期間循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)入組織，靶向單核細(xì)胞募集對這些過程的影響需要監(jiān)測［38］。4炎性巨噬細(xì)胞的重新編程巨噬細(xì)胞極化是由關(guān)鍵的主調(diào)節(jié)器控制的，包括核因子-KB、STAT家族、過氧化物酶體增殖物激活受體-YPPARY）和干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）家族［39］。對促炎癥巨噬細(xì)胞群進(jìn)行重新編程，使血管炎癥朝著穩(wěn)態(tài)促分解表型發(fā)展，可以減少疾病負(fù)擔(dān)。吡格列酮是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的PPARY激動劑，通過減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和促進(jìn)單核細(xì)胞分化為交替激活的巨噬細(xì)胞［40-42］，誘導(dǎo)促分解巨噬細(xì)胞表型。在動脈粥樣硬化小鼠中，吡格列酮可降低巨噬細(xì)胞含量，提高斑塊穩(wěn)定性［43-44］。臨床研究調(diào)查了吡格列酮在CVD和/或2型糖尿病患者中的作用，結(jié)果顯示，吡格列酮類藥物具有保護(hù)動脈粥樣硬化的作用，并可減少心血管事件，突出了該藥物在CVD中的治療潛力［45-49］。在小鼠CVD模型中，整體或髓系特異性IRF5缺乏可減少動脈粥樣硬化并改善斑塊穩(wěn)定性［50］，納米粒子抑制IRF5可減少心肌梗死面積［51］。轉(zhuǎn)錄因子IRF5在小鼠和人類巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)促炎癥表型［52］。因此，IRF5是CVD的一個有希望的治療靶點(diǎn)°IRF5抑制劑已證明對系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型有效［53-54］。5針對炎癥小體使用MCC950選擇性抑制NLRP3炎癥小體可減少高膽固醇血癥或糖尿病小鼠的動脈粥樣硬化［55-56］。MCC850已在RA患者的期試驗(yàn)中進(jìn)行了試驗(yàn)，但由于肝毒性，試驗(yàn)不得不中止［57］。使用NLRP3炎性體抑制劑治療慢性炎癥和神經(jīng)炎癥疾病的興趣正在增加，這些藥物正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試［58］。NLRP3炎癥體抑制劑OLT1177已在骨關(guān)節(jié)炎［59］、急性痛風(fēng)［58］或HF［60］患者的I-I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估，并顯示出高耐受性。OLT1177目前也正在新冠肺炎患者的研究中進(jìn)行測試［61］。動脈粥樣硬化中靶向炎癥小體的替代方法包括使用TLR抑制劑預(yù)防炎癥小體啟動［62］，靶向AIM2炎癥小體。caspase1的催化活性是將前IL-1P轉(zhuǎn)化為NLRP3和AIM2下游的活性形式所必需的，caspase1抑制劑VX-765可減少小鼠的動脈粥樣硬化［63］。然而，在銀屑病或癲癇患者中進(jìn)行的caspase抑制劑VX-740和VX-766的期試驗(yàn)顯示出藥物誘導(dǎo)的肝毒性，進(jìn)一步的開發(fā)被阻斷［64］，強(qiáng)調(diào)抑制炎癥小體帶來的挑戰(zhàn)。靶向適應(yīng)性免疫系統(tǒng)低密度脂蛋白(LDL)和氧化低密度脂蛋白(oxLDL)部分的免疫識別導(dǎo)致產(chǎn)生自身抗體和oxLDL-反應(yīng)T細(xì)胞［65］。用載脂蛋白B(ApoB)衍生抗原免疫可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)小鼠和兔子的動脈粥樣硬化保護(hù)作用，包括體液抗體反應(yīng)誘導(dǎo)、Treg細(xì)胞激活，抑制CD4+T細(xì)胞和減少斑塊［66-68］中的樹突狀細(xì)胞數(shù)量。然而，在降脂治療中添加抗oxLDL抗體MLDL1278A的被動免疫并不能減少穩(wěn)定動脈粥樣硬化患者的心血管事件［69］。為了改進(jìn)基于ApoB的免疫療法從臨床前到臨床的轉(zhuǎn)化，Wolf等［70］及其同事在電子預(yù)測方法中使用了識別與各種主要組織相容性復(fù)合體類變異體結(jié)合的ApoB肽。使用電子方法，研究人員確定了30種ApoB肽，它們成功地在體外誘導(dǎo)了人類T細(xì)胞的反應(yīng)。靶向適應(yīng)性免疫細(xì)胞的另一種方法是直接靶向致動脈粥樣硬化B細(xì)胞亞群［71］。B細(xì)胞耗竭療法已經(jīng)在臨床上用于治療RA和多發(fā)性硬化癥，在小鼠中的研究表明，使用抗CD20抗體優(yōu)先耗竭B2細(xì)胞可降低動脈粥樣硬化［72-73］。單劑量利妥昔單抗，一種B細(xì)胞耗竭抗CD20抗體，是急性ST段抬高心肌梗死患者安全有效的B細(xì)胞耗損抗體［74］。針對CD19(布利那單抗和伊那單抗)、CD22［奧英妥珠單抗(inotuzumabozogamicin)］或B細(xì)胞成熟抗原［瑪貝妥單抗(belantamabmafoodotin)和AMG420］的B細(xì)胞耗竭抗體已獲批準(zhǔn)或目前正在臨床研發(fā)，用于治療多發(fā)性硬化癥和癌癥。其他有前景的針對B細(xì)胞的策略包括：損害B細(xì)胞存活和增殖［使用阿塞西普(atacicept)、貝利單抗(belimumab)、貝利木單抗(blisibimod)和伊利尤單抗(ianalumab)］，調(diào)節(jié)B細(xì)胞受體信號［使用阿克拉布替尼、依帕珠單抗(epratuzumab)和依魯替尼（ibrutini）］,抗體中和［使用奧瑪佐單抗（omalizumab）以及調(diào)節(jié)B細(xì)胞共刺激使用阿巴西普（abatacept）］［75］。靶向共刺激途徑免疫檢查點(diǎn)是免疫調(diào)節(jié)共刺激分子，為適應(yīng)性和先天性免疫細(xì)胞提供刺激或抑制信號［76］。免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)CVD的免疫反應(yīng)。小鼠體內(nèi)研究通過使用基因缺失、激動性和拮抗性抗體確定了動脈粥樣硬化的關(guān)鍵共刺激軸：激活CD27-CD70、B和T淋巴細(xì)胞衰減器（BTLA）、CD2受體（CD2R）-CD2和CD80/CD86-CTLA4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4）通路或抑制CD40-CD40配體，OX40-OX40配體和CD30-CD30配體通路可能是動脈粥樣硬化的有益治療策略［77-84］。針對上述通路的多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑和激動劑正在臨床開發(fā)中，用于治療癌癥和RA［85-86］。在臨床前模型中，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）的特異性抑制，在促炎癥CD40信號通路下游，使用小分子抑制劑可穩(wěn)定斑塊，而不會產(chǎn)生不良反應(yīng)和保護(hù)宿主防御［87］。同樣，CD2R的表達(dá)僅限于髓細(xì)胞室，使CD2-CD2R通路適于在CVD234中局部和骨髓中選擇性靶向單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞軸［81］。7靶向動脈粥樣硬化斑塊長期免疫抑制可能會破壞心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)和宿主防御［88］。多年來，臨床上已在血管領(lǐng)域使用局部給藥，使用含有西羅莫司或紫杉醇的藥物洗脫支架，這兩種藥物都具有抗炎特性［89］。此外，外膜微針注射地塞米松可防止接受經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)的患者再狹窄［90］。使用細(xì)胞靶向給藥方法是通過全身免疫抑制方法最小化非靶向細(xì)胞激活的系統(tǒng)性不良影響并提高對感興趣細(xì)胞類型的可及性的替代策略。納米顆粒與髓樣細(xì)胞高度結(jié)合，可以用配體修飾的納米材料修飾成靶向特定亞群［91］。在CVD患者的幾項(xiàng)試驗(yàn)中［92-93］，納米顆粒已被用于靶向巨噬細(xì)胞°Flores等［94］使用PEGylated，單壁碳納米管將抗吞噬細(xì)胞CD47通路的下游抑制劑傳遞給小鼠的受損巨噬細(xì)胞，從而減少斑塊負(fù)擔(dān)，而無毒性效應(yīng)。由于胞吐作用的改善，給藥巨噬細(xì)胞靶向的攜帶抗Camk2gsiRNA的納米顆粒增加了小鼠的斑塊穩(wěn)定性，導(dǎo)致動脈粥樣硬化患者免疫系統(tǒng)重新平衡［95］。用IV型膠原修飾的納米粒子堆積在動脈粥樣硬化病變肩部，并使用這些納米粒子靶向傳遞IL-10或抗炎性膜聯(lián)蛋白A1仿生Ac2-26肽穩(wěn)定小鼠的動脈粥樣硬化病變［96-97LTRAF6抑制劑或吡格列酮與納米粒子一起使用也可有效提高動脈粥樣硬化小鼠的斑塊穩(wěn)定性［87］。這些研究強(qiáng)調(diào)了通過特異性靶向動脈粥樣硬化斑塊來調(diào)節(jié)CVD免疫系統(tǒng)的潛力，以避免與全身免疫抑制方法相關(guān)的毒副作用。小結(jié)心血管研究在認(rèn)識慢性炎癥對CVD的影響以及將炎癥靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化為人類心血管治療方面落后于腫瘤學(xué)和