2022子宮內(nèi)膜損傷宮腔粘連評價指標的臨床應用

2022子宮內(nèi)膜損傷宮腔粘連評價指標的臨床應用(全文)1子宮內(nèi)膜損傷的組織病理學改變與臨床危害子宮內(nèi)膜損傷是指各種原因引起的子宮內(nèi)膜基底層損傷/缺失、子宮內(nèi)膜纖維化形成與子宮腔形態(tài)學破壞，對患者的生理與生育功能產(chǎn)生嚴重影響的疾病。引起子宮內(nèi)膜損傷的常見病因為各類子宮腔手術(shù)，特別是與妊娠期刮宮相關的手術(shù)操作。除此之外，宮腔感染、子宮內(nèi)膜血流灌注不足、物理化學因素等也會對子宮內(nèi)膜基底層造成損傷。子宮內(nèi)膜損傷患者中94.3%有宮腔操作史，其中90%是在妊娠期，主要包括終止妊娠相關吸宮、刮宮術(shù)以及胚物、胎盤組織殘留的刮宮等。非妊娠期實施的子宮腔手術(shù)也有引起子宮內(nèi)膜損傷的風險，例如宮腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)、子宮縱隔切除術(shù)、子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)等，其中子宮肌瘤切除術(shù)后子宮內(nèi)膜損傷的發(fā)生率高達45.5%。子宮內(nèi)膜損害的結(jié)局是子宮腔形態(tài)學嚴重破壞，臨床上最常見的疾病為宮腔粘連(intrauterineadhesionIUA)。1.1IUA的組織病理學改變生理狀態(tài)下，子宮內(nèi)膜具有高度無痕修復能力。育齡期子宮內(nèi)膜至少歷經(jīng)4次以上的分化生長與脫落再生，如此循環(huán)往復。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜再生修復從子宮內(nèi)膜基底層裸露腺體區(qū)域的上皮細胞遷移開始，48h延伸長入周圍創(chuàng)面重新上皮化，隨后腺體、間質(zhì)及血管在各種細胞因子的精密調(diào)控下快速增殖修復。一旦子宮內(nèi)膜基底層受損，可能致上皮和間質(zhì)細胞再生修復障礙與血管形成受阻，各類炎性細胞聚集釋放大量趨化因子與炎性細胞因子形成復雜網(wǎng)絡，進一步促進了損傷局部的炎性反應，間質(zhì)細胞被成纖維細胞替代，細胞外基質(zhì)形成與降解失衡，纖溶與抗纖溶失調(diào)，導致纖維化結(jié)締組織形成，致使宮腔失去正常形態(tài)與功能。子宮內(nèi)膜損傷后的修復機制與機體創(chuàng)傷修復的過程類似，包括炎癥期、組織形成期、組織重建期3個短暫重疊的時期，伴隨著子宮內(nèi)膜的不完全再生、組織功能受損以及瘢痕形成。其形態(tài)學表現(xiàn)為：子宮內(nèi)膜纖維化，子宮內(nèi)膜基質(zhì)中存在大量纖維組織，子宮內(nèi)膜腺體被覆無活性柱狀上皮；子宮內(nèi)膜功能層與基底層的分界消失，功能層被1種對激素無反應的單層上皮取代；宮腔內(nèi)有粘連帶形成；偶爾子宮內(nèi)膜基質(zhì)中出現(xiàn)鈣化或骨化，腺體成囊性擴張；基質(zhì)中血管消失或豐富，壁薄管腔擴張等。其組織病理學亞顯微鏡結(jié)構(gòu)特征為：（1）子宮內(nèi)膜：腺上皮細胞腫脹，細胞質(zhì)基質(zhì)松散，密度減小，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹，核糖體丟失、線粒體腫脹、液泡化。（2）子宮內(nèi)膜間隙：富含細胞器的纖維母細胞聚集，纖維細胞內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加與線粒體腫脹。（3）基質(zhì)：大量膠原蛋白聚集或彌散分布，不含血細胞的毛細血管狹窄或閉鎖，上皮細胞間基質(zhì)丟失，緊密連接明顯，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體腫脹與液泡化改變明顯。1.2IUA的臨床危害子宮內(nèi)膜損傷IUA的臨床危害主要是對患者的生理與生育功能造成危害，多數(shù)患者以月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不孕為主要表現(xiàn)。1.2.1 月經(jīng)量減少與閉經(jīng)高達90%的子宮內(nèi)膜損傷患者出現(xiàn)月經(jīng)量減少，其中繼發(fā)性閉經(jīng)占半數(shù)以上，月經(jīng)過少占18%，月經(jīng)稀發(fā)占22%，這與子宮內(nèi)膜損傷殘留內(nèi)膜面積減少、血流灌注降低有關；臨床上，月經(jīng)量減少的程度與子宮內(nèi)膜基底層損傷的范圍成正相關。1.2.2不孕與流產(chǎn)不孕患者中2.8%~45.5%存在子宮內(nèi)膜損傷。一方面由于子宮內(nèi)膜損傷破壞了子宮內(nèi)膜容受性，另一方面重度IUA大面積子宮內(nèi)膜缺失直接導致受精卵種植失敗。不僅如此，在IUA復發(fā)性流產(chǎn)患者中還發(fā)現(xiàn)殘留子宮內(nèi)膜的功能障礙，例如纖維化與血供不足等，也是影響胚胎植入與胎盤發(fā)育的原因。1.2.3 其他危害由于子宮頸管子宮內(nèi)膜損傷所致粘連可能造成經(jīng)血排出不暢，導致周期性腹痛或盆腔痛等；產(chǎn)科相關并發(fā)癥如異位妊娠、早產(chǎn)、胎盤植入性疾病與產(chǎn)后大出血等。2子宮內(nèi)膜損傷IUA的評價指標2.1 影像學指標2.1.1子宮內(nèi)膜厚度子宮內(nèi)膜厚度是反映內(nèi)膜功能狀態(tài)的重要指標，經(jīng)陰道超聲是評估子宮內(nèi)膜厚度的簡單無創(chuàng)檢查方法。正常狀態(tài)下，子宮內(nèi)膜厚度在增殖早期為1~4mm，增殖中期為〉4~8mm，增殖晚期為〉8~14mm，分泌期為7~14mm。研究表明，增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度達到7mm是胚胎植入的先決條件。對于增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度小于7mm患者，實施宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)后月經(jīng)恢復及妊娠率均明顯低于術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度＞7mm患者。2.1.2子宮內(nèi)膜血流排卵期子宮內(nèi)膜良好的血流信號是胚胎移植前宮腔內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關鍵指標。盆腔血管造影發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜層網(wǎng)狀血管減少，子宮螺旋動脈阻抗增加。有研究對經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)后月經(jīng)量減少、三維超聲提示子宮肌層與子宮內(nèi)膜層血供減少的患者行宮腔鏡檢查，驗證了子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)重度損傷與IUA形成，說明子宮內(nèi)膜基底層與肌層組織損傷直接影響子宮的血供網(wǎng)絡，特別是對損傷局部與周圍子宮內(nèi)膜血供的影響。對于重度IUA患者行宮腔鏡子宮腔整復手術(shù)后，通過三維超聲對比手術(shù)前后子宮內(nèi)膜層的血供變化，也證實了手術(shù)后子宮內(nèi)膜血供得到明顯改善。臨床常用的血流參數(shù)為血管化指數(shù)(vascularizationindexVI)、血流指數(shù)(flowindex，F(xiàn)I)與血管血流指數(shù)(vascularization-flowindexVFI)，其中VI反映血流信號容積百分比，F(xiàn)I反映血流平均速度，VFI則反映血液灌注情況。在子宮內(nèi)膜損傷患者中上述血流參數(shù)值相較與正常子宮內(nèi)膜均顯著下降。2.1.3子宮內(nèi)膜容積研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜容積作為單一指標預測子宮內(nèi)膜損傷的敏感度超過95%，遠高于其他如子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜形態(tài)、回聲等指標，與上述多參數(shù)指標聯(lián)合預測的效率相近，提示子宮內(nèi)膜容積可作為一種篩查方法對可疑子宮內(nèi)膜損傷患者作出初步診斷。子宮內(nèi)膜容積的計算可通過陰道三維超聲，從子宮頸內(nèi)至兩側(cè)子宮角以及子宮內(nèi)膜全貌掃描勾畫子宮內(nèi)膜邊界，利用系統(tǒng)中的三維重建軟件量化子宮內(nèi)膜容積；也可同時對子宮內(nèi)膜血流信號進行三維重建，獲取更為準確的血流灌注信息。臨床上，由于陰道三維超聲重建需要在二維超聲的基礎上進行，二維超聲對雙側(cè)子宮角部位的掃描角度和范圍不僅依賴儀器的分辨率，而且更與檢查者的經(jīng)驗和對超聲聲像學辨別的水平相關，再加之受三維超聲設備所限，并未在臨床普及。2.2形態(tài)學指標形態(tài)學評價需要施術(shù)者對子宮腔解剖學形態(tài)、殘留子宮內(nèi)膜識別和分布以及子宮角與輸卵管開狀態(tài)等指標進行評估，僅次于量化評估。2.2.1殘留子宮內(nèi)膜識別相關研究表明，月經(jīng)期被溶解的子宮內(nèi)膜功能層除含有組織降解/凋亡相關的基因產(chǎn)物外，還有大量與細胞外基質(zhì)組織形成相關的基因產(chǎn)物，提示殘留子宮內(nèi)膜組織可能參與了子宮內(nèi)膜功能層的再生修復。并且，殘留子宮內(nèi)膜面積是IUA手術(shù)后妊娠率的獨立影響因素。因此，對殘留子宮內(nèi)膜的識別與面積的評估是預測手術(shù)療效與子宮內(nèi)膜功能的重要指標。近年來，窄帶光成像(narrow-bandimaginghysteroscopy,NBI)技術(shù)通過濾光器對紅、綠、藍3色光譜中的寬帶光波進行過濾，將波長415nm的藍光和540nm的綠光應用于觀察子宮內(nèi)膜層的血管網(wǎng)絡與腺體開的結(jié)構(gòu)，進而識別殘留子宮內(nèi)膜與瘢痕組織的分布。關于如何量化殘留子宮內(nèi)膜面積，我們團隊在臨床實踐中探索“五分法”計算殘留子宮內(nèi)膜面積的方法，以子宮腔中軸線為坐標軸，將子宮腔分為左上、右上、左下、右下象限和子宮底5個區(qū)域，每個區(qū)域的子宮內(nèi)膜面積按1/5計算，結(jié)合上述對殘留子宮內(nèi)膜形態(tài)特征的識別與其他形態(tài)學指標，為直視評價子宮內(nèi)膜損傷的嚴重程度提供參考依據(jù)。2.2.2子宮角與輸卵管開重度IUA子宮內(nèi)膜損傷的范圍大多累及雙側(cè)或單側(cè)子宮角與輸卵管開部位，致使子宮角解剖結(jié)構(gòu)破壞與輸卵管功能喪失。既往子宮腔整復手術(shù)少有對輸卵管結(jié)構(gòu)和功能進行評估，在一定程度上影響了與輔助生殖技術(shù)的銜接。我們團隊在子宮腔整復手術(shù)中強調(diào)了對于子宮角和輸卵管開部位的重視與評估，通過壓力實驗了解輸卵管的開狀態(tài)與收縮功能、聯(lián)合超聲影像學檢查與陰道后穹隆液體量的變化間接了解輸卵管的通暢度，如若聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)，結(jié)合腹腔內(nèi)液體量的變化以及輸卵管的外形特征，為指導術(shù)后受孕方式選擇提供參考依據(jù)。2.3子宮內(nèi)膜容受性指標子宮內(nèi)膜容受性是子宮內(nèi)膜“種植窗期”，在多種細胞因子調(diào)控下允許囊胚定位、黏附、侵入的狀態(tài)，是影響子宮內(nèi)膜生殖功能的關鍵指標之一。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜損傷后殘留子宮內(nèi)膜即使保持正常的組織學形態(tài)，其在分子生物學水平方面也發(fā)生了相應改變，依然有發(fā)生不良生殖結(jié)局的風險。2.3.1 分子生物學指標胚胎著床與發(fā)育涉及多種活性細胞因子參與，包括黏附因子、生長因子及趨化因子等。子宮內(nèi)膜損傷IUA中已發(fā)現(xiàn)與子宮內(nèi)膜容受性相關的多種細胞因子表達水平發(fā)生了顯著改變。目前研究較多的細胞因子如白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactorLIF)，在反復移植失敗(recurrentimplantationfailureRIF)患者的子宮內(nèi)膜組織中表達明顯降低；動物實驗中，敲除LIF基因小鼠的受精卵發(fā)育成囊胚后失去正常著床的能力。整合素飯03定位于子宮內(nèi)膜上皮細胞“胞飲突”表面通過介導滋養(yǎng)細胞與子宮內(nèi)膜細胞黏附參與子宮內(nèi)膜間質(zhì)蛻膜化，促進胚胎著床和發(fā)育，是決定胚囊定位黏附的關鍵生物分子之一，在不明原因不孕婦女中子宮內(nèi)膜整合素印03檢測量明顯降低。血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactorVEGF)主要定位于子宮內(nèi)膜腺上皮細胞質(zhì)，促進血管內(nèi)皮細胞增殖分化，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能，通過降解細胞外基質(zhì)改善血管通透性，從而促使子宮內(nèi)膜組織及早期胎盤的血管生成與重建，在胚胎著床與生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用，子宮內(nèi)膜基底層受到損傷會導致VGEF表達降低，阻礙血管再生重建，降低血流灌注致使子宮內(nèi)膜容受性降低?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)是一類依賴Zn2+、Ca2+等金屬離子的蛋白水解酶，能夠降解細胞外基質(zhì)成分，MMP-9通過降解細胞外基質(zhì)成分，利于絨毛滋養(yǎng)層細胞侵入母體子宮內(nèi)膜，提高子宮內(nèi)膜的接受狀態(tài)。MMP-9在子宮內(nèi)膜損傷IUA中表達明顯降低，并與子宮內(nèi)膜纖維化程度成反比，提示MMP-9通過降解細胞外形成的纖維成分，參與損傷子宮內(nèi)膜的修復。近年來，從分子生物學水平改善子宮內(nèi)膜容受性，促進損傷子宮內(nèi)膜功能恢復已成為子宮內(nèi)膜損傷IUA治療的新靶點，也是子宮腔整復手術(shù)后改善生殖結(jié)局不容置疑的治療方法。2.3.2細胞形態(tài)學指標子宮內(nèi)膜上皮的“胞飲突”是子宮內(nèi)膜容受性的重要細胞形態(tài)學指標之一。電子顯微鏡觀察顯示，在月經(jīng)周期第20~22天，子宮內(nèi)膜上皮細胞表面微絨毛融合形成膨大而光滑的質(zhì)膜突起謂之胞飲突，其發(fā)育成熟度與妊娠率密切相關。胞飲突通過分泌和表達黏附分子，提供胚囊與母體作用的界面，誘導胚胎定位、黏附和侵入子宮內(nèi)膜。在子宮內(nèi)膜損IUA的子宮內(nèi)膜組織，胞飲突數(shù)目明顯減少，形態(tài)不均一，被認為是造成胚胎植入率和妊娠率降低的微觀因素之一。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會婦科內(nèi)鏡學組（CSGE）宮腔粘連評分標準的臨床應用宮腔鏡直視下對粘連程度、部位及殘留子宮內(nèi)膜狀態(tài)進行評估，已成為公認IUA診斷金標準。但對于IUA分級診斷，國際范圍內(nèi)沒有統(tǒng)一標準。2015年CSGE專家依據(jù)國內(nèi)外高級別循證醫(yī)學證據(jù)，參照美國生殖學會（AFS）IUA評分指標，結(jié)合IUA病因?qū)W與治療結(jié)局，制定并頒布了CSGE宮腔粘連評分分級標準。3.1CSGE評分新增指標的必要性與AFS評分相比，CSGE評分新增了子宮內(nèi)膜厚度、輸卵管開狀態(tài)以及既往妊娠史與刮宮手術(shù)史等指標，旨在從多個維度上對子宮內(nèi)膜損傷IUA進行評估。眾多臨床研究證實，IUA子宮腔整復手術(shù)后殘留子宮內(nèi)膜面積與功能狀態(tài)對子宮的生理功能與生育功能恢復至關重要。依據(jù)形態(tài)學觀察對殘留子宮內(nèi)膜面積與功能狀態(tài)的評估容易受主觀因素影響，借助影像學測量更能客觀反映殘留子宮內(nèi)膜面積；超聲測量增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度能否達到滿足自然受孕或輔助生殖技術(shù)助孕的標準子宮內(nèi)膜厚度，對IUA患者接受子宮腔整復手術(shù)后的生殖結(jié)局有很好的預測性，也是當今眾多IUA評分體系中惟一被CSGE評分納入的客觀評價指標。子宮角部與輸卵管開狀態(tài)的評估是選擇受孕方式的重要依據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)，子宮角部粘連時子宮腔整復手術(shù)后再粘連的概率最高；雙側(cè)子宮角與輸卵管開均不可見的IUA患者，手術(shù)后活產(chǎn)率顯著降低。有鑒于此，CSGE在IUA評價指標中將雙側(cè)輸卵管開狀態(tài)納入并作為獨立評價指標。除此以外，各類流產(chǎn)與刮宮手術(shù)史是造成子宮內(nèi)膜損傷的重要原因，尤其在妊娠狀態(tài)下。研究發(fā)現(xiàn)，人工流產(chǎn)手術(shù)與流產(chǎn)不全刮宮手術(shù)對子宮內(nèi)膜的損傷程度有所區(qū)別，人工流產(chǎn)、早孕期流產(chǎn)清宮與中晚孕期流產(chǎn)清宮術(shù)后發(fā)生子宮內(nèi)膜損傷IUA的概率依次增高并呈現(xiàn)顯著差異。這也是CSGE評分納入既往手術(shù)史并賦予了3種刮宮術(shù)史不同量化分值的原因所在。3.2CSGE分期的臨床應用價值與AFS評分相比較，CSGE量化評分對IUA接受子宮腔整復手術(shù)后妊娠結(jié)局與活產(chǎn)率有更高的預測價值。我們研究分析使用CSGE評分與AFS評分標準的378例IUA患者發(fā)現(xiàn)：與AFS評分相比，CSGE評分診斷為重度IUA的例數(shù)占比明顯降低，而輕度及中度占比均明顯增高，提示AFS評分存在對IUA過度診斷并導致過度干預治療的可能。不僅如此，CSGE評分較AFS評分對于妊娠率和活產(chǎn)率均有更高的預測效能，可多維度、多層次地全面評估子宮內(nèi)膜損傷IUA的嚴重程度與生殖預后，對于精準評估與診斷、