核苷酸代謝教學(xué)

1核苷酸代謝第十章MetabolismofNucleotides核苷酸庫2核酸的降解核苷酸的合成核酸的合成核苷酸的降解核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)3核苷酸的生理功用作為核酸合成的原料----最主要的功能體內(nèi)能量的利用形式參與代謝與生理調(diào)節(jié)----cAMP,cGMP組成輔酶----NAD,FAD,CoA活化中間代謝物---UDPG,CDP-DG,SAMATP----主要形式；GTP----蛋白質(zhì)合成

UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成4從核苷酸的組成來看核苷酸的代謝核苷酸的代謝主要是堿基的合成與分解5第十章核苷酸代謝第二節(jié)嘌呤核苷酸代謝第三節(jié)嘧啶核苷酸代謝第一節(jié)

核酸的酶促降解

6食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸(RNA與DNA)胰核酸酶RNA酶DNA酶(磷酸二酯酶)單核苷酸胰、腸核苷酸酶(磷酸單酯酶)核苷磷酸核苷酶或磷酸解)戊糖堿基核酸的消化排出，很少利用第一節(jié)核酸的酶促降解

(水解或磷酸戊糖7第二節(jié)嘌呤核苷酸代謝GMP、GDP、GTPdGMP、dGDP、dGTPAMP、ADP、ATPdAMP、dADP、dATP8一、嘌呤核苷酸的合成代謝R-5'-PPP-1'-R-5'-PATPAMPPRPP合成酶5'-磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸9(一)從頭合成途徑

用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)合成嘌呤核苷酸的途徑.(二)補救合成途徑

利用體內(nèi)游離的嘌呤堿或嘌呤核苷經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程,合成嘌呤核苷酸。10(一)嘌呤核苷酸的從頭合成途徑1、合成的過程：兩個階段,（1）次黃嘌呤核苷酸(IMP)的合成（2）腺苷酸(AMP)和鳥苷酸(GMP)的合成11R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶（1）次黃嘌呤核苷酸(IMP)的合成12OHNR-5'-PCNCNNCHCHC次黃嘌呤核苷酸(IMP)在R-5’-P的C-1’上合成嘌呤環(huán)13N1C2N3C4C5C6N97NC8

甲?；?一碳單位)甘氨酸CO2Asp甲?；?一碳單位)Gln(酰胺基)甘氨站中間，谷氮坐下面,CO2飄天上，甲酰守兩邊。14(2)腺苷酸和鳥苷酸的合成①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶15AMP腺苷酸激酶ADPATPADPATPADP腺苷酸激酶ATPGMP鳥苷酸激酶GDPATPADPATPADP鳥苷酸激酶GTP二磷酸、三磷酸嘌呤核苷酸的形成部位：肝（主要）、小腸、胸腺細(xì)胞的胞液。腦、骨髓不能合成。原料：磷酸核糖，甘氨酸，天冬氨酸，谷氨酰酸，CO2，甲酰基。關(guān)鍵酶：PRPP合成酶，酰胺轉(zhuǎn)移酶，腺苷酸代琥珀酸合成酶，IMP脫氫酶，GMP合成酶。過程：兩個階段：IMP的合成；AMP和GMP的生成。消耗氨基酸和大量ATP。16R-5-PATPPRPPPRAIMPATPGTPAMPSAMPADPXMPGMPGDP

從頭合成途徑（小結(jié)）17PRPP合成酶2.嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)主要通過產(chǎn)物的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，有2個長反饋和2個短反饋ATPGTPR-5-PATPPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMPAMPSAMPADPXMPGMPGDP（1）2個長反饋：18（2）2個短反饋IMPAMPSXMPAMPADPGMPGDPGTPATPATPGTPIMP脫氫酶AMPS合成酶GMP合成酶19意義：產(chǎn)物負(fù)反饋（長、短）使核苷酸的合成能滿足機體的需要，又不會過剩。交叉正反饋使腺嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸保持相對平衡。20(二)補救合成途徑有兩條合成途徑1、嘌呤堿與PRPP直接合成嘌呤核苷酸腺嘌呤腺嘌呤核苷酸腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）HGPRT活性高APRT活性低90%嘌呤堿次黃嘌呤次黃嘌呤核苷酸鳥嘌呤鳥嘌呤核苷酸PRPPPPi次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)21腺嘌呤+1-磷酸核糖腺苷+Pi核苷磷酸化酶2、腺嘌呤與1-磷酸核糖生成腺苷,再生成腺嘌呤核苷酸腺苷+ATP腺苷激酶腺苷酸+ADP22補救合成的生理意義

1、節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。

2、某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補救合成23(三)腺苷酸和鳥苷酸的相互轉(zhuǎn)變AMPGMPXMPAMPSIMPNH3腺苷酸脫氨酶NADP+NH3NADPH鳥苷酸還原酶24(四)脫氧(核糖)核苷酸的合成在核苷二磷酸水平被還原而成OHOPOOHH堿基HOHHHOOOHOPHOOHOPOHH堿基HOHHHOOOHOPHONADPH+H+NADP++H2O核糖核苷酸還原酶dNDPNDP25NDPdNDP核糖核苷酸還原酶ADPdADP核糖核苷酸還原酶GDPdGDP核糖核苷酸還原酶UDPdUDP核糖核苷酸還原酶CDPdCDP核糖核苷酸還原酶TDPdTDP26dNDP+ATPdNTP+ADP激酶激酶dCDP+ATPdCTP+ADPdUDP+ATPdUTP+ADP激酶dGDP+ATPdGTP+ADP激酶dADP+ATPdATP+ADP激酶dNDPdNMP+Pi磷酸酶27二嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷PiPi1-磷酸核糖堿基5-磷酸核糖核苷酸酶磷酸化酶1-磷酸核糖變位酶補救途徑分解代謝終末產(chǎn)物經(jīng)尿排出PRPPCO2H2O28嘌呤核苷酸的分解代謝GMPGIX黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸IMPAMP29

正常人血漿尿酸含量：0.12～0.36mmol/L男:0.27mmol/L,女:0.21mmol/L

以尿酸及其鈉鹽形式存在,均難溶于水＞0.48mmol/L(8mg%),析出結(jié)晶,沉積在關(guān)節(jié)和軟骨等處

痛風(fēng)癥●進(jìn)食高嘌呤膳食時●體內(nèi)核酸大量分解

(白血病,惡性腫瘤）●腎臟疾病尿酸排泄障礙血中尿酸↑●嘌呤核苷酸的過量合成30別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥的作用機制NOHNNNHCH次黃嘌呤COHNNNHHN別嘌呤醇黃嘌呤氧化酶尿酸↓PRPP別嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸從頭合成的酶反饋PPi嘌呤核苷酸合成↓31

嘌呤核苷酸抗代謝物主要是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。

采用競爭性抑制或“以假亂真”等方式抑制合成代謝中的酶，從而干擾和阻斷核苷酸的合成，從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。

由于腫瘤的核酸與蛋白質(zhì)代謝旺盛，因此抗代謝物可用于腫瘤的化療。三、嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤類似物在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)楹塑账嵬ㄟ^反饋抑制阻斷核苷酸的合成321.嘌呤類似物NSHNNNHNSHNNNHH2N6-巰基鳥嘌呤6-巰基嘌呤（6-MP）COHNNNHHN別嘌呤醇332.氨基酸類似物N+—N—CH2—C—O—CH2—CH—COOHONH2氮雜絲氨酸（重氮乙酰絲氨酸）N+—N—CH2—C—CH2—CH2—CH—COOHONH26-重氮-5-氧正亮氨酸抑制有Gln參與的反應(yīng)343.葉酸類似物氨喋呤氨甲喋呤（MTX）5,6,7,8四氫葉酸NNCH—CH2—N—H—C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNHN

NH2NNNHH2N—CH2—N——C—N—CHOCH2CH2COOHCOOHHR葉酸類似物HCH3抑制有一碳單位參與的反應(yīng)35甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX6-MP

6-MP核苷酸

36第三節(jié)嘧啶核苷酸代謝HHHUMP、UDP、DTPdUMP、dUTPCMP、CDP、CTPdCMP、dCDPdCTPdTMPdTMPdTMP37一、嘧啶核苷酸的合成代謝(一)嘧啶核苷酸的從頭合成

1、合成的過程：（1）UMP的合成（2）CMP的合成、dTMP的合成38HCO3-(CO2)GlnATP氨基甲酰磷酸CPS－ⅡNH2O=COP_氨基甲酰天冬氨酸COH2NCCH2CHCOOHNHOHOAsp天冬氨酸氨基甲?；D(zhuǎn)移酶（1）UMP的合成OMPPRPPPPiCOHNCCHCCOOHNHO乳清酸UMP二氫乳清酸二氫乳清酸酶39兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較分布線粒體(肝)胞液(各種細(xì)胞)氮源氨谷氨酰胺變構(gòu)激活劑N-乙酰谷氨酸ATP、PRPP變構(gòu)抑制劑無

UMP(哺乳動物)功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II(CPS-I)(CPS-II)40NCNCCCAspCO2GlnNH2HCH2CHOOCHOOC嘧啶堿合成的元素來源41（2）胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成ATPCOHNCCHCHNOR-5'-P尿苷酸激酶UDPUMP二磷酸尿苷激酶ADPUTPATPADPGlu,ADP+PiCONCCHCHNNH2R-5'-P-P-PGln,ATPCTPCTP合成酶UTP→CTP，在三磷酸上NDP→dNDP，在二磷酸上其他互變都在一磷酸上42ATP激酶dTDP激酶ADPdTTPATPADPdTMP（3）脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的合成dUDPPidCMPNH3dTMP合成酶FH2N5,N10-甲烯FH4COHNCC-CH3CHNOdR-5'-PdTMPCOHNCCHCHNOdR-5'-PdUMPFH4FH2還原酶NADP+NADPH+H+嘧啶核苷酸的從頭合成原料：磷酸核糖，天冬氨酸，谷氨酰氨，CO２，甲烯基部位：肝細(xì)胞胞液。關(guān)鍵酶：PRPP合成酶，天冬氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶，氨基甲酰磷酸合成酶II（CPS-II）。過程:1、先合成嘧啶環(huán)，再合成嘧啶核苷酸.

２、胞嘧啶核苷酸的合成發(fā)生三磷酸水平上。

3、dTMP是由dUMP經(jīng)甲基化而成。43CTPdTMPHCO3-GlnATP氨基甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸乳清酸OMPUMPPRPPPPi2.從頭合成的調(diào)節(jié)ATP+CO2+GlnPRPPATP氨基甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸PRPPATP+5'-磷酸核糖OMPUMPUTPCTP嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸由合成產(chǎn)物對3個關(guān)鍵酶酶1：CPS-II酶2：天冬氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶酶3：PRPP合成酶Asp①(動物)②(細(xì)菌)③③的負(fù)反饋調(diào)節(jié)來實現(xiàn)。ATP45嘧啶核苷酸合成調(diào)節(jié)的意義1、產(chǎn)物負(fù)反饋使嘧啶核苷酸的合成能滿足機體的需要又不過剩，同時也使不同嘧啶核苷酸的合成保持相對平衡。2、嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸同時對PRPP合成酶的調(diào)節(jié)可使嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成保持相對平衡。46(二)嘧啶核苷酸的補救合成尿嘧啶胸腺嘧啶乳清酸胸苷激酶,TK與惡性腫瘤有關(guān)嘧啶嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶+PRPP嘧啶核苷嘧啶核苷酸+ADP核苷激酶+ATP47二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶48胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生49

嘧啶核苷酸與嘌呤核苷酸分解代謝最大的不同是嘧啶環(huán)的裂解，最后生成β-氨基酸、CO2、氨。

嘧啶堿的降解產(chǎn)物易溶于水，故嘧啶代謝異常的疾病較少。

乳清酸尿癥是缺乏從頭合成途徑酶所致的原發(fā)性遺傳病。COHNCCHCCOOHNHO乳清酸COHNCCHCCOOHNOR-5'-PPRPPPPi磷酸