病理生理學(xué) 5-糖代謝紊亂

1第五章糖代謝紊亂

(Glucosemetabolismdisorders)病例患者男，40歲，多食、多飲、消瘦2個(gè)月?；颊?個(gè)月前無明顯誘因逐漸食量由每天450g增加到800g，體重減輕3kg，伴口渴多飲、尿量增多。查體無異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿糖（++），空腹血糖10.78mmol/L。概述血糖水平：血液中的葡萄糖濃度。正常值：3.89～6.11mmol/L

或70-110mg/dl一、血糖來源和去路血糖食物糖

消化，吸收肝糖原

分解非糖物質(zhì)

糖異生氧化分解

CO2+H2O糖原合成

肝/肌糖原

磷酸戊糖途徑等其他糖

脂類、氨基酸合成代謝脂肪、氨基酸

二、血糖水平的調(diào)節(jié)

主要依靠激素的調(diào)節(jié)5降低血糖：胰島素

升高血糖：胰高血糖素、腎上腺素(幾分鐘)

糖皮質(zhì)激素、生長激素(3-4h)糖代謝調(diào)節(jié)的精細(xì)機(jī)制，使血糖水平不會(huì)出現(xiàn)大的波動(dòng)和持續(xù)升高。圖4A胰腺光鏡像(示胰小葉,↑胰島)胰島(pancreasislet)--胰腺內(nèi)分泌部分散于腺泡之間的大小不等的淺色細(xì)胞團(tuán)A細(xì)胞(α)：25%----胰高血糖素B細(xì)胞(β)：60~70%----胰島素D細(xì)胞(δ)：10%----生長抑素，抑制鄰近的胰島細(xì)胞分泌PP細(xì)胞：少----胰多肽，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)、胰液分泌及膽囊收縮BDA外分泌部外分泌部胰島(pancreasislet)--胰腺內(nèi)分泌部(一)胰島素由胰島β細(xì)胞分泌體內(nèi)唯一降低血糖水平的激素51個(gè)氨基酸組成的雙鏈(A、B鏈)蛋白激素成人胰島素的分泌量約40-50∪/d

空腹?fàn)顟B(tài)下血清胰島素水平約10ng/dL

9(一)胰島素體內(nèi)唯一降低血糖水平的激素促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用：促進(jìn)組織細(xì)胞攝取葡萄糖調(diào)節(jié)糖原的合成，抑制糖原分解加快糖的有氧氧化抑制肝內(nèi)糖異生促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪分解促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)機(jī)體的生長(二)胰高血糖素

由胰島α細(xì)胞分泌體內(nèi)促進(jìn)分解代謝的（升高血糖水平）主要激素血清中的濃度為50~100ng/L主要在肝內(nèi)降解失活(二)胰高血糖素①促進(jìn)肝糖原分解，抑制糖原合成②抑制酵解途徑，促進(jìn)糖異生③促進(jìn)脂肪分解(三)糖皮質(zhì)激素(GC)

——引起血糖升高，肝糖原增加

①促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解，分解氨基酸轉(zhuǎn)移到肝進(jìn)行糖異生②抑制丙酮酸的氧化脫羧，抑制肝外組織攝取和利用葡萄糖③允許作用：GC存在時(shí)，其他促進(jìn)脂肪動(dòng)員的激素才能發(fā)揮最大效果，間接抑制周圍組織攝取葡萄糖13(四)腎上腺素

——強(qiáng)有力的升血糖激素通過肝和肌肉的細(xì)胞膜受體、cAMP、蛋白激酶級聯(lián)激活磷酸化酶，加速糖原分解。主要在應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

第二節(jié)高血糖癥

高血糖癥：空腹血糖>6.9mmol/L（125mg/dl）尿糖：血糖高于腎閾值9.0mmol/L（160mg/dl）15一、病因與發(fā)病機(jī)制(一)胰島素分泌障礙(二)胰島素抵抗(三)胰高血糖素分泌失調(diào)(四)其他因素(一)胰島素分泌障礙遺傳因素環(huán)境因素自身免疫因素胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能損害胰島B細(xì)胞(免疫組化，辣根過氧化物酶標(biāo)記)1.免疫因素是關(guān)鍵環(huán)節(jié)：

導(dǎo)致胰島β細(xì)胞進(jìn)行性損害，胰島素分泌不足(1)細(xì)胞免疫異常更為重要細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對胰島細(xì)胞特殊抗原產(chǎn)生的破壞作用激活的T淋巴細(xì)胞使輔助性T淋巴細(xì)胞分泌各種自身抗體激活的T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子

IL-1：抑制β細(xì)胞分泌

TNF-α,IFN：誘導(dǎo)Ⅱ類抗原表達(dá)(2)自身抗體形成：1型DM抗胰島細(xì)胞抗體（ICA）胰島素自身抗體（IAA）：阻止胰島素發(fā)揮作用抗谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）:干擾合成與分泌抗酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2）

(3)胰島β細(xì)胞凋亡TNF-α,IFN-γ誘導(dǎo)NOS表達(dá),NO增加，使β細(xì)胞DNA斷裂磷脂酶A2（PLA2）激活Fas-FasL途徑2.遺傳因素

某些基因突變可促發(fā)或加重β細(xì)胞自身免疫性損傷組織相容性抗原(HLA)基因：

促進(jìn)胰島素分泌障礙，DQ/DR基因決定免疫易感性Tc細(xì)胞相關(guān)性抗原4(CTLA-4)基因：

調(diào)節(jié)T細(xì)胞增生與凋亡叉頭蛋白3(FoxP3)基因：誘導(dǎo)自身免疫耐受，防止自身免疫性反應(yīng)。FoxP3突變的新生兒幾天內(nèi)即可發(fā)生1型DM胸腺胰島素基因：位于胰島素啟動(dòng)區(qū)內(nèi)，影響胸腺中胰島素基因表達(dá)3.環(huán)境因素

以病毒感染最為重要(1)病毒感染：激發(fā)β細(xì)胞自身免疫反應(yīng)

柯薩奇B4、巨細(xì)胞、腮腺炎、肝炎、風(fēng)疹病毒等

1)直接破壞β細(xì)胞

2)作用于免疫系統(tǒng)(抗原)

3)分子模擬作用或刺激T細(xì)胞(2)化學(xué)損傷：四氧嘧啶、噴他林

1)直接毒性作用，破壞β細(xì)胞

2)通過-SH基因致β細(xì)胞溶解并誘導(dǎo)自身免疫損傷(3)飲食因素：針對攜帶HLADQ/DR易感基因的敏感個(gè)體如牛奶蛋白與β細(xì)胞表面抗原交叉免疫(二)胰島素抵抗INS作用的靶組織和靶器官(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對INS生物作用的敏感性降低。可引起高血糖癥。血液中胰島素含量可正?；蚋哂谡Ｅc遺傳缺陷密切相關(guān)。分為受體前、受體和受體后三個(gè)水平1.受體前缺陷：胰島素生物活性下降(1)胰島素基因突變INS基因表達(dá)是個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系INS基因點(diǎn)突變→INS一級結(jié)構(gòu)改變→胰島素原轉(zhuǎn)變成胰島素不完全→與受體結(jié)合能力或生物活性降低(2)胰島素抗體形成：

內(nèi)源性抗體：β細(xì)胞破壞產(chǎn)生的外源性抗體：與治療的胰島素制劑純度有關(guān)(1)IR異常：胰島素受體基因(IRG)突變，受體減少或活性下降(2)IR抗體形成：競爭性抑制INS與受體的結(jié)合2.受體缺陷細(xì)胞膜上胰島素受體(IR)功能下降，或數(shù)量減少不能與INS正常結(jié)合，INS不能發(fā)揮作用信號(hào)傳遞引起蛋白質(zhì)交聯(lián)、磷酸化與脫磷酸化以及酶促反應(yīng)3.受體后缺陷：胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙是胰島素

抵抗和高糖血癥的主要機(jī)制受體后缺陷：胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙(1)IR底物（IRS）基因變異：降解、磷酸化、分布異常

IRS連接受體，介導(dǎo)細(xì)胞對INS的反應(yīng)(2)磷酸肌醇3激酶（PI3K）異常：表達(dá)及活性降低

加速GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖異生(3)蛋白激酶B（PKB）異常：表達(dá)及活性降低

PI3K的靶蛋白，促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)降低GSK-3活性，促進(jìn)糖原合成，抑制糖異生(4)糖原合酶激酶3(GSK-3)異常:表達(dá)及活性升高失活后啟動(dòng)糖原合成，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(5)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)異常：表達(dá)減少、轉(zhuǎn)位障礙、活性降低胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙是胰島素抵抗和高糖血癥的主要機(jī)制胰島素抵抗的機(jī)制基因缺陷(遺傳性)環(huán)境因素(獲得性)受體前缺陷受體缺陷受體后缺陷胰島素受體異常

胰島素受體抗體形成

胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙

胰島素抵抗胰島素基因突變胰島素抗體形成

(三)胰高血糖素（IRG）分泌失調(diào)1.IRG分泌的抑制機(jī)制受損：胰島素缺乏

2.胰島α細(xì)胞對葡萄糖敏感性下降：高血糖3.IRG對β細(xì)胞的作用異常：IRG受體、IRG樣肽1(GLP-1)受體雙活化異常

IRG調(diào)節(jié)β細(xì)胞cAMP生成，加速肝糖原脂肪分解及糖異生，減少INS分泌4.胰島α細(xì)胞的胰島素抵抗：信號(hào)通路受損

FFA增加，脂毒性導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激

(四)其他因素肝源性：糖耐量減退肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等腎源性：肝糖原分解、腎糖閾改變尿毒癥、腎小球硬化等應(yīng)激性：兒茶酚胺、GC、IRG內(nèi)分泌性：INS拮抗激素--AD、GC、HGH肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲亢、庫欣綜合征妊娠性：雌激素、孕酮、催乳素等藥物性：rhGH、他克莫司其他：肥胖、高脂血癥、有機(jī)磷中毒、肌病38二、高血糖對機(jī)體的影響

39(一)代謝紊亂：

滲透性脫水和糖尿、酮癥酸中毒心肌細(xì)胞凋亡，心肌損傷內(nèi)皮細(xì)胞損傷血黏滯度增加血管基底膜增厚：微血管病變：視網(wǎng)膜病、腎病小血管病變：心臟疾病外周血管病變：肢端壞疽大血管病變：動(dòng)脈粥樣硬化40(二)多系統(tǒng)損害

1.心血管系統(tǒng)神經(jīng)病變：外周神經(jīng)、自主神經(jīng)病變

機(jī)制：代謝改變；滲透壓張力改變急性腦缺血損傷機(jī)制：1)缺血缺氧

2)細(xì)胞外谷氨酸鹽積聚

3)腦血管內(nèi)皮損傷412.神經(jīng)系統(tǒng)422.神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制：(1)黏附、趨化、吞噬和殺菌減弱(2)血中超氧化物水平增高，氧化損傷

433.免疫系統(tǒng)：吞噬細(xì)胞功能降低機(jī)制：(1)PAI-1活性增加，PA活性降低(2)糖代謝紊亂，血黏度增高(3)血液高滲，血黏度的升高(4)能耗增加，供能減少444.血液系統(tǒng)：血液凝固性增高，血栓形成

455.眼晶狀體：白內(nèi)障

6.其他器官、系統(tǒng)

(1)皮膚：萎縮性棕色斑、皮疹樣黃瘤

(2)骨和關(guān)節(jié)的病變：關(guān)節(jié)損傷、骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松X線高血糖視網(wǎng)膜病變高血糖對機(jī)體功能的影響

46糖尿病治療的五架馬車：

健康教育、飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、心理三、高血糖癥防治的病理生理基礎(chǔ)

第三節(jié)低血糖癥(Hypoglycemia)

低血糖：空腹血糖濃度低于2.8mmol/L(50mg/dl)低血糖癥：血糖濃度降低、交感神經(jīng)興奮、腦細(xì)胞缺氧