于金明食管癌放療進(jìn)展沈陽(yáng)

食管癌個(gè)體化放療

Advance&Challenge

山東腫瘤醫(yī)院于金明

ShandongCaHospital&Institute

August9,2014;Nanjing

治療現(xiàn)狀

CurrentStatus

1.JemalA,etal.CACancerJClin2011;61(2):69-90.2.ZhengR,etal.ChinaCancer2012;21(1):1-12.2008年新發(fā)中國(guó)腫瘤患者占世界腫瘤患者比例020000040000060000080000010000001200000140000016000001800000食道癌胃癌結(jié)直腸癌肝癌肺癌乳腺癌中國(guó)以外世界中國(guó)52.1%58.8%27.0%35.6%51.2%46.5%

中國(guó)腫瘤發(fā)病率占世界腫瘤發(fā)病率的比例我國(guó)乳腺癌的治療令人鼓舞GLOBOCAN.2012;中國(guó)腫瘤登記年報(bào).2012Poly-TargetedTherapyforEPC

放療療效取決于：1.靶區(qū)勾畫(huà)2.射線施照3.放療與其它治療的聯(lián)合Moleculartargeted

therapyChemotherapyAnti-angiogenesistherapyRadiotherapyImmuno-targetedtherapySurgerySupportiveCare東西方食管癌治療有明顯差異

ButAsWeKnowThat中國(guó)食管癌的治療原則不可以照搬美國(guó)治療指南國(guó)際指南缺乏包括中國(guó)的國(guó)際多中心大樣本研究東西方在流行病學(xué)發(fā)病特征臨床療效

治療耐受等均不同

食管癌治療方案選擇

Tr

ProtocleofEPCinChinaConc.RT+ChTRT+ChT+C225RTAloneSurgeryAloneNATChT/RT+SS+AdJ-ChT&RTwoperableInoperableOperable

JClin

Oncol2006;24:181

中華腫瘤雜志2006;28:784

2006年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)做大會(huì)報(bào)告，MalcolmMoore教授（加拿大國(guó)立癌癥研究院胃腸腫瘤分會(huì)主席）在TheOncologyReport評(píng)價(jià):“該研究支持放射治療可作為手術(shù)切除的有效替代手段”手術(shù)并發(fā)癥吻合口瘺：1.4%吻合口狹窄：25%胃食管返流：40%放療并發(fā)癥III-IV級(jí)食管炎：9.0%III級(jí)肺炎：4.4%生存時(shí)間(月)生存率放療手術(shù)

完成269例食管癌精確放療與手術(shù)隨機(jī)分組臨床研究精確放療組3年和5年生存率與手術(shù)組相近，并發(fā)癥明顯降低

食管癌精確放療可以替代手術(shù)治療

放療與手術(shù)對(duì)照研究:ASCO2006術(shù)前化療:尚存爭(zhēng)議RTOG8911/INT133:PhaseIII467PtswithT1-2NxM0SCCandadenoCArandomizedtosurgeryalonevs.preopchemo×3cPF→surgery.Pre-opchemodidnotimproveOSMeta-analysis(2007)

:Eightrandomizedstudieswith1,724PtsevaluatingchT+Svs.Salone.Pre-opChemoimprovedsurvivalinadenoCA,butnotinSCCEsophagealCancerWorkingGroup(2008):PhaseIII802PtswithSCC&adenorandomizedtosurgeryalonevs.pre-opchemo×2cPF→surgery.Survivaladvantagewasseeninbothadeno(17vs.24%)&SCC(18vs.23%)

術(shù)前放化療：療效獲益

食管和胃食管交界癌總生存翻倍VanP,etal.NEnglJMed2012;366:2074-2084.RothBJ,etal.JClin

Oncol2012.結(jié)論：對(duì)于潛在可根治食管癌或胃食管交界癌患者，術(shù)前放化療顯著延長(zhǎng)生存期，不良事件率可接受NTR-487HR=0.657;95%CI=0.495-0.871;P=0.0031.000.60.40.20.012243648600.8時(shí)間(月)OSCRT+手術(shù)(n=178)：中位49.4個(gè)月手術(shù)(n=188)：中位24.0個(gè)月術(shù)后放化療:嚴(yán)格指證

SWOG9008/INT-0116Randomlyassigned556Ptswithresected

adenoCAoftheEGJtosurgerypluspost-opChT-RTorsurgeryalone

MedianOSinthesurgeryonlygroupwas27months,ascomparedwith36monthsintheChT-RTgroupTheChT-RTgrouphadbetter3-yrsurvivalrates(50%vs41%)and3-yrrelapse-freesurvival(RFS)rates(48%vs31%)thanthesurgeryonlygroupPost-OPChT-RTsignificantlyimprovedOSandRFSforallPtsathighriskforrecurrenceofadenoCaoftheEGJTheresultshaveestablishedpost-OPChT-RTasareasonableoptionforPtswithEGJadenoCAPotentialBenefitfrom

AdjuvantRTforEPCDiseasefreePatients(%)

Ptswithresidual

micmetssensitivetoadjuvantTr

PatientswithresidualmicrometsresistanttoadjuvantRT

Patientscuredwithsurgicaltherapyandtheydon’tneedRT

years我們要辦法將需要輔助放療的患者篩選出來(lái)-Personalized

勾畫(huà)靶區(qū)

Targeting

RTFieldMarginsPhysicalorbiologicalnecessarymarginCertaintyofGrossAnatomy放療最大并發(fā)癥不僅是放射損傷而是腫瘤未控和復(fù)發(fā)TargetUnderestimatesTargetOverestimates至今尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)可循靶區(qū)勾畫(huà)GTV：包括原發(fā)食管腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)CTV：包括亞臨床病灶，頭腳方向外放美國(guó)MDAndersonGTV外放5cm，不縮野日本食管協(xié)會(huì)外放4cm至40-46Gy縮至2cm中國(guó)外放3-5cm至40-46Gy縮至2cm

PTV：在CTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)8mm食管癌靶區(qū)定義

TargetDefinitionofEPC多中心灶腫瘤食管癌臨床靶區(qū)范圍-CTV直接侵犯主瘤灶粘膜內(nèi)侵犯壁內(nèi)肌間轉(zhuǎn)移脈管侵犯粘膜層粘膜肌層肌層粘膜下層

食管癌CTV的直接浸潤(rùn)研究

CTV-DirectInvisionDirectInvasionPrimaryTumor淋巴管內(nèi)瘤栓正常組織正常組織重度不典型增生Intramuralmetastasis

壁內(nèi)肌間轉(zhuǎn)移我們研究:覆蓋95%CTV時(shí)頭端和胃端分別外擴(kuò)4.0cm&4.5cm

次級(jí)腫瘤

方向最大值(mm)

平均值(mm)多中心起源病灶頭端8.2

3.2±2.5胃端

7.5

2.8±1.7不典型增生頭端5.0

1.9±1.5胃端5.7

2.3±1.9直接浸潤(rùn)頭端1.3

0.55±0.31胃端1.5

0.52±0.38壁內(nèi)轉(zhuǎn)移頭端5.2

2.2±1.6胃端6.0

2.8±1.3脈管受侵頭端4.3

2.0±1.7胃端5.1

2.5±1.9

食管癌CTVMargin應(yīng)外放多少

男性67歲,PET-CT:SUV-max=19.7病理為中分化鱗,最大鏡下浸潤(rùn)范圍

9.5mm

PET用于CTV個(gè)體化勾畫(huà)研究

ProspectiveStudyofCTVbyFDG-PET

PrimaryTumorMicroscopicExtension患者M(jìn)ix-Ext平均值為2.93cm(0.2-8.20cm)Mix-Ext和SUVmax具有相關(guān)趨勢(shì)(P=0.136)T分期和SUVmax具有顯著相關(guān)性(P<0.01)

Button等對(duì)145例根治性化放療病人行回顧分析在EUS/CT確定的GTVP上下方向各外放2cm,管周外放

1cm不行淋巴引流區(qū)預(yù)防照射,DT:50Gy/25次/5周治療后觀察結(jié)果顯示96%的局部失敗發(fā)生在照射野內(nèi)Gao等對(duì)鱗癌CTVp的病理對(duì)照研究，盡管未注明

各次級(jí)腫瘤的發(fā)生情況，他們的結(jié)論為包括食管

鱗癌94%的亞臨床病灶需要30mm研究提示較小外放范圍并不會(huì)增加局部失敗風(fēng)險(xiǎn)CTV設(shè)置與臨床實(shí)踐

CTVMargininClinicalPractice

CTV勾畫(huà)共識(shí)與展望

Consensus&ProspectforCTV

應(yīng)盡可能覆蓋全部亞臨床灶。不能因個(gè)別次級(jí)腫瘤距主瘤較遠(yuǎn)行全食管或全縱隔照射；也不能因次級(jí)腫瘤距主瘤較近過(guò)度縮小外照射邊界可采用較精準(zhǔn)的辦法PET-CT、腔內(nèi)超聲等先進(jìn)的影像手段對(duì)亞臨床病灶進(jìn)行檢測(cè)與預(yù)判根據(jù)食管癌病理類型、分化程度、腫瘤長(zhǎng)度及浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)狀態(tài)等進(jìn)行個(gè)體化CTV勾畫(huà)以病理長(zhǎng)度為金標(biāo)準(zhǔn)，確定了不同影像學(xué)技術(shù)勾畫(huà)靶區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù)以分子影像監(jiān)測(cè)放療過(guò)程中腫瘤增殖動(dòng)態(tài)變化，指導(dǎo)個(gè)體化勾畫(huà)靶區(qū)JNuclMed2006;47:1255JNuclMed2007;48:1251IntJRadiat

Oncol

BiolPhys2009;73:136

J

NuclMed2010;51:528IntJRadiat

Oncol

BiolPhys2010;76:1235X線CTPET

內(nèi)鏡病理多影像技術(shù)確定食管癌靶區(qū)勾畫(huà)的標(biāo)準(zhǔn)約翰霍普金斯大學(xué)Wahl教授(美國(guó)核醫(yī)學(xué)會(huì)前主席)撰文評(píng)價(jià):“該研究采用的PET圖像最接近食管癌病理靶區(qū)，比解剖影像更準(zhǔn)確”---SeminarsInNuclearMedicine2009

封面論文原發(fā)灶長(zhǎng)度X線內(nèi)鏡CTPET病理均值±標(biāo)準(zhǔn)差(cm)6.0±2.75.3±2.85.9±2.45.5±1.85.5±2.018F-FLTPET能監(jiān)測(cè)食管癌放療過(guò)程中腫瘤的動(dòng)態(tài)增殖變化，更好區(qū)分炎癥和腫瘤并能檢測(cè)食管癌放療過(guò)程中的再增殖克隆源細(xì)胞，指導(dǎo)食管癌個(gè)體化的生物學(xué)靶區(qū)勾畫(huà)。比較PETVsCT技術(shù)勾畫(huà)靶區(qū)參數(shù)TPTNFPFN敏感性

%特異性%準(zhǔn)確性%NPVPPVFDGSUV≥2.5202244386.9698.2597.2198.6875.62FLTSUV≥1.4212271291.0399.5698.8099.5690.5914例病人的251枚淋巴結(jié)分析結(jié)果FLTVSFDG診斷縱隔LN轉(zhuǎn)移

TP:真陽(yáng)性;TN:真陰性；FP:假陽(yáng)性;FN:假陰性;NPV:陰性預(yù)測(cè);PPV:陽(yáng)性預(yù)測(cè)精確施照

AccurateRT放療技術(shù)及臨床優(yōu)點(diǎn)PrecisebutnotaccuratePreciseandaccurateIMRT

IGRT精確優(yōu)化物理劑量分布準(zhǔn)確控制劑量分布位置PTVCBCT用于食管癌PTV驗(yàn)證椎體標(biāo)志驗(yàn)證靶區(qū)7野靜態(tài)調(diào)強(qiáng)(IMRT)單弧旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)（RA1）雙弧旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)（RA2）IMRTRA1RA2IMRTIMRTRA1RA1RA2RA2IMRTRA1RA2雙肺V20和脊髓Dmax：IMRT和RA2均優(yōu)于RA1，而IMRT與RA2無(wú)差異V5:RA1和RA2均大于IMRT；V10：IMRT、RA1和RA2三者之間無(wú)差異食管癌容積調(diào)強(qiáng)和常規(guī)調(diào)強(qiáng)比較

Yin

Y,

JAppl

ClinMedPhys.2011,12:3343RTOG9405;Minsky,JCO,200240%31%52%56%食管癌劑量研究:Lessismore

分子影像

引導(dǎo)放療

ABC(A)放療后18F-FDGPET示原發(fā)食管腫瘤部位高代謝(B)放療后18F-FLTPET示原發(fā)食管腫瘤部位和椎體無(wú)代謝(C)食道鏡活檢18F-FDGPET高代謝區(qū)域，病理提示為炎癥改變與18F-FDGPET相比,18F-FLTPET可以更好的區(qū)別放療后的腫瘤與炎癥連續(xù)18F-FLT-PET/CT檢測(cè)食管鱗癌放療過(guò)

程中增殖和預(yù)測(cè)同步放化療臨床療效研究應(yīng)用ROC曲線分析放療劑量達(dá)10Gy:藍(lán)點(diǎn)曲線,AUR=0.943,p=0.001和20Gy:實(shí)線綠線,AUR=0.886,p=0.005）增值體積差值變化（pTV)百分比預(yù)測(cè)臨床療效的價(jià)值；放療劑量達(dá)10Gy時(shí)pTV下降43%和放療劑量達(dá)20Gy時(shí)pTV下降85%為預(yù)測(cè)食管癌同步放化療臨床療效最佳閾值18F-FLTPET/CT可以在放療開(kāi)始后一周預(yù)測(cè)食管癌同步放化療的臨床療效進(jìn)而判斷哪些患者會(huì)從新輔助放化療中獲益功能影像預(yù)測(cè)新輔助放化療后療效功能影像變化與病理緩解的關(guān)系探討NCCN推薦劑量50.4Gy合理的研究放療至45-50Gy

縮野術(shù)可行性研究食管癌在放療中腫瘤退縮的方式如果放療中縮野時(shí)CTV的大小比較CT、FLT和FDGPET-CT定位縮野的價(jià)值

主要研究目的

研究流程適合手術(shù)和入組條件患者

治療前行FDG&FLTPET-CT檢查

同步放化療(RT45-50Gy;ChT2周期)

術(shù)前再行FDG&FLTPET-CT檢查

行根治性手術(shù)

病理大切片檢測(cè)分子生物學(xué)檢測(cè)

資料收集建立研究參數(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)

結(jié)果分析放化療后:腫瘤壞死與鈣化;pCR=2/21放化療后：仍有殘存的癌巢;pPR=19/21初步研究結(jié)果共收集有效分析病例24例

放化療前后FDGPET/CTSUVmax

變化不如FLTSUVmax

變化明顯(P＜0.05)NCCN推薦放化療同步50.4Gy劑量可能會(huì)偏低放化療后各種影像測(cè)得食管大體腫瘤長(zhǎng)度分別腫瘤病理長(zhǎng)度：3.02±2.65cmFLTPET/CT長(zhǎng)度：3.02±3.20cmFDGPET/CT長(zhǎng)度：

5.38±3.78cm,（P＜0.001)初程放療后-向心性回縮初程放療后-網(wǎng)狀回縮

初程放療前腫瘤的狀況治療后可以保留器官或縮野治療后不可保留器官或縮野我們食管癌研究該回縮<20%放療前腫瘤-粘膜下浸潤(rùn)FDG&FLTPET指導(dǎo)NadCT/RT后Targeting不建議FDG-PET指導(dǎo)EPC放療縮野

FDGPET-CTOverestimatedGTV

結(jié)論1.FLT可以更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)放化療療效和指導(dǎo)放療中縮野結(jié)論2.FDGPET-CT用于放療中縮野時(shí)容易導(dǎo)致靶區(qū)過(guò)大

解剖與功能影像引導(dǎo)放療的比較GTVPTVAnatomicalImageGuidedIMRTorIGRT

BiologicalImageGuidedRT=BGRT,DosePaintingPTV-LowDose

GTV-ConventionalDose

hGTV-HigherDoseDosehomogeneitypreferredWholeorganirradiationrequired

Doseinhomogeneity

preferred

ProliferatingTV,PGTVDoseinthetargetisuniformedProliferationAppotosisCellularImageMolecularImageEGFR,P53,VEGF

HypoxiaCellDensity

TissueImageTissueImageMolecularImage華盛頓大學(xué)Mankoff教授(美國(guó)實(shí)驗(yàn)影像學(xué)會(huì)主席)評(píng)述為：“突破性的影像技術(shù)和創(chuàng)新，可以改進(jìn)疾病療效監(jiān)測(cè)、優(yōu)化患者選擇”靶區(qū)精確勾畫(huà)研究?jī)?nèi)容獲得2009年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)上述聯(lián)合解剖與功能分子影像引導(dǎo)靶區(qū)精確勾畫(huà)系列研究，確定常見(jiàn)腫瘤放療靶區(qū)勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)，為精確放療提供了理論基礎(chǔ)和實(shí)用技術(shù)密西根大學(xué)講學(xué)靶區(qū)勾畫(huà)研究獲國(guó)際同行認(rèn)可靶區(qū)勾畫(huà)研究獲國(guó)際同行認(rèn)可BloodOxygenatedHypoxicNecrosisVesselCellsCellsApoptosisoxygenThomlinsonandGray-1953

TumorHypoxiaAdaptedfromVander

KogelprobeIHCPET

FDG&FetnimPET/CT顯像引導(dǎo)的放療PTV59.4GyhGTV72.6GyGTVCT-PGTVhCT模擬機(jī)定位圖像FETNIMPET/CT圖像GTVhGTVCT-PFETNIMPET/CTPET圖像GTVCT-PGTVhGTVhGTVPTVGTVhGTVPTVGTVGTVhPTVGTVhGTVGTVhPTVGTVh經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)個(gè)體醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)治療療效重復(fù)性差與循證醫(yī)學(xué)相依賴解決治療標(biāo)準(zhǔn)化但循證不能教條解決治療之優(yōu)化與循證醫(yī)學(xué)依賴食管癌治療模式轉(zhuǎn)化

AdvancesofEPCTherapy

Arm1

（5-FU+順鉑+50.4Gy）中位生存期12.9個(gè)月

5年生存率為27%

局部失敗率為17%

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為8%

Arm2RTalone(64Gy)中位生存期8.9個(gè)月5年生存率為0局部失敗率為24%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為16%胸段食管癌患者RTOG8501研究結(jié)論同步放化療能夠降低食管癌局部區(qū)域復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率以及提高生存率

Capecitabine(625mg/m2d1-21)Cisplatin(60mg/m2d1)2CirclesADC/SCC/Undifferentiated

(stageI-III期)SCOPE-I:臨床研究卡培他濱/順鉑+放療(50Gy/25f）C225(N=129）（N=129）卡培他濱/順鉑+放療（50Gy/25f）

OverallSurvivalP=0.035

西妥昔單抗+紫杉醇+順鉑+同步放療(

400/250mg/m2)(50mg/m2)(25mg/m2)(

50.4Gy)

非手術(shù)食管癌

T1N1M0

T2-4AnyNM0

AnyT/NM1A

N=420(328)RTOG0436:試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：生存期次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：臨床緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期紫杉醇+順鉑+同步放療（對(duì)照組）(50mg/m2)(25mg/m2)(

50.4Gy)初步結(jié)果研究參數(shù)實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組3級(jí)不良反應(yīng)45%49%4級(jí)不良反應(yīng)22%17%5級(jí)不良反應(yīng)4%1%完全緩解率56%59%1年生存期64%65%2年生存期44%42%鱗癌1年生存期65%64%鱗癌2年生存期40%41%腺癌1年生存期62%61%腺癌2年生存期46%43%

西妥昔單抗+紫杉醇+順鉑+同步放療

(

400/250mg/m2)(45mg/m2)(20mg/m2)(

59.4Gy)頸/胸中上段非手術(shù)食管鱗癌患者(stageII-III期)EXCEL0901主要評(píng)價(jià)指標(biāo):臨床緩解率（CR+PR）次要評(píng)價(jià)指標(biāo):安全性、生存率、無(wú)進(jìn)展生存、K-ras狀態(tài)

篩選標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)II-III期食管鱗癌患者存在可測(cè)量病灶患者年齡18

歲基線時(shí)ECOG評(píng)分為0或1骨髓儲(chǔ)備功能正常肝腎功能正?；颊吆炇鹫街橥鈺?shū)

排除標(biāo)準(zhǔn)已行放化療或手術(shù)切除

食管多中心病變

懷孕期或泌乳期患者

無(wú)法控制的嚴(yán)重疾病

無(wú)法簽署知情同意書(shū)

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1a期除外）

過(guò)去5年患任何惡性腫瘤EXCEL0901:試驗(yàn)設(shè)計(jì)W2W3評(píng)價(jià)臨床緩解率同步放化療

+cetuximabCetuximab

(400mg/250mg/m2)W4W5W6W7W1

Cisplatin

(20mg/m2)3DCRT(1.8GyX33fractions)Paclitaxel(45mg/m2)苯海拉明

(50mg)地塞米松

(5-10mg)

W8OS

Proportion2-yearOSrate80.00%(45pts)

Proportion2-yrPFSrate74.87%(45pts)

PFS2-yrOS:36%

RTOG8501(1998)2-yrOS:40%

RTOG9405(2002)采用焦磷酸測(cè)序技術(shù)對(duì)K-ras基因第12和13密碼子的突變情況進(jìn)行檢測(cè)2個(gè)檢測(cè)點(diǎn)均為G/G是野生型，檢測(cè)點(diǎn)為其它的堿基(A、C或T)是突變型收集55例患者，共檢測(cè)52例標(biāo)本，K-ras基因均為野生型K-RAS基因檢測(cè)情況實(shí)驗(yàn)證明三者同步聯(lián)合毒性可耐受全部病人K-ras標(biāo)本檢測(cè)均為野生型獨(dú)立評(píng)估結(jié)果顯示臨床緩解率滿意總有效率為：97.78%完全緩解率64.44%;部分緩解率33.33%2年OS為80%，是美國(guó)RTOG研究的兩倍

初步試驗(yàn)結(jié)果及意義

PreliminaryResultsTheJournalofNu