曲霉影像表現(xiàn)及用藥討論侯文杰

Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014Vfend?

威凡2014影像相關(guān)推廣資料（草擬）IASEE看見，難以觸及的曲霉肺曲霉菌病的影像學改變分類及機理Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014侵襲性真菌感染診斷手段和面臨的困境1-3真菌的血培養(yǎng)組織培養(yǎng)/病理非無菌體液培養(yǎng)真菌抗原檢測肺部影像學HRCT真菌生長需要2-7天，念珠菌的敏感率在20-50%之間，曲霉的陽性率小于<5%通常不易獲得（如會導致死亡，和出血）；較低的陽性率，敏感性為40-70%霉菌肺泡灌洗液的敏感率為40-60%/尿液和呼吸道分泌物的定植確證為侵襲性曲霉菌病的患者中超過50%的患者BALF培養(yǎng)和血清GM試驗仍為陰性1.BoualemSendid,PhD.6thTIMM2013inDenmark2.AmJRespir

CritCareMedVol177.pp27-43,2008肺部是真菌感染最常見的侵襲器官侵襲性真菌感染患者相對于定植表現(xiàn)出更多的肺部浸潤和X-ray的惡化3.BulpaP,etal.EurRespirJ2007;30:782-800IFI診斷Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014侵襲性肺曲霉菌病患者非特異性肺部影像學表現(xiàn)常見1.ClinicalInfectiousDiseases2006;43:577–84在幾乎所有侵襲性肺曲霉菌的患者（98.3%）中都伴有肺部影像學的改變，但只有1/3的患者（30.4%）符合EORTC/MSG的影像學診斷標準1非特異性的滲出和實變，胸腔積液和邊界清晰的結(jié)節(jié)（多發(fā)結(jié)節(jié)）是患者最常見的影像學表現(xiàn)1ATS侵襲性肺曲霉菌病診斷流程中肺部影像學表現(xiàn)百分比%Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014臨床常見的肺部曲霉菌病HRCT下的影像學表現(xiàn)1.《侵襲性肺真菌病影像學圖集》，何禮賢，李華茵，邵長周等Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014不同肺曲霉菌病類型對應HRCT表現(xiàn)1.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173肺曲霉菌病類型高分辨CT（HRCT）表現(xiàn)急性支氣管肺炎血管侵襲性肺曲霉病急性細支氣管炎/氣道侵襲性半侵襲性肺曲霉病曲霉球ABPA過敏性肺泡炎阻塞性支氣管曲霉菌病細支氣管周圍實變和結(jié)節(jié)，小葉中心結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)伴有暈輪，數(shù)日后進展為空腔通常不顯著，氣道偽膜性病變或粘膜增厚肺葉上段實變及胸膜增厚，數(shù)周（月）后進展為空腔，空腔內(nèi)存在陰影CT下可發(fā)現(xiàn)可移動的腔內(nèi)團塊狀影肺葉中段和上段出現(xiàn)支氣管擴張和粘液嵌塞，肺小葉亞段支氣管的嵌塞急性表現(xiàn)為多發(fā)毛玻璃樣陰影及實變；亞急性表現(xiàn)為彌漫性小葉中央毛玻璃樣結(jié)節(jié)，伴有粘液嵌塞；慢性表現(xiàn)為牽引性支氣管擴張蜂窩狀病變，毛玻璃樣陰影等肺葉下段粘液嵌塞，結(jié)節(jié)Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014基于影像學的肺曲霉菌病的分類基于影像學的分類肺曲霉菌病大致可分為4大類：寄生性肺曲霉病，侵襲性肺曲霉病，過敏/變態(tài)反應性肺曲霉菌病，曲霉重疊綜合癥（以上表現(xiàn)同時存在）1-3寄生性肺曲霉病（常見為曲霉球）寄生性肺曲霉病是一種在繼往已經(jīng)存在空腔，囊腫，贅生物和支氣管擴張部位的非侵襲性的定植。常見的基礎疾病為：結(jié)核病，類肉瘤狀病和成空腔腫瘤等）支氣管擴張。（其他疾病如：囊性纖維化，支氣管囊腫和形侵襲性肺曲霉?。ㄇ忠u性和半侵襲性/慢性壞死性肺曲霉菌?。┎煌姆诸愔袑肭忠u性肺曲霉菌病/慢性壞死性肺曲霉菌病單列出來，表現(xiàn)為由于曲霉導致的肺實質(zhì)和支氣管的慢性壞死；其余的侵襲性肺曲霉菌病分為氣道侵襲性和血管侵襲性。過敏/變態(tài)反應性肺曲霉菌?。ˋBPA,曲霉過敏性肺泡炎）ABPA表現(xiàn)為難治性哮喘和囊性肺纖維化患者的過敏反應。粘液的過度分泌伴隨著纖毛功能的損傷導致粘液對氣道的擠壓。不同于侵襲性曲霉菌病，ABPA患者的病原微生物依然在支氣管腔內(nèi)。過敏性肺泡炎是由于吸入曲霉菌孢子導致的系統(tǒng)性過敏反應曲霉重疊綜合癥以上提到的曲霉菌的癥狀可同時存在在同一患者身上（曲霉球的患者合并ABPA）或由其中一種疾病進展為另一種曲霉菌感染狀態(tài)2.EurRespirRev2011;20:121,156–1743.CHEST2002;121:1988–19991.AmJRespirCritCareMedVol183.pp96–128,2011Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014曲霉球的影像學表現(xiàn)曲霉球通常表現(xiàn)為圓型或橢圓形部分充滿空腔的團塊狀物，典型的表現(xiàn)為空氣征。如果曲霉球完全填滿肺部空腔，則空氣征則不明顯。CT下可發(fā)現(xiàn)可移動的腔內(nèi)團塊狀影，在臨床中肺曲霉球的形狀，大小常表現(xiàn)出多樣性。1.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173Confidentialdocument,onlyforinternalcommunicationVfendBrandTeam2014外源性過敏性肺泡炎1.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173過敏性肺泡炎是由于吸入曲霉菌孢子導致的系統(tǒng)性過敏反應。

曲霉菌接觸史通常發(fā)生在潮濕的起居空間和污水的誤吸.威凡?強效預防和治療侵襲性真菌感染(IFI)常用抗深部真菌藥物的特點臨床藥理學—常用抗深部真菌藥物化學結(jié)構(gòu)AmphotericinB兩性霉素B(分子量:924.1)多烯類

三唑類

Fluconazole氟康唑(分子量:306.3)Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)棘白菌素類

Caspofungin卡泊芬凈(分子量:1213.4)Micafungin米卡芬凈(分子量:1292.3)Flucytosine氟胞嘧啶(分子量:129.1)其它類

適應癥比較(國內(nèi))威凡(伏立康唑)大扶康(氟康唑)斯皮仁諾(伊曲康唑)科賽斯(卡泊芬凈)米開民(米卡芬凈)粘膜念珠菌病√√深部念珠菌病√√√√曲霉病√√二線√隱球菌病√二線少見真菌病足放線菌病鐮刀菌病球孢子菌病類球胞子菌病孢子絲菌病組織胞漿菌病組織胞漿菌病預防治療√(注射液/膠囊)√(口服液)兒童用藥√2歲以下不推薦√16歲以下慎用參考資料：威凡說明書，大扶康說明書，斯皮仁諾說明書，科賽斯說明書，米開民說明書器官功能不全患者使用比較肝功能不全腎功能不全心功能不全威凡注射液急性肝損無需調(diào)整Child-PughA/B維持劑量減半Child-PughC無臨床資料注意監(jiān)測肝功能中重度慎用(Ccr<50ml/min)無影響威凡片劑同上無影響無影響大扶康注射液/膠囊無影響Ccr≤50ml/min劑量減半無影響斯皮仁諾注射液需調(diào)整劑量肝酶升高、活動性肝病、藥物性肝損患者不應使用，除非利益大于風險輕中度慎用重度禁用(Ccr<30ml/min)心室功能不全禁用，除非利益大于風險斯皮仁諾口服液同上生物利用度下降應調(diào)整劑量同上科賽斯Child-PughA無需調(diào)整Child-PughB維持劑量減半Child-PughC無臨床資料無影響無影響米開民慎用，注意監(jiān)測肝功能無影響無影響參考資料：威凡說明書，大扶康說明書，斯皮仁諾說明書，科賽斯說明書，米開民說明書威凡?的藥代動力學特點及臨床意義藥代動力學特性臨床意義口服生物利用度約為96%便于靜脈與口服給藥相互轉(zhuǎn)化口服后1-2小時達血藥濃度峰值口服后迅速達到血藥濃度峰值吸收不受胃液酸度影響適用于因基礎疾病或合用其他藥物導致胃液酸度降低的患者與高脂肪食物同食，藥物吸收減少至少應在餐前或餐后1小時服藥非線性藥代動力學特性增加劑量與血液濃度升高不成正比廣泛分布于組織和體液中，包括腦脊液有效治療多種侵襲性真菌感染，包括腦膜炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染主要經(jīng)肝臟代謝輕、中度肝硬化者需調(diào)整用藥劑量推薦劑量下有效半衰期為6小時每12小時給藥一次給予負荷劑量，藥物在第一個24小時內(nèi)達到接近穩(wěn)態(tài)血藥濃度推薦第一個24小時內(nèi)給予負荷劑量威凡?全面覆蓋常見真菌菌種煙曲霉黃曲霉土曲霉白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌新型隱球菌組織胞漿菌粗球孢子菌皮炎芽生菌鐮刀菌足放線菌曲霉菌屬念珠菌屬隱球菌屬其他伏立康唑伊曲康唑兩性霉素B米卡芬凈卡泊芬凈常見抗真菌藥物體外抗菌譜威凡?可廣泛滲透入機體組織1-4，穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6L/Kg5玻璃體：38%房水：53%腦脊液：22%-100%腦組織：200%-300%肺泡/上皮襯液：平均1100%1.ElterT,

etal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-5.2.HariprasadSM,etal.ArchOphthamol.2004;122:42-7.3.LutsarI,etal.ClinInfectDis.2003;37:728-32.4.CapitanoB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:1878-80.5.伏立康唑產(chǎn)品說明書。

威凡?具有強大的組織穿透性抗真菌藥物賦形劑的常見種類磺丁基-β-環(huán)糊精(SBECD)——分子量2163

應用藥物：威凡?靜脈劑型羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)——分子量1431

應用藥物：斯皮仁諾?靜脈劑型（目前FDA僅批準該藥物應用）丙二醇——分子量76

應用藥物：部分國產(chǎn)伏立康唑靜脈劑型（僅中國應用）

丙二醇廣泛應用于作吸濕劑、抗凍劑、潤滑劑、

化妝品的溶劑和軟化劑、制藥行業(yè)作為一種廉價的增溶劑SBECD與HPCD的比較磺丁基-β-環(huán)糊精

(Sulphobutyletherbetacyclodextrin，SBECD)

羥丙基-β-環(huán)糊精

(hydroxypropylbetacyclodextrin，HPCD)(1)溶血性：β-CD>SBE-1-CD≈HPCD>SBE-4-CD>SBE-7-CD(2)腎毒性：HPCD與SBECD均很低(3)刺激性：對鼻粘膜的刺激性HPCD>SBECD(4)對包含藥物的增溶性和穩(wěn)定性：SBECD>HPCDSBE-7-CD作為一種新型藥用輔料，具有其他CD衍生物無可比擬的優(yōu)點。與HPCD相比，它具有更好的安全性，更強的增溶與包合能力及更優(yōu)的穩(wěn)定性參考資料：潘雪梅.羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基醚-β-環(huán)糊精應用進展.天津藥學2005年第17卷第5期。威凡?的吸收代謝不受賦形劑影響，藥動學可預測應用了Captisol?的威凡?藥物包合物不影響藥物在人體內(nèi)的代謝和吸收，其在人體內(nèi)的藥代動力學可預測。DavisME,BrewsterME.NatRevDrugDiscov.2004Dec;3(12):1023-35.威凡?可應用于腎透析患者一項研究報道了4名需要間斷透析的重癥患者靜脈使用伏立康唑后SBECD的蓄積情況。這些患者平均每24-48小時進行一次血液透析。4名患者測得的SBECD血漿濃度最高值分別為145μg/mL、523μg/mL、409μg/mL、581μg/mL。雖然在這些透析患者出現(xiàn)了SBECD蓄積，但未觀察到任何藥物毒性作用。MarcAvonMach,etal.BMCClinicalPharmacology.2006;6:6.腎功能不全患者服用威凡?無需調(diào)整劑量ClinDrugInvestig.2008;28(7):409-20.IFI感染：窄窗治療，穩(wěn)定的療效才是真正的安全首次血培養(yǎng)陽性后的黃金治療時間是12個小時IPA患者出現(xiàn)癥狀到獲得診斷之間的時間中位值是8.5天。盡管給予侵入性的呼吸機維持和77%的抗真菌治療率，死亡率高達95%

Themediandelaybetweensymptomsanddiagnosiswas8.5days.Themortalityratewashigh:53outof56(95%)