第五期：低血糖癥診治-蘇恒

低血糖癥的診治PP-HI-CN-1072定義低血糖癥：血糖降低到一定的水平所引起的臨床癥狀或體征，如精神狀態(tài)的改變或交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活個體出現(xiàn)低血糖癥狀時的血糖水平差異很大，但通常以﹤2.8mmol/L作為低血糖的閾值參與葡萄糖調(diào)節(jié)的機制發(fā)生異常都可能出現(xiàn)低血糖癥，因此低血糖癥可由多種原因引起生理狀態(tài)下機體對低血糖發(fā)生作出迅速的反映血糖降低時的生理性反映反映血糖閾值(mmol/L)生理作用預(yù)防低血糖的地位胰島素↓4.4~4.7促進葡萄糖輸出減少葡萄糖利用一級防御胰高血糖素↑3.6~3.9促進葡萄糖輸出二級防御腎上腺素↑3.6~3.9促進葡萄糖輸出減少葡萄糖清除三級防御，尤其在胰高血糖素缺乏時皮質(zhì)激素和生長激素↑3.6~3.9促進葡萄糖輸出減少葡萄糖清除在持續(xù)性低血糖時參與癥狀2.8~3.1意識到低血糖的發(fā)生促進攝食行為認知功能↓﹤2.8——行為反應(yīng)病因?qū)W低血糖主要發(fā)生于糖尿病患者，其他原因，包括肝、腎、內(nèi)分泌疾病和惡性腫瘤都可引起低血糖癥患者狀況病因情況較危重藥物因素胰島素或胰島素促泌劑、酒精、其他藥物重癥疾病肝、腎、心臟衰竭、膿毒癥（包括瘧疾）、營養(yǎng)不良激素缺乏糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素和腎上腺素情況較良好高胰島素血癥胰島素瘤、β細胞功能紊亂、胰島素自身免疫性低血糖等人為造成的低血糖（誤服藥物、蓄意傷害）臨床表現(xiàn)診斷低血糖癥的診斷流程：確定有無低血糖癥確定低血糖的病因Whipple三聯(lián)征診斷診斷標準：Whipple三聯(lián)征低血糖癥狀血糖﹤2.8mmol/L口服或靜脈注射葡萄糖后，癥狀可立即消失提高血糖水平后低血糖癥狀迅速恢復(fù)在診斷低血糖癥時，需要考慮患者是否存在以下情況：肝臟疾?。ǜ斡不?、肝衰竭等）降糖藥的使用短暫性腦缺血發(fā)作營養(yǎng)不良相關(guān)疾病心律失常自身免疫性疾病內(nèi)分泌疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙濫用藥物精神異常診斷低血糖癥的診斷流程：確定有無低血糖癥確定低血糖的病因糖尿病患者非糖尿病患者管理2009年美國內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)表的成人低血糖紊亂的評估與管理指南，詳細列出了對糖尿病及非糖尿病患者低血糖癥的管理流程管理非糖尿病患者的管理糖尿病患者的管理非糖尿病患者對于非糖尿病患者，該指南推薦1：詳細詢問病史，進行體格檢查及實驗室檢查以尋找任何特殊疾病的線索，包括：藥物因素引起低血糖的非降糖藥包括：西苯唑啉、加替沙星、噴他咪、奎寧、吲哚美辛等激素缺乏低血糖發(fā)作時單純的皮質(zhì)醇反應(yīng)降低并不能反映患者存在皮質(zhì)功能低下，因反復(fù)發(fā)作的低血糖可改變皮質(zhì)醇對低血糖反應(yīng)的閾值非胰島細胞腫瘤該腫瘤可產(chǎn)生過多的IGF-Ⅱ而導(dǎo)致低血糖該腫瘤通常為明顯的間葉腫瘤內(nèi)源性胰島素分泌通常被抑制非糖尿病患者推薦2：當引起低血糖癥的原因并不明顯時，如一般情況較好的患者：檢測血糖、胰島素、C肽、胰島素原、β-羥丁酸濃度在低血糖發(fā)作時篩查是否服用降糖藥靜脈注射1.0mg胰高血糖素觀察血糖反應(yīng)胰島素抗體上述步驟一般可鑒別出低血糖癥是由于高胰島素血癥或由于其他原因引起非糖尿病患者高胰島素血癥的病理生理特點：胰島素分泌并未因低血糖的發(fā)生而相應(yīng)地下降到很低的水平血漿胰島素、C肽、胰島素原在空腹血糖很低時不適應(yīng)地升高低血糖臨床表現(xiàn)血糖(mmol/L)胰島素(pmol/L)C肽(nmol/L)胰島素原(pmol/L)β羥丁酸(mmol/L)胰高血糖素激發(fā)后的血糖升高水平(mmol/L)是否口服降糖藥胰島素抗體診斷無﹤3.1﹤18﹤0.2﹤5﹥2.7﹤1.4否－正常有﹤3.1﹥﹥18﹤0.2﹤5≤2.7﹥1.4否－高胰島素血癥有﹤3.1≥18≥0.2≥5≤2.7﹥1.4否－胰島素瘤，NIPHS，PGBH有﹤3.1≥18≥0.2≥5≤2.7﹥1.4是－服用降糖藥有﹤3.1﹥﹥18﹥﹥0.2﹥﹥5≤2.7﹥1.4否+胰島素自身免疫有﹤3.1﹤18﹤0.2﹤5≤2.7﹥1.4否－IGF升高有﹤3.1﹤18﹤0.2﹤5﹥2.7﹤1.4否－非胰島素介導(dǎo)*NIPHS:noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiasyndrome*PGBH:denotespost-gastricbypasshypoglycemiaJClinEndocrinolMetab94:709–728,2009非糖尿病患者推薦3：如未觀察到患者低血糖發(fā)作，則需要制造低血糖狀態(tài)，如空腹持續(xù)72小時等，結(jié)果顯示：低血糖癥狀和體征血糖﹤3.0mmol/L胰島素≥18pmol/LC肽≥0.2nmol/L胰島素原≥5pmol/L低血糖癥狀和體征β羥丁酸≤2.7mmol/L胰高血糖素刺激后血糖升高1.4mmol/L高胰島素血癥藥源性低血糖或IGF升高非糖尿病患者高胰島素血癥的鑒別診斷吸收后靜脈血糖﹤2.8mmol/L

胰島素C肽胰島素抗體其他外源性高胰島素血癥升高降低+－內(nèi)源性高胰島素血癥胰島素瘤升高升高－胰島素原升高磺脲類藥物升高升高－磺脲類藥物陽性自身免疫性低血糖癥胰島素抗體胰島素受體抗體

明顯升高升高下降？++－－胰島素受體抗體陽性非糖尿病患者推薦4：如患者明確存在空腹或餐后高胰島素血癥所導(dǎo)致的低血糖癥，且無降糖藥用藥史，胰島素抗體陰性，可進行胰島素瘤的定位診斷，包括使用CT、MRI、內(nèi)窺鏡下超聲檢查，如有必要，可進行胰腺動脈鈣注射以檢測肝靜脈胰島素水平非糖尿病患者胰島素瘤的診斷流程：懷疑胰島素瘤禁食12～72h胰島素/血糖比值﹥0.3胰島素原和/或C肽正?；蛏叻没请孱愃幬?？有無磺脲類藥物誘發(fā)的低血糖胰島素抗體陽性陰性自身免疫性低血糖胰島素瘤（抑制或激發(fā)試驗確診）二者均降低人為的低血糖非糖尿病患者治療：對癥治療——立即糾正低血糖立即進食糖水或含糖飲料靜脈注射葡萄糖液皮下或肌肉注射胰高血糖素給予腎上腺皮質(zhì)激素非糖尿病患者治療：對因治療：針對不同的病因糾正低血糖癥胰島素瘤>90%為良性腫瘤>90%為孤立性>90%發(fā)生在胰腺內(nèi)部>90%的腫瘤<2cm胰島素瘤的上述特點使大部分病例能通過手術(shù)治愈非糖尿病患者良性胰島素瘤的處理（一般情況良好）：不完全切除術(shù)去核摘除術(shù)、胰腺部分切除術(shù)：有利于保留胰腺的實質(zhì)組織，以減少胰腺外分泌及內(nèi)分泌激素缺乏的風(fēng)險根治性切除術(shù)如患者腫瘤為非孤立性、無包裹、直徑>4cm、向主胰管侵犯，則考慮根治術(shù)非糖尿病患者良性胰島素瘤的處理（高?；颊摺⒎磸?fù)發(fā)作低血糖）：超聲內(nèi)鏡介導(dǎo)下的酒精消融術(shù)CT介導(dǎo)下的射頻消融術(shù)胰島素瘤血管栓塞術(shù)非糖尿病患者良性胰島素瘤的治療（藥物治療）：適應(yīng)癥術(shù)前用于維持血糖正常不能通過手術(shù)根治，如腫瘤分散無法完全切除手術(shù)禁忌不愿意手術(shù)治療藥物奧曲肽：生長抑素類似物，抑制多種胃腸道激素非糖尿病患者惡性胰島素瘤的治療：患病率較低，占胰島素瘤的7－10%一般侵犯肝臟及鄰近淋巴結(jié)手術(shù)切除適用于局部轉(zhuǎn)移射頻消融降低腫瘤負荷，從而減少激素產(chǎn)生的癥狀栓塞術(shù)+局部化療緩解激素產(chǎn)生的癥狀及肝臟轉(zhuǎn)移嚴密的血糖監(jiān)測連續(xù)血糖監(jiān)測管理非糖尿病患者的管理糖尿病患者的管理糖尿病患者2013年《中國2型糖尿病防治指南》指出：對于非糖尿病患者來說，低血糖癥的診斷標準為血糖﹤2.8mmol/L對于接受藥物治療的糖尿病患者，只要血糖水平≤3.9mmol/L，就屬于低血糖范疇分類表述嚴重低血糖需要他人幫助，常有意識障礙，低血糖糾正后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善或消失癥狀性低血糖血糖≤3.9mmol/L，且有低血糖癥狀無癥狀性低血糖血糖≤3.9mmol/L，但無低血糖癥狀低血糖分類糖尿病患者發(fā)生率：低血糖癥主要是由于糖尿病治療所引起的糖尿病患者糖尿病患者低血糖相關(guān)性自主神經(jīng)衰竭（hypoglycemia-associatedautonomicfailureHAAF）：低血糖發(fā)生時的抗血糖保護機制障礙：低血糖發(fā)生時，β細胞功能障礙導(dǎo)致胰島素并沒有隨血糖降低而分泌減少，胰高血糖素并沒有相應(yīng)的分泌增加無感知性低血糖：交感腎上腺活性下降，導(dǎo)致患者未能感知低血糖癥狀上述兩個因素是HAAF的主要表現(xiàn)低血糖相關(guān)性自主神經(jīng)衰竭早期T2DM（相對β細胞衰竭）治療性高胰島素血癥→血糖水平下降孤立性低血糖事件晚期T2DM和T1DM（絕對β細胞衰竭）治療性高胰島素血癥→血糖水平下降β細胞衰竭→胰島素未降低，胰高血糖素未升高低血糖癥狀運動睡眠交感腎上腺反應(yīng)下降（HAAF）腎上腺髓質(zhì)分泌的腎上腺素下降交感神經(jīng)反應(yīng)下降血糖抗調(diào)節(jié)損害無感知性低血糖反復(fù)低血糖Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,18thEdition糖尿病患者低血糖的危害較低與較高的HbA1c均可增加全因死亡率二甲雙胍+磺脲類胰島素治療CraigJCurrie.Lancet2010;375:481–89糖尿病患者2013年ADA與美國內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)布的《低血糖與糖尿病報告》關(guān)于HAAF患者的管理流程：檢測與目標設(shè)定鼓勵餐前、睡眠及可疑癥狀時進行自我血糖監(jiān)測（SMBG）鼓勵在2am~5am之間進行SMBG，每周≥3次將餐前血糖設(shè)定在5.6－8.3mmol/L患者教育教育患者辨別低血糖癥狀，以及認識反復(fù)低血糖發(fā)生對于無感知性低血糖的影響確?；颊吡私鉄o感知性低血糖是可以通過避免低血糖事件而逆轉(zhuǎn)訓(xùn)練患者認識及對早期神經(jīng)性低血糖癥狀進行及時的反應(yīng)糖尿病患者2013年ADA與美國內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)布的《低血糖與糖尿病報告》關(guān)于HAAF患者的管理流程：飲食干預(yù)確保足夠的熱量攝入推薦餐間及睡前進食零食確保隨時能獲得容易吸收的碳水化合物運動管理鼓勵運動前、中