臨床試驗的數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析(姚晨講稿)

臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室(66115216)姚晨臨床試驗監(jiān)查CRF統(tǒng)計分析統(tǒng)計與臨床報告SFDA/CDE批準(zhǔn)與上市計劃和安排數(shù)據(jù)管理臨床試驗過程一、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理的目的

數(shù)據(jù)管理的目的：以及時、有效的方式為支持新藥批準(zhǔn)上市提供與預(yù)期結(jié)果一致、精確、正確的臨床試驗數(shù)據(jù)，以便對此數(shù)據(jù)按預(yù)先制定的統(tǒng)計分析計劃書進行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)管理的定義：將在臨床試驗中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)及時填寫、準(zhǔn)確錄入、計算機輔助人工審核校對、疑問問答校正，數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核與鎖定等全過程。

數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程研究者填寫CRF表監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位根據(jù)CRF建立錄入程序雙人雙份獨立錄入核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF)監(jiān)察員將DQF交研究者復(fù)核并回答數(shù)據(jù)庫修改并核查不良事件及合并用藥編碼盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計分析人員）數(shù)據(jù)管理流程項目啟動管理計劃核查計劃CRF注釋錄入程序核查程序數(shù)據(jù)錄入疑問管理臨床試驗中心質(zhì)量檢查數(shù)據(jù)關(guān)閉管理報告數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞數(shù)據(jù)管理計劃（DMP）

闡述該項目的數(shù)據(jù)管理過程、時間約定、項目組成員、數(shù)據(jù)核查計劃、關(guān)鍵指標(biāo)及非關(guān)鍵指標(biāo)的約定、疑問管理方式等。該計劃由項目申辦單位、統(tǒng)計單位和數(shù)據(jù)管理單位簽署，做為該項目數(shù)據(jù)管理的依據(jù)。核查與疑問管理數(shù)據(jù)核查計劃數(shù)據(jù)核查程序疑問表(DQF)的產(chǎn)生DQF的回答DQF的返回及處理數(shù)據(jù)核查目的項目核查人員對CRF表中的各個指標(biāo)的數(shù)值和相互關(guān)系根據(jù)臨床試驗方案要求進行核查，對于缺失、邏輯矛盾、有誤或不能夠確定的數(shù)據(jù)，以疑問表的形式由臨床試驗監(jiān)查員傳遞給臨床試驗中心，由研究者對疑問做出回答。

數(shù)據(jù)核查計劃通用數(shù)據(jù)項核查條件統(tǒng)一描述按病例報告表頁碼和各頁數(shù)據(jù)項內(nèi)容順序撰寫。所有已進入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均需描述核查條件對各數(shù)據(jù)項應(yīng)描述其核查范圍和發(fā)疑問或確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完成相同的頁，可合并撰寫(如各訪視內(nèi)容)核查計劃傳遞給申辦方，申辦方審核并提出修改意見核查計劃簽字后方生效數(shù)據(jù)核查程序核查程序是根據(jù)數(shù)據(jù)檢查計劃，在SAS環(huán)境下按數(shù)據(jù)核查計劃內(nèi)容編寫的核查程序。主要檢查CRF表中數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等問題。程序核查后人工校對數(shù)據(jù)疑問常見類型1、補充：

病例報告表中有缺失的項目，或字跡不清楚的數(shù)據(jù)。2、確認(rèn)：A.入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)：B.實驗室檢查：數(shù)值與臨床意義判斷與各個中心提供的正常值范圍不一致。C.時間的確認(rèn)：所填寫的時間不在試驗時間范圍內(nèi)；或所填寫的訪視時間不在方案要求的訪視時間窗內(nèi)。D.合并用藥的確認(rèn)：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；使用了方案中明確禁止的藥物，藥物名稱無法編碼的。E.不良事件的確認(rèn)：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；各項之間的邏輯關(guān)系有矛盾；判定為嚴(yán)重不良事件。不良事件描述不清楚，無法做編碼的。DQF的提問方式

1、XX項數(shù)據(jù)缺失，請補充2、出生日期為XXXX年XX月XX日，請確認(rèn)3、WBC測定值為11x109/L,臨床意義為“正?！?，請確認(rèn)4、訪一時間為XXXX年XX月XX日，訪二時間為XXXX年XX月XX日，不在時間窗內(nèi)，請確認(rèn)5、不良事件：“XXXX”，為方便編碼，請進一步詳細(xì)描述疑問表式樣舉例DQF的回答根據(jù)問題，查閱原始資料和CRF表所填內(nèi)容，慎重回答如果某一數(shù)據(jù)的修改，會影響其它數(shù)據(jù)時，請一并回答編碼(Coding)

為便于統(tǒng)計分析，將研究者填寫的合并用藥和不良事件根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進行規(guī)范化處理的過程。不良事件編碼：

1、如將上感、感冒等統(tǒng)一編碼為上呼吸道感染

2、如將惡心嘔吐拆分為兩個AE編碼，分別編碼為“惡心”和“嘔吐”合并用藥編碼(按藥品通用名編碼)

EPIAO、羅可曼、利血寶和濟脈欣等均編碼為“紅細(xì)胞生成素”不良事件COSTART(FDA)WHOART(WHO)MedDRA診斷和處理ICD-10-CM藥物WHODrug(WHO)PDR醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語編碼患者數(shù)據(jù)列表中止試驗患者方案偏離從療效分析中剔除的患者人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有）個例療效反應(yīng)數(shù)據(jù)不良事件列表（每名患者）按患者列表的個例實驗室檢查值（管理當(dāng)局要求時）[ICHE3(臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容):Sec.16.2]數(shù)據(jù)清單和表格（1）患者表格人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)的匯總圖表有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表不良事件的描述死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及其它重要的不良事件清單死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述實驗室檢查異常值清單（每名患者）[ICHE3(臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容):Sec.14.1-14.3]數(shù)據(jù)清單和表格（2）臨床試驗數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核是指在完成數(shù)據(jù)核查、疑問解答結(jié)束，數(shù)據(jù)庫關(guān)閉后直到揭盲前，對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)再次進行的審核與評判。參加數(shù)據(jù)審核會議人員，一般由主要研究者、統(tǒng)計分析員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員和申辦者組成。盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核會議1、對雙盲臨床試驗中的盲態(tài)進行審核。2、對數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，重點在分析并決定統(tǒng)計分析人群。3、對數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評估。4、討論并定稿統(tǒng)計分析計劃。5、決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。1、目的與任務(wù)1、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)準(zhǔn)備一份數(shù)據(jù)管理報告，內(nèi)容至少應(yīng)包括：數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入組及完成情況（含脫落受試者清單）、判斷統(tǒng)計分析人群時涉及的項目及需討論并解決的問題（入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）2、準(zhǔn)備工作2、數(shù)據(jù)管理理員準(zhǔn)備一份關(guān)鍵變量的清單，于會議前交相關(guān)人員進行會前審核以便更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。3、如果是雙盲臨床試驗，申辦方將各中心隨試驗用藥下發(fā)的應(yīng)急信件收回，交盲態(tài)審核用。4、提交臨床試驗總盲底。1、全體參會人員通過對總盲底及應(yīng)急信件的檢查，對雙盲臨床試驗的盲態(tài)做出判斷。2、數(shù)據(jù)管理員報告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)據(jù)庫中存在的需要討論解決的條目。3、主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題進行討論并做出處理決定。。

3、一般程序4、與會人員討論并決定統(tǒng)計分析人群。5、統(tǒng)計分析計劃的修正與定稿。6、決定是否鎖定數(shù)據(jù)。7、當(dāng)揭盲條件成立時，具體執(zhí)行揭盲。

最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進行統(tǒng)計分析。

二、臨床試驗統(tǒng)計分析各階段受試者流程。特別是報告隨機分配到各組的人數(shù)、接受意向治療(ITT)的人數(shù)、按方案完成治療(PP)的人數(shù)以及對主要結(jié)局分析的人數(shù)。描述與計劃的研究方案偏離的情況和理由。意向治療分析一、受試者流程和分析人群

臨床試驗有效性分析應(yīng)保羅所有的隨機化后的受試者，也即原計劃好處理（治療）的全部受試者都需進入分析，而不是根據(jù)實際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個隨機分配到試驗組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)該完整地隨訪，記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何。ITT原則（意向治療原則、Intention-To-TreatPrinciple)全分析集（FullAnalysisSet）FAS

是指盡可能接近符合意向治療分析原則(ITT)的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要指標(biāo)缺失值的估計，可以采用最接近的一次觀察值進行結(jié)轉(zhuǎn)。符合方案集(PerProtocolSet)

符合方案集是全分析集的一個子集，在這個數(shù)據(jù)集中每位受試者是依從性好，不違背方案。一般是指全分析集中至少符合下列三個條件的受試者。

主要指標(biāo)的基線值完備。不違背方案，符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)，未合并使用方案規(guī)定不能用藥物依從性好有效性評價的兩種分析數(shù)據(jù)集二、隨機入組病例特征描述基線定義為隨機入組時間，病例特征一般包括為患者的人口學(xué)信息、飲食運動情況、疾病情況等。根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用t檢驗/Wilcoxon秩和檢驗對患者年齡、身高、體重、病程、生命體征等定量數(shù)據(jù)進行比較。采用卡方檢驗／Fisher確切概率檢驗或者Wilcoxon秩和檢驗對患者的性別、飲食控制、運動治療、降糖藥物治療史、疾病史等分類變量進行基線比較?；€描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集。三、有效性評價(定量指標(biāo))

對基線和不同訪視點及其相對基線的評價指標(biāo)變化進行統(tǒng)計描述，計算例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值。采用協(xié)方差分析（ANCOVA）模型對治療前后的評價指標(biāo)變化進行兩組間比較，此分析模型以基線評價指標(biāo)為協(xié)變量，考慮分組、中心的作用。在此模型的基礎(chǔ)上，計算各組的最小二乘均數(shù)（LSMEANS）、95%可信區(qū)間以及兩組變化值之差的的最小二乘均數(shù)（LSMEANS）、95%可信區(qū)間。對各研究中心結(jié)果的一致性的檢驗，應(yīng)用在上述模型中增加治療分組與研究中心交互作用項的協(xié)方差模型分析，并在0.10水平判斷交互項是否有意義，即：是否存在交互作用。此外，對每組各指標(biāo)治療前后的變化將采用配對t檢驗進行比較。三、有效性評價(定性指標(biāo))對定性指標(biāo)(如治療是否成功)，分別對各訪視點(包括終點)按該指標(biāo)的分類情況進行描述，計算各分類的例數(shù)和百分?jǐn)?shù)，在α=0.05顯著水平下，采用按中心分層的CMH-χ2檢驗對兩組進行比較。以此模型為基礎(chǔ)計算評價終點時該指標(biāo)的95%可信區(qū)間。

應(yīng)用協(xié)方差分析(COANOVA)在18周時評價SISBP變化這一主要終點，以研究中心和治療方法的因素，基線SISBP為協(xié)變量。計算每個治療組從基線變化的最小二乘均數(shù)和95%CI。計算95%CI顯示最小二乘均數(shù)的差異。如果雙側(cè)95%CI顯示的差異小于6mmHg(18周時氯沙坦組SISBP平均變化值-氨氯地平為主治療的平均SISBP變化值)，則認(rèn)為氯沙坦為主的治療不劣于氨氯志平為主的治療。根據(jù)95%CI評價組內(nèi)變化值。研究規(guī)?？梢蕴峁?0%的把握度，證實SISBP下降顯示氯沙坦為主的治療不劣于氨氯地平為主的治療。統(tǒng)計學(xué)新名詞1、協(xié)方差分析(協(xié)變量)2、95%CI3、最小二乘均數(shù)4、不劣于(非劣效)有效性評價的統(tǒng)計學(xué)方法兩組比較的類型優(yōu)效(Superiority):>或“試驗組(E)優(yōu)于對照組(C)”等效(Equivalence):=或“試驗組(E)與對照組(C)相當(dāng)”非劣效(Non-inferiority):

或“試驗組(E)與對照組(C)差不多”無效假設(shè)：試驗組與對照組均數(shù)相等

Ho:T-C=0

備擇假設(shè)：試驗組與對照組均數(shù)不等H1:T-C≠0

假設(shè)檢驗與兩類錯誤推論結(jié)果拒絕不拒絕假設(shè)正確錯誤

把握度

1-假設(shè)被告無罪(犯罪嫌疑人)原告辯護律師獲勝假設(shè)檢驗與兩類錯誤陽性對照試驗的優(yōu)效性檢驗(P>0.05)非劣效/等效(錯!)

誤解?檢驗假設(shè)的構(gòu)建和檢驗用統(tǒng)計量結(jié)論的推斷

假設(shè)檢驗可信區(qū)間提供一個圍繞某統(tǒng)計量(如樣本均數(shù))的范圍，這個范圍可以以一定的可信度包含相應(yīng)的參數(shù)(如總體均數(shù)).例如，樣本均數(shù)的95%可信區(qū)間可以解釋為：“有95%的把握認(rèn)為總體均數(shù)在這個圍繞樣本均數(shù)的區(qū)間內(nèi)".)可信區(qū)間(ConfidenceInterval,CI)

觀察到試驗組與對照組成功率之差如：-2%(樣本率)200名受試者,有效性評價指標(biāo)---成功率，試驗藥:88%,對照藥:90%,95%CI:(-8.6%4.6%)

95%confidenceinterval4.6%-8.6%0%總體率范圍建立可信區(qū)間與進行假設(shè)檢驗的過程幾乎是相同的:二者均需要標(biāo)準(zhǔn)誤、統(tǒng)計量的抽樣分布，二者均找到統(tǒng)計量的判斷界值.

如果一個可信區(qū)間的上限低于另一個可信區(qū)間的下限，那么兩樣本t檢驗也會同時提示兩均數(shù)不相等.可信區(qū)間與假設(shè)檢驗的關(guān)系優(yōu)效的定義“E>C”的結(jié)果并非100%可信差好CE“E的真值”因為E>CE–C>0,…差好E–C

0E–C的95%可信區(qū)間

包含在區(qū)間(0,)內(nèi)假設(shè)E=C的檢驗結(jié)果：P<0.05優(yōu)效性試驗的統(tǒng)計分析試驗組(E)是否優(yōu)于對照組(C)?步驟從試驗結(jié)果判斷差異的大小CI包含于(0,)假設(shè)檢驗的p值<0.05（有統(tǒng)計學(xué)意義）

列出實際P值表明其對差異的支持程度如果統(tǒng)計學(xué)有意義，判斷差異的臨床價值優(yōu)效:

E–C的95%可信區(qū)間強支持優(yōu)效支持優(yōu)效不支持優(yōu)效0試驗組更好對照組更好p=0.002p=0.05p=0.2((()))等效性試驗的統(tǒng)計分析E是否等效于C?或,確定差異在事先定好的范圍內(nèi)步驟選擇一個臨床等效的界值計算差異的95%可信區(qū)間是否在(–,)內(nèi)等效:

E–C的95%可信區(qū)間支持等效不支持等效0試驗組好對照組好((()))不支持等效–+非劣效的定義絕對的相等E=C是不可能的非劣效:E與C相近,可以差一些，但不能太大，具體根據(jù)事先確定的界值判斷差好–

E–C

095%可信區(qū)間的下限大于

–.非劣效試驗的統(tǒng)計分析E是否非劣于C（至少與C一樣好）?或,E與C(陽性對照)的差距在界值

以內(nèi)

步驟選擇臨床非劣效的界值計算差異的95%可信區(qū)間是否在(–,)內(nèi)非劣效:

E–C的95%可信區(qū)間支持非劣0試驗組好對照組好(())不支持非劣–非劣效與優(yōu)效比較對照組好試驗組好優(yōu)效臨床劣效臨床非劣效，但統(tǒng)計學(xué)劣效0–E-C的95%CI

為評價某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機、雙盲雙模擬、陽性對照藥平行對照、多中心臨床研究設(shè)計方案，整個試驗過程歷時18周，其中藥物治療16周，以16周測定的HbA1c相對基線(0周)變化值作為主要療效指標(biāo)。根據(jù)臨床經(jīng)驗規(guī)定如果試驗組主要療效指標(biāo)不比陽性對照藥差0.3，即可判定試驗藥有效，必要時還可進一步評價是否優(yōu)于對照藥。

這里提出的是一個非劣效檢驗的問題，根據(jù)對照藥的有效性，由臨床專家提出了0.3這一非劣效的標(biāo)準(zhǔn)，即：當(dāng)兩組主要療效指標(biāo)的總體差值不超過0.3時，該差距在臨床上沒有實際意義，認(rèn)為兩組藥物療效相當(dāng)。

舉例(兩均數(shù)之差)1、主要療效指標(biāo)治療前后變化2、各中心主要療效指標(biāo)治療前后變化3、主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析ANOVA數(shù)據(jù)的圖形表達最小二乘法(最早稱為回歸分析法)是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化技術(shù)，它通過最小化