第三章實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

醫(yī)學(xué)研究的基本類型

1.調(diào)查(Survey)研究(無(wú)干預(yù))

被動(dòng)地觀察、如實(shí)記錄2.實(shí)驗(yàn)(Experiment)研究(干預(yù))受試對(duì)象：人——臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）

動(dòng)物——?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)（animalexperiment

）臨床試驗(yàn)：治療——臨床療效實(shí)驗(yàn)

預(yù)防——社區(qū)干預(yù)實(shí)驗(yàn)（communityinterventiontrial）2為評(píng)價(jià)某試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥物對(duì)慢性乙肝患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）影響，根據(jù)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)收治20名患者隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對(duì)照組。每一患者在治療前、治療后12周，24周，36周分別測(cè)定一次ALT，試對(duì)資料進(jìn)行分析。為了研究空氣中一氧化氮的濃度與汽車流量等因素的關(guān)系，有人測(cè)定了某城市交通點(diǎn)在單位時(shí)間內(nèi)過(guò)往的汽車數(shù)、氣溫、空氣濕度、風(fēng)速以及空氣中NO的濃度。為了研究孕婦順產(chǎn)與否（1=順產(chǎn)，0=其他）影響因素，研究者收集了1402名產(chǎn)婦年齡、身高、體重、職業(yè)（1=工人等、2=知識(shí)分子等、3=商人、4=其他）和文化程度（0=文盲、1=小學(xué)、2=中學(xué)、3=大學(xué)）等指標(biāo)。某醫(yī)生為了研究一種四類降糖新藥的療效，以統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇了60名2型糖尿病患者，按完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方案將患者分為三組進(jìn)行雙盲臨床試驗(yàn)。其中，降糖新藥高劑量組21人、低劑量組19人、對(duì)照組20人。對(duì)照組服用公認(rèn)的降糖藥物，治療4周后測(cè)得其餐后兩小時(shí)血糖的下降值，問(wèn)治療4周后，餐后2小時(shí)血糖下降值的三組總體平均水平是否不同？醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)的類型

調(diào)查設(shè)計(jì)調(diào)查(Survey)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)(Experiment)研究

第三章實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(experimentaldesign)

指的是為實(shí)驗(yàn)研究制定出一個(gè)通盤的、周密的、安排合理的、科學(xué)性強(qiáng)的設(shè)計(jì)方案.實(shí)例研究目的：擬采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以公認(rèn)有效的降血脂藥物“洛伐他汀”作為對(duì)照，考察“A脂”降血脂療效。如何安排實(shí)驗(yàn)？研究對(duì)象：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)干預(yù)因素：

指標(biāo)：實(shí)驗(yàn)安排：

統(tǒng)計(jì)分析方法：昆明種小鼠

40只藥物：“A脂”和“洛伐他汀”；環(huán)境非處理因素：

LDL（低密度脂蛋白）造模隨機(jī)分組劑量、用法數(shù)據(jù)收集t檢驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素

（一）處理因素(treatmentfactor)（二）受試對(duì)象(subject)（三）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimentaleffect)降脂藥高血脂病人LDL值處理因素受試對(duì)象實(shí)驗(yàn)效應(yīng)（一）處理因素(studyfactor,treatment)：

1.分類：

①化學(xué)因素：毒物、粉塵、藥物等。②物理因素：噪聲、振動(dòng)、溫度等。③生物因素：寄生蟲(chóng)、細(xì)菌、病毒、生物制品。④其它：動(dòng)物的飼養(yǎng)條件等。第一節(jié)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素（一）處理因素：2.處理因素的數(shù)目與水平：

①單因素設(shè)計(jì)：每次實(shí)驗(yàn)只觀察一個(gè)處理因素的效應(yīng)。

優(yōu)點(diǎn)：目的明確，簡(jiǎn)單易行，條件好控制，結(jié)果一目了然。

缺點(diǎn)：設(shè)計(jì)效率低，每次只能解決一個(gè)問(wèn)題。

②多因素設(shè)計(jì)：一次實(shí)驗(yàn)同時(shí)觀察多種處理因素的效應(yīng)。

優(yōu)點(diǎn)：設(shè)計(jì)效率高，每次可解決幾個(gè)問(wèn)題。

缺點(diǎn)：設(shè)計(jì)復(fù)雜，條件不好控制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析較復(fù)雜。

③處理因素的強(qiáng)度：劑量問(wèn)題:前人經(jīng)驗(yàn)或預(yù)實(shí)驗(yàn)。

第一節(jié)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素確定處理因素的注意事項(xiàng):

（1）抓住實(shí)驗(yàn)中的主要因素

（2）處理因素須標(biāo)準(zhǔn)化處理因素在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持不變例如，不同時(shí)期的藥物批號(hào)，手術(shù)操作者熟練程度。

（3）明確處理因素和非處理因素病人對(duì)治療的反應(yīng)除了治療因素外，還包括病人的心理狀態(tài)、生產(chǎn)、生活條件及社會(huì)心理因素等。后者可稱為非處理因素。（一）處理因素(treatmentfactor)常見(jiàn)的混雜因素年齡、性別病程、病情疾病史、家族史、伴發(fā)疾病職業(yè)、工種年齡、性別、種系、體重、窩別研究因素與混雜因素研究因素：主要處理因素，與研究結(jié)果(效應(yīng))相聯(lián)系?；祀s因素：干擾研究結(jié)果的因素。能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生作用在組間分布不均衡二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素例：電針引產(chǎn)研究因素：電針/常規(guī)引產(chǎn)方式。引產(chǎn)方式成功失敗合計(jì)成功率常規(guī)42817660470.9%電針1283916776.6%

P=0.145例：電針引產(chǎn)混雜因素：胎膜狀況。胎膜狀況成功失敗合計(jì)成功率已破3188039879.9%

未破23813537363.8%

P=0.000例：電針引產(chǎn)混雜因素在兩組的分布胎膜引產(chǎn)方式已破未破已破率常規(guī)33127354.80%電針6710040.12%

P=0.001例：電針引產(chǎn)混雜因素不同狀態(tài)時(shí)，研究因素的分析。胎膜引產(chǎn)方式例數(shù)成功成功率P已破常規(guī)33125877.9%0.030

電針676090.0%未破常規(guī)27317062.3%0.332

電針1006868.0%

常見(jiàn)的混雜因素年齡、性別病程、病情疾病史、家族史、伴發(fā)疾病職業(yè)、工種年齡、性別、種系、體重、窩別年齡作為一種混雜因素正常人老年癡呆患者腦組織中某糖的含量年齡對(duì)混雜因素的處理：采用良好的設(shè)計(jì)：平衡；將混雜因素作為一個(gè)實(shí)驗(yàn)條件加以控制，即把它控制在不起作用的水平上或使各組處于同一水平上。平衡法，如患者的病情嚴(yán)重程度常常是影響藥物療效判定的一個(gè)混雜因素，若試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的病情嚴(yán)重程度分布是均衡的，則兩者在病情嚴(yán)重程度這個(gè)因素上就是可比的。轉(zhuǎn)為實(shí)驗(yàn)因素，有時(shí)將明顯的混雜因素就作為一個(gè)實(shí)驗(yàn)因素來(lái)對(duì)待。對(duì)混雜因素的處理：在資料分析階段用統(tǒng)計(jì)學(xué)手段控制：在實(shí)驗(yàn)中無(wú)法控制的混雜因素，可先記錄下來(lái)，在資料分析時(shí)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)手段來(lái)調(diào)整。標(biāo)準(zhǔn)化法分層分析(StratifiedAnalysis)協(xié)方差分析(ANCOVA)多元回歸分析等（二）受試對(duì)象(subject)接受處理因素的被研究對(duì)象。二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素（1）動(dòng)物選擇種系的選擇（種類、品系）動(dòng)物個(gè)體的選擇（如年齡、性別、體重、窩別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等）（二）受試對(duì)象(subject)2.人（健康人或病例）明確規(guī)定受試對(duì)象選入標(biāo)準(zhǔn)（eligibilitycriteria）：納入標(biāo)準(zhǔn)（inclusioncriteria）、排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusioncriteria）

接受處理因素的被研究對(duì)象。保證受試對(duì)象的同質(zhì)性。二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素例在考核抗菌藥物療效時(shí)，病人入選標(biāo)準(zhǔn)是：（1）成年人：18—65歲，男女不限；（2）經(jīng)臨床確診，患有急性細(xì)菌感染需要進(jìn)行全身抗菌藥物治療的患者；（3）細(xì)菌學(xué)證實(shí)，即致病菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（4）病人無(wú)嚴(yán)重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾?。唬?）病人需知情同意等。二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素病人的排除標(biāo)準(zhǔn)是：（1）藥物或食物過(guò)敏史者；（2）過(guò)敏狀態(tài)，如過(guò)敏性疾患合并感染；（3）造血功能障礙（特殊情況例外）；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）精神狀態(tài)不能很好合作者；（6）正在應(yīng)用其它抗菌類藥物者等。二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素（二）受試對(duì)象(studysubjects):2.受試對(duì)象應(yīng)具備的條件：對(duì)處理因素較敏感；對(duì)處理因素產(chǎn)生的試驗(yàn)效應(yīng)具有一定的特異性；對(duì)處理因素產(chǎn)生的反應(yīng)較穩(wěn)定等.

二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素（三）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimentaleffect)

處理因素作用于受試對(duì)象后產(chǎn)生的結(jié)果，通過(guò)試驗(yàn)(觀察)指標(biāo)表達(dá)。二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素1．試驗(yàn)指標(biāo)單指標(biāo)試驗(yàn)：用一個(gè)指標(biāo)來(lái)衡量試驗(yàn)結(jié)果，稱為單指標(biāo)試驗(yàn)；多指標(biāo)試驗(yàn)：用兩個(gè)以上指標(biāo)衡量試驗(yàn)結(jié)果，稱為多指標(biāo)試驗(yàn)。（三）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimentaleffect)

處理因素作用于受試對(duì)象后產(chǎn)生的結(jié)果，通過(guò)試驗(yàn)(觀察)指標(biāo)表達(dá)。二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素2．按照指標(biāo)本身特性，它可以分為：定量指標(biāo)：定性指標(biāo)：關(guān)聯(lián)性客觀性準(zhǔn)確性與精確性敏感性與特異性（三）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimentaleffect)二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素3.觀察指標(biāo)要求指選用的指標(biāo)必須與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系，主要通過(guò)查文獻(xiàn)、預(yù)備試驗(yàn)和理論分析等提出的關(guān)聯(lián)性（三）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimentaleffect)二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素3.觀察指標(biāo)要求客觀性客觀指標(biāo)是測(cè)量和檢驗(yàn)的結(jié)果，是借助儀器來(lái)回答的；能夠重復(fù)。主觀指標(biāo)是由受試者回答/醫(yī)生自己判斷。（三）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimentaleffect)二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素3.觀察指標(biāo)要求化驗(yàn)室的檢查結(jié)果；物理學(xué)檢查結(jié)果；病理學(xué)的診斷意見(jiàn)；細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果如某藥治療慢性胃炎的療效，選用胃鏡下活體組織的病理學(xué)診斷結(jié)果，作為判斷治療效果的觀察指標(biāo)更為客觀可靠。（三）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimentaleffect)二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素3.觀察指標(biāo)要求（三）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimentaleffect)3.觀察指標(biāo)要求

精確性：

準(zhǔn)確度(accuracy)或真實(shí)性(validity)——觀察值與真實(shí)值的接近程度，受系統(tǒng)誤差的影響。

精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重復(fù)性（repeatability）——重復(fù)觀察時(shí)觀察值與其均值的接近程度，受隨機(jī)誤差的影響。

二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素準(zhǔn)確度與精密度敏感性與特異性如研究某藥治療缺鐵性貧血的效果，可選用臨床癥狀，體征及血紅蛋白，也可選用血清鐵旦白含量的變化作為觀察指標(biāo)；但前三者作為觀察指標(biāo)不夠靈敏只有在缺鐵較為嚴(yán)重的情況下才會(huì)出現(xiàn)血紅蛋白的變化和貧血的癥狀，體征；若選用血清鐵旦白的含量作為觀察指標(biāo)，則可敏銳地反映處理因素的效應(yīng)。（三）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)(experimentaleffect)二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三個(gè)要素3.觀察指標(biāo)要求實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素4

指標(biāo)的盲法觀察：為消除或最大限度地減少主觀偏性，在設(shè)計(jì)時(shí)常采用盲法(blindmethod)。

單盲法(singleblindmethod)：受試對(duì)象不知道自己分在哪一組；

雙盲法(doubleblindmethod)：受試對(duì)象和實(shí)驗(yàn)執(zhí)行者均不知道受試對(duì)象分在哪一組

三盲法(tripleblindmethod)：受試對(duì)象、實(shí)驗(yàn)執(zhí)行者和統(tǒng)計(jì)分析人員三者均不知道受試對(duì)象分在哪一組二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則（一）對(duì)照原則(control)（二）隨機(jī)化原則（randomization）（三）重復(fù)原則(replication)研究對(duì)象：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)干預(yù)因素：

指標(biāo)：實(shí)驗(yàn)安排：

統(tǒng)計(jì)分析方法：昆明種小鼠

40只藥物：“A脂”和“洛伐他汀”；環(huán)境非處理因素：

LDL（低密度脂蛋白）造模隨機(jī)分組劑量、用法數(shù)據(jù)收集t檢驗(yàn)基本原則之一：對(duì)照(control)吃黃金搭檔一年，小孩長(zhǎng)高了5CM，起效了？（一）對(duì)照原則

1.對(duì)照的意義：①區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是比較的必要基礎(chǔ)

②消除和減少實(shí)驗(yàn)誤差(感冒藥療效）處理組：對(duì)照組：處理因素非處理因素+處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)非處理因素非處理效應(yīng)處理因素處理效應(yīng)比較結(jié)果2.對(duì)照的形式

(1)空白對(duì)照(blankcontrol)：對(duì)照組不加任何處理因素。

例如：①實(shí)驗(yàn)組兒童接種疫苗，對(duì)照組兒童不接種疫苗。

②試劑空白、血樣空白、無(wú)酶解空白、底物空白等。特點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，但容易引起心理差異，從而影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的測(cè)定。

——

安慰劑對(duì)照(placebocontrol)包括：空白對(duì)照、實(shí)驗(yàn)對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照、自身對(duì)照、相互對(duì)照、歷史對(duì)照(2)實(shí)驗(yàn)對(duì)照(experimentalcontrol)：施加基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)條件（非處理因素，如面包、煙薰劑）。含賴氨酸面包+非處理因素→賴氨酸效應(yīng)

+面包效應(yīng)+非處理因素效應(yīng)

面包+非處理因素→面包效應(yīng)+非處理因素效應(yīng)賴氨酸

賴氨酸效應(yīng)中草藥+煙薰劑與單純煙薰劑——-空氣滅菌2.對(duì)照的形式

(3)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照(standardcontrol)：以現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)或正常值作對(duì)照。

例①新方法與傳統(tǒng)方法②患者生理、生化指標(biāo)與正常人生理、生化指標(biāo)

——實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用較多2.對(duì)照的形式

(4)

自身對(duì)照（self-control）：實(shí)驗(yàn)在同一受試對(duì)象上進(jìn)行（同源配對(duì)設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)）特點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，使用廣泛。假定試驗(yàn)前后某些環(huán)境或自身因素保持不變。

2.對(duì)照的形式

(5)相互對(duì)照（inter-control）

：幾個(gè)實(shí)驗(yàn)組互相作為對(duì)照例如：比較幾種藥物治療同一疾病的療效2.對(duì)照的形式

(3)

歷史對(duì)照：以過(guò)去的研究結(jié)果作對(duì)照。與本人或他人過(guò)去的研究結(jié)果作比較——不好?。。。。。?.對(duì)照的形式

3.設(shè)立對(duì)照應(yīng)注意的事項(xiàng)

(1)均衡對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組除研究因素外，其他因素應(yīng)盡可能相同(2)同步對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組應(yīng)處于同一空間和同一時(shí)間實(shí)例1規(guī)定實(shí)驗(yàn)組適應(yīng)癥為：破膜和總產(chǎn)程都不超過(guò)24小時(shí)，無(wú)感染(無(wú)陽(yáng)性體征，血常規(guī)正常)以及第一胎產(chǎn)后本人同意放置宮內(nèi)節(jié)育器者。另將篩選剩下的827例作為對(duì)照組，不放置宮內(nèi)節(jié)育器。中華婦產(chǎn)科雜志，1985；20(1)：49～50。

《剖腹產(chǎn)同時(shí)放置宮內(nèi)節(jié)育器735例的初步觀察》將施行剖腹產(chǎn)手術(shù)1562例中的735例作為實(shí)驗(yàn)組，在剖腹產(chǎn)的同時(shí)放置宮內(nèi)節(jié)育器。比較兩組被觀察對(duì)象的術(shù)后出血、惡露干凈時(shí)間和術(shù)后副反應(yīng)等情況。本例，兩組除處理因素(放置節(jié)育環(huán))不同，受試對(duì)象的基本條件也不同，試驗(yàn)組較好，而對(duì)照組差，缺乏可比性。實(shí)例3

對(duì)治療炎癥的某注射液作臨床試驗(yàn)，以另一注射液為對(duì)照。適應(yīng)癥為生殖道感染疾病或口腔感染疾病。研究者設(shè)計(jì)了3個(gè)組：

試驗(yàn)組：30例生殖道感染，30例口腔感染對(duì)照組：30例生殖道感染，30例口腔感染

開(kāi)放組：外科感染疾病28例，滴蟲(chóng)性陰道炎15例。

為了增多試驗(yàn)組病例，研究者將試驗(yàn)組和開(kāi)放組合并，并與對(duì)照組作比較。問(wèn)題所在對(duì)照組缺乏均衡性！基本原則之二：隨機(jī)(random)1.隨機(jī)的三個(gè)含義抽樣隨機(jī)每一個(gè)符合條件的實(shí)驗(yàn)對(duì)象參加實(shí)驗(yàn)的機(jī)會(huì)相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會(huì)被抽到樣本中來(lái)；分組隨機(jī)每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象分配到不同處理組的機(jī)會(huì)相同；實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象接受處理先后的機(jī)會(huì)相同。隨機(jī)與隨意隨機(jī)：random機(jī)會(huì)均等，客觀性隨意：aswill隨主觀意愿，主觀性2.隨機(jī)化的意義

（1）隨機(jī)分組使兩組樣本在非處理因素方面盡可能一致，使處理因素產(chǎn)生的效應(yīng)更加客觀；（2）隨機(jī)抽樣使抽取的樣本具有代表（總體）性，減少誤差；（3）抽樣研究理論和統(tǒng)計(jì)分析方法的需要。基本原則之二：隨機(jī)(random)3.隨機(jī)化的方法

(1)

拋硬幣法“徽”與“字”

(2)

擲骰子法6面1~6點(diǎn)

(3)

抽簽法（捻鬮）（同學(xué)講課題）

(4)隨機(jī)數(shù)字表法（隨機(jī)數(shù)字法）（5）計(jì)算器(計(jì)算機(jī))產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)

基本原則之二：隨機(jī)(random)(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)簡(jiǎn)單隨機(jī)分組示意136 643 557 604 384 708 218 061 555 871136

643 557 604

384

708

218 061 555

871A B B B A B A A A B(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)A組B組基本原則之三：重復(fù)(repeated)可靠性整個(gè)實(shí)驗(yàn)的重復(fù)。確保實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)性，以提高實(shí)驗(yàn)的可靠性；用多個(gè)實(shí)驗(yàn)單位進(jìn)行重復(fù)(樣本含量)。避免把個(gè)別情況誤認(rèn)為普遍情況，把偶然性或巧合的現(xiàn)象當(dāng)作必然的規(guī)律，通過(guò)一定數(shù)量的重復(fù)，使結(jié)論可信；同一實(shí)驗(yàn)單位的重復(fù)觀察。保證觀察結(jié)果的精度。重復(fù)最主要的作用是估計(jì)實(shí)驗(yàn)誤差。確定樣本含量意義:

樣本含量大則浪費(fèi)，過(guò)小，則檢驗(yàn)效能偏低。基本原則之三：重復(fù)(repeated)影響樣本含量的因素?cái)?shù)據(jù)的種類個(gè)體的變異組間的差別指標(biāo)間的相關(guān)程度設(shè)計(jì)方法各組例數(shù)的分配I型錯(cuò)誤和II型錯(cuò)誤研究的質(zhì)量例：兩均數(shù)比較時(shí)的樣本含量估計(jì)

(兩組相等)：I類誤差，常取0.05：II類誤差，常取0.20，0.101-：把握度：標(biāo)準(zhǔn)差，個(gè)體變異：臨床上能接受的最小差別（也可理解為本質(zhì)差異）221)(2ú?ùê?é+=dsbauunn＝例：兩均數(shù)比較時(shí)的樣本含量估計(jì)

(兩組不等)例：降血脂=20mg/L；=30mg/L；=0.051-=90%時(shí)

Q1:Q2

N

1:1964:61003:71142:81501:92701:19500N＝96時(shí)

Q1:Q2

1-(%)1:190.04:689.23:785.12:874.01:951.41:1930.6例：n1

固定，n2

增加時(shí)

Power的變化趨勢(shì)n1=20Q1:Q2

Power

Q1:Q2

Power

1:10.5589 1:60.78821:20.6824 1:70.79601:30.7330 1:80.80261:40.7601 1:90.80741:50.7769 1:100.8113=20mg/L；=30mg/L；=0.05圖n1固定，n2增加時(shí)，Power的變化趨勢(shì)

(r=n2:n1)powerr12345678910.5.6.7.8.9試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本含量不等兩組的比例不超過(guò)

1:4~4:1例：兩個(gè)率比較時(shí)樣本含量的估計(jì)例：相關(guān)與回歸分析時(shí)的樣本含量估計(jì)例：相關(guān)與回歸分析時(shí)的樣本含量估計(jì)＝0.05；＝0.10

相關(guān)系數(shù)n 0.1 1047 0.2 259 0.3 113 0.4 62 0.5 38 0.6 25 0.7 17 0.8 12 0.9 8 0.95 7Correlations,r.1.2.3.4.5.6.7.8.9.95SampleSize,n0020040060080010001200討論1欲觀察丹梔逍遙散治療混合性焦慮抑郁障礙的臨床療效，以某西藥作為對(duì)照組。將64例符合入組和排除標(biāo)準(zhǔn)的病例按診療次序交替分組，即單號(hào)為中藥組，雙號(hào)為西藥組。請(qǐng)討論：該分組方法是否符合隨機(jī)原則？討論2通過(guò)回顧分析某院2000年1月至2008年3月期間28例單宮頸雙子宮畸形早孕人工流產(chǎn)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)人流術(shù)前先給予米索前列醇素制劑可使流產(chǎn)更容易、安全，減少病人痛苦且可避免并發(fā)癥的發(fā)生。兩組的分組方法為：所有病例按就診先后順序分組，2005年10月以后為A組，2005年10月以前為B組。A組(米索組)于術(shù)前3小時(shí)頓服米索600μg或術(shù)前1小時(shí)后穹窿放置米索200μg，然后進(jìn)行人工流產(chǎn)吸宮術(shù)，共14例；B組(對(duì)照組)單純采用常規(guī)流產(chǎn)術(shù)機(jī)械擴(kuò)張宮頸后吸宮。作者認(rèn)為該法“符合隨機(jī)分配法則”。請(qǐng)討論：對(duì)照組的設(shè)置是否合適？討論3作者對(duì)30例疑為食管原性胸痛患者的24小時(shí)食管pH值監(jiān)測(cè)，其中16例晝夜均異常，8例白天異常，2例夜里異常，18例胸痛與酸暴露相關(guān)。得出食管pH監(jiān)測(cè)是診斷胃食管反流所致的食管原性胸痛的有效方法之結(jié)論。請(qǐng)討論：該文結(jié)果是否成立？問(wèn)題所在不符合研究設(shè)計(jì)三原則！常用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案方案:完全隨機(jī)設(shè)計(jì)配對(duì)設(shè)計(jì)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)

常用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案完全隨機(jī)設(shè)計(jì)

1、設(shè)計(jì)模式：目標(biāo)人群隨機(jī)抽樣研究對(duì)象試驗(yàn)組對(duì)照組隨機(jī)分配效應(yīng)效應(yīng)完全隨機(jī)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

（completelyrandomexperimentdesign）將觀察單位完全隨機(jī)地分配到實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組或幾個(gè)對(duì)比組中去?！纠?】設(shè)有同性別的動(dòng)物12頭，要求用隨機(jī)方法將其分為甲、乙兩組。步驟（1）編號(hào)：按動(dòng)物體重依次編號(hào)為1,2,3,…,12號(hào)。（2）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字：對(duì)于每一個(gè)編號(hào)，依次由計(jì)算器（計(jì)算機(jī)）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)（共12次）。（3）歸組：事先規(guī)定將較小隨機(jī)數(shù)的6只動(dòng)物分入甲組，其他6只動(dòng)物分入乙組?！纠?】

將【例1】中的12頭動(dòng)物用隨機(jī)方法分配到甲、乙、丙三組中去。

方法（1）編號(hào)：按動(dòng)物體重依次編號(hào)為1,2,3,…,12號(hào)。（2）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字：對(duì)于每一個(gè)編號(hào)，依次由計(jì)算器（計(jì)算機(jī)）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)（共12次）。以上兩點(diǎn)與分成兩組完全相同。（3）歸組：事先規(guī)定將較小隨機(jī)數(shù)的4只動(dòng)物分入甲組，將較大隨機(jī)數(shù)的4只動(dòng)物分入丙組，其他4只動(dòng)物分入乙組。完全隨機(jī)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

（completelyrandomexperimentdesign）優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單、易實(shí)施缺點(diǎn)：僅能分析一個(gè)因素；小樣本，均衡性較差；檢驗(yàn)效能較隨機(jī)區(qū)組（配對(duì)）低。正確應(yīng)用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)是最常用的一種設(shè)計(jì)方法，不受組數(shù)的限制；各組樣本含量可以相等，也可以不等，但在總樣本含量不變的情況下，各組樣本含量相等時(shí)的設(shè)計(jì)效率最高；對(duì)照組可以不止一個(gè)；各組應(yīng)達(dá)到均衡一致；各處理組應(yīng)同期平行進(jìn)行；對(duì)個(gè)體間同質(zhì)性要求較高。在個(gè)體同質(zhì)性較差時(shí)，完全隨機(jī)設(shè)計(jì)并不是最佳設(shè)計(jì)。配對(duì)設(shè)計(jì)

pairedsamples

配對(duì)設(shè)計(jì)是研究者為了控制可能存在的主要非處理因素而采用的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。配對(duì)設(shè)計(jì)常見(jiàn)的設(shè)計(jì)形式異體配對(duì)

同一樣品，采用兩種不同處理同體配對(duì)自身前后或左右配對(duì)某醫(yī)院用某新藥與常規(guī)藥治療嬰幼兒貧血，將20名貧血患兒隨機(jī)等分兩組，分別接受兩種藥物治療，測(cè)得血紅蛋白增加量(g/L)如下，問(wèn)新藥與常規(guī)藥的療效有無(wú)差別？新藥組24362514263423201519常規(guī)藥組14182015222421252723

某醫(yī)生研究腦缺氧對(duì)腦組織中生化指標(biāo)的影響，將乳豬按出生體重配成7對(duì)，一組為對(duì)照組，一組為腦缺氧模型組。試比較兩組動(dòng)物腦組織鈣泵的含量有無(wú)差別？乳豬編號(hào)1234567對(duì)照組0.35500.20000.31300.36300.35440.34500.3050試驗(yàn)組0.27550.25450.18000.32300.31130.29550.2870差值ｄ0.0795-0.05450.13300.04000.04310.04950.0180例1現(xiàn)用兩種測(cè)量肺活量的儀器對(duì)12名婦女測(cè)得最大呼氣率（PEER)(L/min)，資料如下表，問(wèn)兩種方法的檢測(cè)結(jié)果有無(wú)差別？編號(hào)123456789101112Wright法490397512401470415431429420275165421Mini法525415508444500460390432420227268443差值ｄ3518-4433045-4130-4810322配對(duì)的原則條件相近對(duì)內(nèi)同質(zhì)【例】將已按近似條件配好的10對(duì)小白鼠，用隨機(jī)方法分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。

方法（1）編號(hào)：對(duì)小白鼠進(jìn)行對(duì)子編號(hào)，同時(shí)每個(gè)對(duì)子內(nèi)的二只小白鼠也分別編號(hào)。（2）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字：對(duì)于每一組合編號(hào)，依次由計(jì)算器（計(jì)算機(jī)）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)（共20個(gè)）。（3）歸組（對(duì)子內(nèi)兩只小白鼠的隨機(jī)）：事先規(guī)定每個(gè)對(duì)子內(nèi)隨機(jī)數(shù)字較小者分配到對(duì)照組；隨機(jī)數(shù)字較大者分配到實(shí)驗(yàn)組。非同源配對(duì)隨機(jī)化分組正確應(yīng)用配對(duì)設(shè)計(jì)當(dāng)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的同質(zhì)性欠佳時(shí)，采用配對(duì)設(shè)計(jì)可以提高處理組間的可比性和均衡性；有些研究必須用配對(duì)設(shè)計(jì)。例如，探索新的診斷方法；有些研究必須配對(duì)觀察，例如，某癥狀用藥前后的變化。采用自身前后配對(duì)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮到環(huán)境、氣候或疾病的自然進(jìn)展等引起的效應(yīng)改變；配對(duì)設(shè)計(jì)的資料結(jié)合相關(guān)或回歸分析，有時(shí)能得到更豐富的結(jié)論。是“配對(duì)”概念的擴(kuò)展，不是按每?jī)蓚€(gè)配對(duì)，而是按每三個(gè)、每四個(gè)或更多個(gè)配起來(lái)，這就超出了“對(duì)子”的涵義，而是配伍組設(shè)計(jì)了。配對(duì)設(shè)計(jì)的擴(kuò)展，故又稱配伍組設(shè)計(jì)隨機(jī)區(qū)組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

(randomizedblockexperimentdesign)A處理B處理配對(duì)設(shè)計(jì)A處理B處理C處理配伍設(shè)計(jì)對(duì)子區(qū)組隨機(jī)區(qū)組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

(randomizedblockexperimentdesign)

（1）將多方面條件相近的受試對(duì)象配成一組，稱作一個(gè)區(qū)組（block）。（2）每個(gè)區(qū)組的受試對(duì)象個(gè)數(shù)取決于對(duì)比組組數(shù)。

(3)每個(gè)區(qū)組的受試對(duì)象被隨機(jī)地分配到各對(duì)比組中。

隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)區(qū)組內(nèi)同質(zhì)、隨機(jī)【例4】將【例1】中的12頭動(dòng)物設(shè)計(jì)分為三個(gè)區(qū)組，進(jìn)行四種處理的比較。

方法（1）編號(hào)：對(duì)12頭動(dòng)物進(jìn)行區(qū)組編號(hào)，同時(shí)每個(gè)區(qū)組內(nèi)的四頭動(dòng)物也分別編號(hào)。（2）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字：對(duì)于每一組合編號(hào)，依次由計(jì)算器（計(jì)算機(jī)）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)（共12個(gè)）。（3）歸組（區(qū)組內(nèi)四頭動(dòng)物的隨機(jī)）：事先規(guī)定每一個(gè)區(qū)組內(nèi)隨機(jī)數(shù)字由小到大對(duì)應(yīng)動(dòng)物分別分配到甲、乙、丙、丁處理組。隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的目的對(duì)研究因素以外的已知的干擾因素加以控制，從而將研究因素的作用與干擾因素的作用區(qū)分開(kāi)，以達(dá)到提高檢驗(yàn)的功效之目的。例.某醫(yī)師研究A、B和C三種藥物治療肝炎的效果，將32只大白鼠感染肝炎后，按性別相同、體重接近的條件配成8個(gè)配伍組，然后將各配伍組中4只大白鼠隨機(jī)分配到各組：對(duì)照組不給藥物，其余三組分別給予A、B和C藥物治療。一定時(shí)間后，測(cè)定大白鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶濃度（IU/L），如下表。問(wèn)四組大白鼠的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶是否相同判斷:因素、水平及三要素。隨機(jī)區(qū)組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

(randomizedblockexperimentdesign)隨機(jī)區(qū)組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

(randomizedblockexperimentdesign)優(yōu)點(diǎn)：使比較的各組均衡性好；分析兩因素、多水平；檢驗(yàn)效能較高。缺點(diǎn)：配（伍）對(duì)條件不易控制，配（伍）對(duì)失敗則檢驗(yàn)效能降低。

隨機(jī)區(qū)組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

(randomizedblockexperimentdesign)

交叉設(shè)計(jì)

(cross-overexperimentdesign)1組2組問(wèn)題:1.用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)有什么缺點(diǎn)?(同樣治療時(shí)間）2.每個(gè)人接受幾個(gè)處理？每組階段之間是什么設(shè)計(jì)？?jī)蓚€(gè)組間是什么設(shè)計(jì)？3.A、B兩種處理在全部試驗(yàn)中同步進(jìn)行還是交叉？一、交叉設(shè)計(jì)（cross-overdesign）1、概念它是在自身前后配對(duì)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。它是將每個(gè)觀察對(duì)象在第一個(gè)時(shí)間階段（或療程）隨機(jī)分配在實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M，然后在第二個(gè)階段交叉安排實(shí)驗(yàn)。由于A、B兩種處理在全部試驗(yàn)過(guò)程中“交叉”進(jìn)行，故稱為交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法：一、交叉設(shè)計(jì)（cross-overdesign）2、基本模式多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法：確定病人A處理(測(cè)量)B處理(測(cè)量)間歇期B處理(測(cè)量)A處理(測(cè)量)納入標(biāo)準(zhǔn)階段Ⅰ階段Ⅱ隨機(jī)一、交叉設(shè)計(jì)（cross-overdesign）3、設(shè)計(jì)類型：（1）簡(jiǎn)單交叉設(shè)計(jì)（2）組間交叉設(shè)計(jì)（3）配對(duì)交叉設(shè)計(jì)多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法：一、交叉設(shè)計(jì)（cross-overdesign）3、設(shè)計(jì)類型：（2）組間交叉設(shè)計(jì):患者編號(hào)

1234567891011121314隨機(jī)數(shù)字1213847011151436109實(shí)驗(yàn)順序（事先規(guī)定隨機(jī)數(shù)字小7的為1組，先A后B。）該設(shè)計(jì)中A、B處理方式處于先后兩個(gè)試驗(yàn)階段的機(jī)會(huì)均等。

多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法：

4、交叉設(shè)計(jì)特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：（1）具備自身配對(duì)的全部?jī)?yōu)點(diǎn)，如減少個(gè)體差異對(duì)處理因素的影響，節(jié)省樣本含量等；（2）能控制時(shí)間因素（試驗(yàn)階段）對(duì)處理方式的影響，因而優(yōu)于自身對(duì)照設(shè)計(jì)；（3）各試驗(yàn)對(duì)象皆接受了試驗(yàn)因素和對(duì)照，符合醫(yī)德要求。缺點(diǎn)：處理時(shí)間不能太長(zhǎng)；受試對(duì)象中途推出造成數(shù)據(jù)缺失。多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法：析因設(shè)計(jì)(factorialdesign)：

將兩個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)因素的各水平進(jìn)行組合，對(duì)各種可能的組合都進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，從而探討各實(shí)驗(yàn)因素的主效應(yīng)以及各因素的交互作用。

本章主要討論2×2析因設(shè)計(jì)多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法：

2×2析因設(shè)計(jì)例(1)

觀察兩種藥物對(duì)大白鼠子宮興奮的作用。A藥： 0劑量， 0.1mgB藥： 0劑量， 1mg觀察指標(biāo)：子宮收縮描記高度(mm)。2×2析因設(shè)計(jì)B1B2A1第一組:(0)

A藥0劑量

B藥0劑量第二組:(b)A藥0劑量

B藥1mg劑量A2第三組:(a)

A藥0.1mg劑量

B藥0劑量第四組:(ab)A藥0.1mg劑量

B藥1mg劑量2因素2水平的四種組合子宮收縮描記高度(mm)ABB1B2A120.822.218.518.620.122.319.221.1A1B1A1B2A226.827.717.828.618.628.719.028.5A2B1A2B2實(shí)例2：甲乙兩藥治療高膽固醇血癥的療效（膽固醇降低值mg％），問(wèn)①甲乙兩藥是否有降低膽固醇的作用（主效應(yīng)）？②兩種藥間有無(wú)交互作用甲藥乙藥用不用用645678448042不用281631252318實(shí)例3：白血病患兒的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率（％），問(wèn)

①不同緩解程度、不同化療時(shí)期淋轉(zhuǎn)率是否相同？②兩者間有無(wú)交互作用？

實(shí)例4：小鼠種別A、體重B和性別C對(duì)皮內(nèi)移植SRS瘤細(xì)胞生長(zhǎng)特征影響的結(jié)果（腫瘤體積cm3）問(wèn)①A、B、C各自的主效應(yīng)如何？②三者間有無(wú)交互作用？完全隨機(jī)的三因素2×2×2析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)的特點(diǎn)2個(gè)或以上（處理）因素（factor）(分類變量)（本節(jié)只考慮兩個(gè)因素）每個(gè)因素有2個(gè)或以上水平（level）每一組合涉及全部因素，每一因素只有一個(gè)水平參與幾個(gè)因素的組合中至少有2個(gè)或以上的觀察值觀測(cè)值為定量數(shù)據(jù)（需滿足隨機(jī)、獨(dú)立、正態(tài)、等方差的ANOVA條件）主效應(yīng)和交互作用單獨(dú)效應(yīng)：其它因素水平固定，同一因素不同水平的差別。(與因素的水平數(shù)相同）主效應(yīng)(MainEffect)某一因素各水平間的平均差別.單獨(dú)效應(yīng)的平均值.交互作用(InteractiveEffect，Interaction)某因素的單獨(dú)效應(yīng)隨另一因素變化而變化的效應(yīng)，即某因素單獨(dú)效應(yīng)的平均差別。若無(wú)交互作用則單獨(dú)效應(yīng)應(yīng)該相差不大。

例2

將20只家兔隨機(jī)等分4組，每組5只，進(jìn)行神經(jīng)損傷后的縫合試驗(yàn)。處理由A、B兩因素組合而成，因素A為縫合方法，有兩水平，一為外膜縫合，記作a1，二為束膜縫合，記作a2；因素B為縫合后的時(shí)間，亦有兩水平，一為縫合后1月，記作b1，二為縫合后2月，記作b2。試驗(yàn)結(jié)果為家兔神經(jīng)縫合后的軸突通過(guò)率(%)（注：測(cè)量指標(biāo)，視為計(jì)量資料），見(jiàn)表11-1。欲用析因分析比較不同縫合方法及縫合后時(shí)間對(duì)軸突通過(guò)率的影響。表11-22因素2水平析因試驗(yàn)的均數(shù)差別

1.單獨(dú)效應(yīng)

指其他因素的水平固定時(shí)，同一因素不同水平間的差別

2.主效應(yīng)指某一因素各水平間的平均差別本例即AB＝BA。

3.交互作用

當(dāng)某因素的各個(gè)單獨(dú)效應(yīng)隨另一因素變化而變化時(shí)，則稱這兩個(gè)因素間存在交互作用。縫合2月（b2）縫合1月（b1）

4個(gè)均數(shù)可作線圖,若兩條直線幾乎相互平行,則表示兩因素交互作用很?。蝗魞蓷l直線相互不平行,則說(shuō)明兩因素可能存在交互作用。4．方差分析表11-2中，A因素（縫合方法）的主效應(yīng)為6%，B因素（縫合時(shí)間）的主效應(yīng)為22%，AB的交互作用表示為2%。以上都是樣本均數(shù)的比較結(jié)果，要推論總體均數(shù)是否有同樣的特征，需要對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作假設(shè)檢驗(yàn)即方差分析后下結(jié)論。正確應(yīng)用析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)各處理組間在均衡性方面的要求與完全隨機(jī)設(shè)計(jì)一致，各處理組樣本含量應(yīng)盡可能相同；析因設(shè)計(jì)對(duì)各因素不同水平的全部組合進(jìn)行試驗(yàn)，故具有全面性和均衡性；析因設(shè)計(jì)可以提供三方面的重要信息：各因素不同水平的效應(yīng)大小各因素間的交互作用通過(guò)比較各種組合，找出最佳組合析因設(shè)計(jì)比一次只考慮一個(gè)因素的實(shí)驗(yàn)效率高，比如，2×2析因設(shè)計(jì)是一次考慮一個(gè)因素實(shí)驗(yàn)的1.5倍。從得到的信息來(lái)看，它節(jié)省了組數(shù)和例數(shù)；當(dāng)考慮的因素較多，處理組數(shù)會(huì)很大(比如，4個(gè)因素各3個(gè)水平的處理數(shù)為34＝81種)，這時(shí)采用析因設(shè)計(jì)不是最佳選擇，可根據(jù)實(shí)際情況選用正交設(shè)計(jì)等其他方法。析因設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)之一是可以考慮交互作用，但有時(shí)高階交互作用是很難解釋的，實(shí)際工作中常只考慮一、二階交互作用。例某醫(yī)師欲研究A、B兩藥是否有治療缺鐵性貧血的作用，以及兩藥間是否存在交互作用。用何試驗(yàn)設(shè)計(jì)可達(dá)到研究者的研究目的，并做出設(shè)計(jì)分組。

用A1、A2和B1、B2分別表示“用”與“不用”A藥和B藥；按2×2析因設(shè)計(jì)有4個(gè)實(shí)驗(yàn)組，分別為A1B1、A1B2、A2B1和A2B2。設(shè)計(jì)分組如下：第一組（A1B1）：A藥+B藥+一般療法第二組（A1B2）：A藥+一般療法第三組（A2B1）：B藥+一般療法第四組（A2B2）：一般療法臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的分期

I期臨床試驗(yàn)為新藥研究的起始期，往往在數(shù)名志愿者身上進(jìn)行，必要時(shí)可包括病人。初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)

Ⅱ期臨床試驗(yàn)為新藥臨床評(píng)價(jià)最為重要的一期。盲法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，對(duì)新藥的有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)為擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性、安全性。

Ⅳ期臨床試驗(yàn)為藥品上市后的監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

應(yīng)用：治療效果評(píng)價(jià)（藥物、放射、基因等）預(yù)防措施效果評(píng)價(jià)病因?qū)W因果效應(yīng)研究臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特殊問(wèn)